李代曉，應(yīng)穎秋，楊 麗，翟所迪,3

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)部，河北 承德 067000；3.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191)

下呼吸道感染為臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)感染性疾病。在世界范圍內(nèi)，下呼吸道感染與高發(fā)病率和死亡率相關(guān)[1]。盡管適當(dāng)?shù)目咕幬镏委熓窍潞粑栏腥咀钪匾闹委煼椒?，但隨著細(xì)菌耐藥性變遷及多重耐藥菌的出現(xiàn)，治療下呼吸道感染尤其院內(nèi)獲得性下呼吸道感染的抗菌藥物選擇壓力日益增加。下呼吸道感染的主要致病菌為腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌等[2-4]。其中，腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌為院內(nèi)獲得性下呼吸道感染最常見(jiàn)菌[3]。頭孢哌酮舒巴坦為含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，抗菌譜廣，能夠覆蓋臨床分離的最常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌，包括肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌等。其中舒巴坦為半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)不動(dòng)桿菌屬有一定活性，能抑制除碳青霉烯酶以外的大部分A類β-內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶[5]。2005—2021年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢噻肟(或頭孢曲松)耐藥菌株的檢出率居高不下，2021年1—6月腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌株的檢出率為41.9%[4]。頭孢哌酮舒巴坦被廣泛應(yīng)用于下呼吸道感染的治療，但很少有研究基于循證藥學(xué)評(píng)價(jià)其治療下呼吸道感染的有效性和安全性。因此，本研究對(duì)頭孢哌酮舒巴坦治療下呼吸道感染的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為藥物的臨床合理應(yīng)用以及遴選提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象為下呼吸道感染患者，性別和年齡不限。(3)干預(yù)措施為頭孢哌酮舒巴坦，劑量與療程不限。(4)對(duì)照措施為其他抗菌藥物單藥，劑量與療程不限。(5)結(jié)局指標(biāo)：有效性結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率、細(xì)菌清除率，安全性結(jié)局指標(biāo)包括藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)缺失或錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告和綜述等不符合要求的文獻(xiàn)；低質(zhì)量研究。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、Embase和the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。分別以“頭孢哌酮舒巴坦”和“cefoperazone-sulbactam”作為中英文檢索詞進(jìn)行全面的文獻(xiàn)檢索。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)，如有分歧，則與第3名研究者共同討論決定最終方案。提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1[6]推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)6 201篇，剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后進(jìn)一步閱讀全文，最終納入16篇文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

最終納入16篇文獻(xiàn)[7-22]，共1 347例患者，其中干預(yù)組患者665例，對(duì)照組患者682例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的16項(xiàng)研究中，僅2項(xiàng)研究[13，21]提及隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，其余14項(xiàng)研究提及“隨機(jī)”；有5項(xiàng)研究[7，10-11，17，22]為隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚，見(jiàn)圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率：16項(xiàng)研究[7-22]報(bào)告了臨床有效率，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.15，I2=27%)，選擇固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組患者的臨床有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.18，95%CI=0.87～1.61，P=0.30>0.05)，見(jiàn)圖4。同時(shí)，以哌拉西林他唑巴坦作為對(duì)照藥進(jìn)行亞組分析，共5項(xiàng)研究[7，14，17，21-22]，涉及303例患者，Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組患者的臨床有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.80，95%CI=0.39～1.65，P=0.54>0.05，I2=0%)，見(jiàn)圖5。

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)詳細(xì)結(jié)果

圖4 兩組患者臨床有效率比較的Meta分析森林圖

圖5 哌拉西林他唑巴坦亞組中兩組患者臨床有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 細(xì)菌清除率：14項(xiàng)研究[7-18，21-22]報(bào)告了細(xì)菌清除率，其中干預(yù)組分離細(xì)菌358株，清除298株，清除率為83.24%；對(duì)照組分離細(xì)菌365株，清除299株，清除率為81.92%，見(jiàn)表2。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.28，I2=17%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組患者細(xì)菌清除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.13，95%CI=0.76～1.68，P=0.56>0.05)，見(jiàn)圖6。哌拉西林他唑巴坦的亞組分析中，共5項(xiàng)研究[7，14，17，21-22]，包含236株菌株，Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組患者細(xì)菌清除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.76，95%CI=0.31～1.91，P=0.56>0.05，I2=0%)，見(jiàn)圖7。

