潘慧杰，張碧華，王 洋，李 瓊，鄭宇靜，鄭子恢，張亞同#

(1.北京醫(yī)院檢驗科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；2.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

脂肪肝已成為我國第一大慢性肝病，根據(jù)致病因素分為酒精性和非酒精性兩大類[1]。隨著社會的進(jìn)步和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率已超過酒精性脂肪肝，其在歐美國家的發(fā)病率可達(dá)到20%～30%，在亞太地區(qū)為12%～24%[2]?！吨袊拘愿尾≡\療規(guī)范化的專家建議(2019年修訂版)》[1]中明確提出，中醫(yī)中藥在治療脂肪肝中有重要作用。護(hù)肝片是由柴胡、茵陳、板藍(lán)根和五味子為主要成分制成的中成藥，是治療脂肪肝的常用藥，但因脂肪肝病程遷延，肝損傷嚴(yán)重，護(hù)肝片的治療效果不夠理想。水飛薊賓膠囊的主要成分為水飛薊賓磷脂復(fù)合物，對脂肪肝具有很好的治療功效，在《中國脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議(2019年修訂版)》[1]中得到推薦。目前已有多項臨床研究探討了水飛薊賓膠囊治療脂肪肝的療效和不良反應(yīng)，但經(jīng)查未有研究基于系統(tǒng)評價的方式進(jìn)行循證分析。本研究將對水飛薊賓膠囊與護(hù)肝片治療脂肪肝的有效性和安全性進(jìn)行循證分析，為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為隨機(jī)對照試驗。(2)研究對象為臨床確診的脂肪肝患者，符合中華醫(yī)學(xué)會肝病分會酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]；排除哺乳期、妊娠期患者；排除同時患有意識障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；排除同時患有嚴(yán)重的腎、肝、肺、心臟等疾病者；排除對研究所用藥物不耐受者；排除嗜肝病毒感染、藥物性肝損傷及中毒性肝損傷者；排除自身免疫性肝病者；不限制其國籍、種族和性別。(3)干預(yù)措施，研究組為使用水飛薊賓膠囊治療，對照組為使用護(hù)肝片治療，用法與用量不限。(4)結(jié)局指標(biāo)不限定。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)的文獻(xiàn)；動物實驗研究；非中英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索the Cochrane Library、Embase、PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)，檢索時限均為建庫至2021年10月，對納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“Silybin”“HuGan”“fatty liver disease”和“RCT”，中文檢索詞為“水飛薊賓”“護(hù)肝片”“脂肪肝”和“隨機(jī)對照”。

1.3 資料提取

由2名研究者獨立完成資料篩查、資料提取并相互核對；如有不同見解，與第3名研究者充分討論研究后處理。資料包括：所入選研究的基本信息；納入研究的基線指標(biāo)；具體的治療措施；評價偏倚風(fēng)險的因素；結(jié)局指標(biāo)[5]。

1.4 質(zhì)量評價

由2名研究者依照Cochrane Handbook的風(fēng)險評估工具[6]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，并互相核對。如有不同見解，與第3名研究者充分探討研究后決定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件處理分析相關(guān)數(shù)據(jù)。計量資料、計數(shù)資料分別采用均數(shù)差(MD)、比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)[5]。通過I2和χ2衡量異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%，P≥0.1時，表明同質(zhì)性良好，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2>50%，P<0.1時，表明具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[5]。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。選取研究數(shù)量較多的結(jié)局指標(biāo)繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索得到文獻(xiàn)42篇，經(jīng)過去重、初篩和復(fù)篩等，最終選取9篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

最終選取9篇文獻(xiàn)[7-15]，包括700例患者(研究組患者384例，對照組患者316例)，納入研究的基本特征見表1。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈，臨床表現(xiàn)消失，肝功能主要指標(biāo)[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)]恢復(fù)正常；顯效，臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，肝功能主要指標(biāo)(ALT、AST)基本接近正常范圍或改善幅度≥50%；有效，臨床表現(xiàn)有所減輕，肝功能主要指標(biāo)(ALT、AST)改善幅度<50%；無效，臨床表現(xiàn)、肝功能無好轉(zhuǎn)或加重。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

