邵鋮祎

（常州千紅生化制藥股份有限公司，江蘇 常州 213125）

0 引言

近年來，隨著國家藥品集中采購政策的落實(shí)，創(chuàng)新藥成為國內(nèi)制藥企業(yè)發(fā)展的新方向。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心公布的《年度藥品審評報(bào)告》，抗腫瘤藥是近三年新藥研究的第一熱點(diǎn)。抗腫瘤藥因?yàn)檩^高的活性和相對毒性，在生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)時(shí)需要特殊的考慮。筆者在參與本公司進(jìn)行的抗腫瘤創(chuàng)新藥制劑車間設(shè)計(jì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)的參考資料很少。在此，把參與設(shè)計(jì)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)簡述如下，供業(yè)界參考。

1 設(shè)計(jì)依據(jù)

1.1 法律法規(guī)和指南

抗腫瘤藥中大多數(shù)因?yàn)榛钚院拖鄬Χ拘孕枰M(jìn)行特殊的控制，本文主要從環(huán)境職業(yè)安全（EHS）角度考慮，受到篇幅限制，又以其中的職業(yè)安全為主簡述。

根據(jù)《中華人民共和國職業(yè)病防治法》第十四條要求用人單位“嚴(yán)格遵守國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，落實(shí)職業(yè)病預(yù)防措施”。目前我國執(zhí)行的《中華人民共和國國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》中提出了1個(gè)重要的概念“職業(yè)接觸限值”（occupational exposure limits，OELs），并給出了確定該數(shù)值的指南[1]。OELs是指化學(xué)物質(zhì)的容許接觸水平，當(dāng)勞動(dòng)者在生產(chǎn)等職業(yè)活動(dòng)過程中長期、反復(fù)接觸后，對絕大多數(shù)接觸者的健康仍然不引起有害作用[2]。OELs在設(shè)計(jì)中至關(guān)重要，確定該數(shù)值的方法可以通過查詢、計(jì)算兩種方法。查詢法適用于通用的溶劑、物質(zhì)等，在國內(nèi)外的查詢途徑可參看文獻(xiàn)[2]以及數(shù)據(jù)庫：美國勞工部職業(yè)健康安全局發(fā)布的“Permissible Exposure Limits – Annotated Tables”，英 國 健康與安全執(zhí)行局公布的“EH40/2005 Workplace Exposure Limits”。

對于創(chuàng)新藥來說，若生產(chǎn)工藝中使用到常規(guī)溶劑，可從上述文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫中尋找到OELs，而新化合物本身沒有已知的OELs，需要進(jìn)行計(jì)算。目前的計(jì)算，可以按照如下方法進(jìn)行（參考ICH Q3C 附錄3[3]）。

首先計(jì)算每日容許攝入量（permitted daily exposure，PDE），與另外一個(gè)英文縮寫ADE（acceptable daily exposure）概念相同，公式如下：

式中：NO[A]EL為最大無[毒性]反應(yīng)劑量（no observable [adverse]effect level），可以從文獻(xiàn)或者實(shí)驗(yàn)中獲得；WA為質(zhì)量調(diào)整系數(shù)（weight adjustment），根據(jù)數(shù)據(jù)來源進(jìn)行重量的調(diào)整，通常人類體重按照50 kg或60 kg計(jì)算，本次采用60 kg；F1為種間差異不確定因子，本次項(xiàng)目中的毒理學(xué)數(shù)據(jù)來源于猴、大鼠、小鼠，F(xiàn)1數(shù)值分別取3、5、12；F2為人類種內(nèi)差異，ICH規(guī)定取10；F3為短期暴露時(shí)間推算時(shí)的不確定因子，本次項(xiàng)目中，A項(xiàng)目對猴的研究不滿2年，F(xiàn)3=10，B、C、D項(xiàng)目中的大鼠和小鼠屬于嚙齒動(dòng)物，持續(xù)進(jìn)行了3個(gè)月的研究，F(xiàn)3=5；F4為嚴(yán)重毒性的不確定因子，當(dāng)嚴(yán)重毒性產(chǎn)生時(shí)需要使用，如非基因毒性的致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性，在本項(xiàng)目的研究中，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性，因此F4=1；F5為沒有NO[A]EL數(shù)據(jù)而僅有LO[A]EL（最小可見損害作用水平lowest observed [adverse]effect level）數(shù)據(jù)時(shí)的不確定因子，使用 NO[A]EL，F(xiàn)5=1；使用 LO[A]EL，F(xiàn)5=10。

計(jì)算出PDE值后，接下來可以計(jì)算OEL值。

式中：V為員工呼吸的空氣量，按照8 h呼吸10 m3計(jì)算。

1.2 本次車間設(shè)計(jì)等級

本次設(shè)計(jì)的車間涉及多個(gè)品種的創(chuàng)新藥物中試和生產(chǎn)，根據(jù)現(xiàn)有品種毒理學(xué)數(shù)據(jù)，應(yīng)用上述方法對本項(xiàng)目涉及的產(chǎn)品進(jìn)行計(jì)算如表1所示。

表1 本項(xiàng)目涉及的產(chǎn)品計(jì)算表舉例

由表1可知，規(guī)劃的4個(gè)產(chǎn)品的OELs值最小為 1 μg/m3（藥品 C），藥品 C 中小于 50 μm（大于此粒徑的容易沉降）占比為20%，因此按照吸入比例為20% 計(jì)算，OELs為5 μg/m3。根據(jù)通行的OEB分類標(biāo)準(zhǔn)分為第4級（毒性）。由此，確定本項(xiàng)目需要采用高密閉設(shè)計(jì)（containment design），但對于整個(gè)工藝過程，由于物料處理量、工藝時(shí)間、產(chǎn)塵量都有所不同，還需要逐個(gè)步驟進(jìn)行分析。

2 工藝流程評估

2.1 基于風(fēng)險(xiǎn)分析的流程評估

本次設(shè)計(jì)參照了《密閉系統(tǒng)—設(shè)計(jì)指南》的風(fēng)險(xiǎn)分析流程，首先對暴露風(fēng)險(xiǎn)（exposure potential， EP）進(jìn)行評估，然后通過EP和OELs的矩陣，確定密閉策略（containment strategy， CS）的實(shí)施方式[4]。

首先，對生產(chǎn)工藝各個(gè)工序的物料處理量、物料發(fā)塵量、工藝持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分析，前兩者依據(jù)為表2和表3，工藝持續(xù)時(shí)間以30 min為界限，≤30 min為短，＞30 min為長。通過三個(gè)維度的風(fēng)險(xiǎn)分析，得到表4中不同暴露風(fēng)險(xiǎn)等級的評估匯總表，分成EP1、EP2、EP3、EP4共4個(gè)等級。

表2 物料處理量

表3 物料發(fā)塵量

表4 暴露風(fēng)險(xiǎn)評估表

2.2 分析實(shí)例

根據(jù)上述風(fēng)險(xiǎn)評估的方法，以下按照產(chǎn)品C為例（OELs值最小的產(chǎn)品），對整個(gè)生產(chǎn)流程進(jìn)行評估，如表5所示。

表5 產(chǎn)品C的生產(chǎn)流程評估示例

在《密閉系統(tǒng)—設(shè)計(jì)指南》一書中，密閉策略的制定非常超前，其中關(guān)于“全自動(dòng)的密閉操作”至今在工業(yè)界依然應(yīng)用有限，因此在目前實(shí)踐中，大多參照英國Extract Technology公司的金字塔決策矩陣進(jìn)行決策，具體可分為CS1～CS5共五個(gè)等級，決策矩陣如表6所示，密閉策略對應(yīng)的內(nèi)容如表7所示。

表6 根據(jù)OELs和EP得出的密閉策略決策矩陣

表7 密閉策略等級及內(nèi)容

按產(chǎn)品C的生產(chǎn)流程，根據(jù)上述評估和決策內(nèi) 容，可以得到具體的密閉策略如表8所示。

表8 產(chǎn)品C的生產(chǎn)流程對應(yīng)的密閉策略

3 設(shè)備選型和車間平面布置

對于高密閉生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)，首先考慮的是設(shè)備層面的密閉，作為“主要密閉”（primary containment）層級的設(shè)計(jì)，上述對于生產(chǎn)流程的分析已經(jīng)得出了方案；其次考慮的是車間層面的密閉，作為“次級密閉”（secondary containment）層級的設(shè)計(jì)，下面進(jìn)行敘述，這兩層設(shè)計(jì)是由內(nèi)向外的關(guān)系[5]。

3.1 設(shè)備選型

3.1.1 物料周轉(zhuǎn)方式

選擇設(shè)備之前需要先確定物料周轉(zhuǎn)方式，不同的密閉閥門材質(zhì)、重量與提升機(jī)、料斗的選擇密切相關(guān)，從而會(huì)影響設(shè)備布局。隨著技術(shù)的發(fā)展，不同材料的密閉閥門面世，使設(shè)計(jì)有了更多選擇，如表9所示。本項(xiàng)目采用的為分體式抽拉閥，主要是因?yàn)槠漭^輕的重量適用于本次較低的批物料處理量。

表9 不同形式的高密閉閥門對比表

3.1.2 設(shè)備的選擇要點(diǎn)

對于各步驟的設(shè)備，上文表9中已經(jīng)給出相應(yīng)的策略。以下以濕法制粒線和膠囊稱重機(jī)為例，簡述設(shè)備的選擇要點(diǎn)。