9篇文獻(xiàn)的研究方法均按隨機(jī)分組原則設(shè)計，但部分文獻(xiàn)未標(biāo)明是否采用分配隱藏及是否雙盲，見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：9項研究[7-15]報告了總有效率，包括700例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.41>0.1，I2=3%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.39，95%CI=2.95～6.55，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 顯效率：8項研究[7-9，11-15]報告了顯效率，包括628例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.58>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組患者的顯效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.27，95%CI=1.56～3.32，P<0.000 1)，見圖4。

圖4 兩組患者顯效率比較的Meta分析森林圖

2.4.3 治愈率：5項研究[8-9，11，13-14]報告了治愈率，包括368例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.94>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組患者的治愈率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.67，95%CI=1.67～4.28，P<0.000 1)，見圖5。

圖5 兩組患者治愈率比較的Meta分析森林圖

2.4.4 ALT：6項研究[7，9-10，13-15]報告了ALT水平，包括512例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.38>0.1，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組患者的ALT水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-12.16，95%CI=-15.06～-9.26，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組患者ALT水平比較的Meta分析森林圖

2.4.5 AST：6項研究[7，9-10，13-15]報告了AST水平，包括512例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.76>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組患者的AST水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-12.32，95%CI=-15.26～-9.39，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組患者AST水平比較的Meta分析森林圖

2.4.6 TG：4項研究[7，9-10，15]報告了TG水平，包括372例患者，各研究間有異質(zhì)性(P=0.002<0.1，I2=80%>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組患者的TG水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.46，95%CI=-0.69～-0.22，P<0.000 1)，見圖8。

圖8 兩組患者TG水平比較的Meta分析森林圖

2.4.7 TC：4項研究[7，9-10，15]報告了TC水平，包括372例患者，各研究間有異質(zhì)性(P<0.1，I2=97%>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組患者的TC水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.27，95%CI=-2.17～-0.37，P=0.006)，見圖9。

圖9 兩組患者TC水平比較的Meta分析森林圖

2.4.8 不良反應(yīng)發(fā)生率：2項研究[7，15]報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括140例患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.65>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.26，95%CI=0.09～0.78，P=0.02)，見圖10。

圖10 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.9 發(fā)表偏倚：9項研究報告了總有效率，根據(jù)總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示基本對稱，不存在較高的發(fā)表偏倚，見圖11。

圖11 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

多種原因?qū)е碌母闻K內(nèi)脂肪蓄積過多是脂肪肝的主要發(fā)病因素，目前還沒有針對性的治療方法。Dai等[16]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂肪肝發(fā)生率與是否飲酒有直接關(guān)系。在生物學(xué)角度上，脂肪肝可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗、脂肪酸代謝紊亂和細(xì)胞因子異常有關(guān)[17-18]，其中“二次打擊”理論被廣泛接受[19]。

水飛薊賓是從水飛薊種子中提取的一種類黃酮物質(zhì)的主要成分，不溶于水，也很難溶于脂肪，水飛薊賓膠囊為加入磷脂酰膽堿的復(fù)方制劑，磷脂酰膽堿的加入大大提高了水飛薊賓的水溶性及脂溶性，有效提高了水飛薊賓在體內(nèi)的吸收和有效利用[20-21]。磷脂酰膽堿與水飛薊賓絡(luò)合后還能進(jìn)一步穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞酶及抗脂質(zhì)過氧化，進(jìn)一步加強肝細(xì)胞修復(fù)作用，有效改善肝功能相關(guān)生化指標(biāo)[22-24]。

本次Meta分析共納入9項隨機(jī)對照試驗，包括700例患者，結(jié)果顯示，與護(hù)肝片比較，水飛薊賓膠囊治療脂肪肝可以顯著提高患者的總有效率、顯效率和治愈率，有效降低ALT、AST、TG和TC水平。安全性方面，水飛薊賓膠囊治療脂肪肝患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于護(hù)肝片，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但因樣本量偏少，該結(jié)果需謹(jǐn)慎參考。

綜上所述，水飛薊賓膠囊在治療脂肪肝方面較護(hù)肝片有顯著優(yōu)勢。然而，由于選取文獻(xiàn)的質(zhì)量和數(shù)量有一定局限，因此會影響分析的準(zhǔn)確性，希望更多的研究者進(jìn)行更高質(zhì)量的Meta分析予以驗證。