濕法制粒線通常由濕法制粒機(jī)、流化床、干整粒機(jī)及相應(yīng)的輔機(jī)組成，本次密閉策略為CS4等級。物料通過高密閉閥門傳輸至濕法制粒機(jī)后，工藝過程開始。為平衡氣壓，濕法制粒機(jī)頂部會(huì)有一個(gè)呼吸口，在密閉設(shè)計(jì)中，這個(gè)呼吸口會(huì)連接排風(fēng)裝置，以控制粉塵的外泄。流化床內(nèi)部本身由風(fēng)機(jī)帶動(dòng)形成負(fù)壓，物料在流化床負(fù)壓作用下，由濕法制粒機(jī)通過濕整粒機(jī)整粒后直接密閉進(jìn)入流化床。物料的干燥狀態(tài)可以通過連續(xù)袋取樣或者在線分析技術(shù)（PAT）實(shí)現(xiàn)。干燥后的物料通過真空進(jìn)入緩沖料倉后，通過干整粒機(jī)整粒進(jìn)入顆粒料斗/桶/袋，后者通過高密閉閥門在完成接料后與系統(tǒng)斷開連接。整個(gè)系統(tǒng)所涉及三個(gè)設(shè)備：濕法制粒機(jī)、流化床、干整粒機(jī)，都具有負(fù)壓風(fēng)機(jī)或真空系統(tǒng)，而這些系統(tǒng)攔截活性物質(zhì)主要通過具有袋進(jìn)袋出（bag in/bag out， BIBO）功能的過濾裝置，這些過濾裝置在更換過濾器時(shí)，可以將原來受到污染的過濾器密閉保存起來，并裝入新的過濾器。這三個(gè)設(shè)備同樣具有在位清洗系統(tǒng)（WIP），配備的噴淋球可以將所有粘有粉塵的表面潤濕，進(jìn)行簡單的清洗。

膠囊稱重機(jī)的處理對象是已經(jīng)充填好的膠囊，本次密閉策略為CS3等級。膠囊稱重機(jī)上端進(jìn)料，稱重后由下端出料，整個(gè)設(shè)備由一個(gè)帶手套的防護(hù)罩與操作環(huán)境隔離。防護(hù)罩采用室內(nèi)進(jìn)風(fēng)，筒式過濾器排風(fēng)的方式進(jìn)行氣流控制。該設(shè)備的清潔，以表面擦拭、拆卸清洗為主?？梢姡啾容^濕法制粒線，膠囊稱重機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)等級較低，因此防護(hù)要求有所降低，體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)管理的理念。

3.2 車間平面布置

對于高密閉固體制劑車間，作為“次級密閉”的層級，一方面需要確保人、物、廢棄物的順利流通，另一方面還需要在緊急情況下起到第二級屏障的作用。本次方案布置如圖1所示，潔凈室的壓差梯度從潔凈走廊→人員/物料通道（氣鎖）→功能間→設(shè)備隔離/屏蔽區(qū)域。這樣人員、物料可以通過正常的凈化措施進(jìn)出潔凈區(qū)，當(dāng)設(shè)備的隔離/屏蔽功能異常時(shí)，物料的擴(kuò)散也限制于功能間及對應(yīng)的空調(diào)機(jī)組，可以緩沖進(jìn)行泄漏處理（比如對房間、空調(diào)的高效過濾器進(jìn)行無害化處理）。

圖1 車間中各功能間的平面布置示意圖

車間布置過程中，對于人員的防護(hù)裝備也需要提前考慮。本次項(xiàng)目中，進(jìn)行物料操作的人員著裝為潔凈服、N95呼吸口罩、護(hù)目鏡；在功能間毗鄰的人員通道中，放置呼吸面罩（緊急情況下使用）；在人員退出潔凈區(qū)的通道上，設(shè)置霧淋室進(jìn)行表面清潔。

3.3 密閉性評估方法

以上對于工藝各步驟或車間的密閉策略，都可以按照《ISPE 良好操作指南：評估制藥設(shè)備的微粒隔離性能》[6]等規(guī)范進(jìn)行。采用乳糖等模擬藥物生產(chǎn)過程，在人員的呼吸區(qū)域進(jìn)行空氣取樣，或?qū)υO(shè)備表面、人體衣服表面進(jìn)行取樣，從而確定設(shè)備、車間的密閉程度是否已經(jīng)達(dá)到預(yù)期。

4 結(jié)語

本次高密閉固體制劑車間的設(shè)計(jì)，在國內(nèi)外法規(guī)和技術(shù)規(guī)范的指導(dǎo)下，首先確定了車間物料、產(chǎn)品的職業(yè)接觸限值（OELs），在此基礎(chǔ)上引入了國際通行的暴露風(fēng)險(xiǎn)（EP）水平分析，進(jìn)而對不同的工序應(yīng)用不同等級的密閉策略（CS）。在設(shè)備作為“主要密閉”的防護(hù)基礎(chǔ)上，制定了車間作為“次級密閉”的防護(hù)邏輯，從而使得整個(gè)高密閉車間的設(shè)計(jì)更加系統(tǒng)。相信新車間的落成和投入使用，會(huì)給本公司源源不斷的創(chuàng)新藥研究奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，也希望業(yè)界能廣泛交流，促進(jìn)新理念的應(yīng)用和推廣。