圖6 兩組患者細(xì)菌清除率比較的Meta分析森林圖

圖7 哌拉西林他唑巴坦亞組中兩組患者細(xì)菌清除率比較的Meta分析森林圖

表2 兩組患者細(xì)菌分布及細(xì)菌清除情況

2.4.3 ADR發(fā)生率：13項(xiàng)研究[7，9-12，14-18，20-22]報(bào)告了ADR發(fā)生情況，均為常見(jiàn)的ADR，如惡心、上腹部不適、輕度腹瀉和頭暈等，未見(jiàn)嚴(yán)重的ADR發(fā)生。其中，干預(yù)組患者490例，發(fā)生ADR 30例，ADR發(fā)生率為6.12%；對(duì)照組患者507例，發(fā)生ADR 32例，ADR發(fā)生率為6.31%。各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，干預(yù)組與對(duì)照組患者ADR發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.97，95%CI=0.58～1.62，P=0.91>0.05)，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組患者ADR發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4.4 發(fā)表偏倚：分別以臨床有效率、ADR發(fā)生率為指標(biāo)，以RR為橫坐標(biāo)、SE(log[RR])為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)偏左分布，納入研究可能存在一定的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9—10。

圖9 臨床有效率的倒漏斗圖

3 討論

3.1 臨床療效

本研究結(jié)果表明，頭孢哌酮舒巴坦治療下呼吸道感染的臨床有效率、細(xì)菌清除率與對(duì)照藥相當(dāng)。頭孢哌酮舒巴坦與哌拉西林他唑巴坦同為含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，兩者抗菌譜類似，對(duì)革蘭陰性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，對(duì)部分革蘭陽(yáng)性菌有一定程度的抗菌活性。兩者的不同之處主要包括：(1)哌拉西林對(duì)腸球菌有較好的抗菌活性，而腸球菌對(duì)頭孢哌酮天然耐藥。(2)頭孢哌酮舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有較好的抗菌活性，而哌拉西林他唑巴坦對(duì)其作用較弱。(3)藥動(dòng)學(xué)方面，哌拉西林他唑巴坦廣泛分布在組織和體液中，主要經(jīng)腎臟排泄清除，對(duì)于泌尿系統(tǒng)感染較頭孢哌酮舒巴坦更有優(yōu)勢(shì)，但腎功能不全患者需要調(diào)整劑量；頭孢哌酮舒巴坦也能較好地分布到組織體液各處，其中頭孢哌酮主要經(jīng)膽汁排泄，舒巴坦主要經(jīng)腎臟排泄，對(duì)于膽道感染較哌拉西林他唑巴坦更有優(yōu)勢(shì)，膽道梗阻患者應(yīng)注意調(diào)整劑量，腎功能不全患者應(yīng)注意根據(jù)舒巴坦調(diào)整劑量。(4)哌拉西林他唑巴坦屬于青霉素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，使用前需進(jìn)行皮試；頭孢哌酮舒巴坦屬于頭孢菌素+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，使用前無(wú)需常規(guī)皮試，使用更為方便[23]。因此，本研究以哌拉西林他唑巴坦作為主要對(duì)標(biāo)藥物進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，頭孢哌酮舒巴坦與哌拉西林他唑巴坦用于下呼吸道感染的臨床有效率和細(xì)菌清除率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Chen等[24]開(kāi)展的頭孢哌酮舒巴坦與哌拉西林他唑巴坦治療醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎臨床療效比較的研究中，也得到了類似的結(jié)果。根據(jù)CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)(2021年1—6月)，腸桿菌屬菌、銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率分別為17.7%、14.7%和52.7%，對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率分別為18.3%、13.3%和72.6%[4]。本研究中菌株構(gòu)成分布也可以看出，分離菌株數(shù)排序居前2位的致病菌為腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌，依據(jù)CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)，上述細(xì)菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦的耐藥率相近，這一數(shù)據(jù)也支持本研究得出的臨床有效率及細(xì)菌清除率相當(dāng)?shù)慕Y(jié)論；盡管不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦更為敏感，但本研究結(jié)果顯示兩組患者細(xì)菌清除率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與分離到的菌株樣本量較少有關(guān)。

圖10 ADR發(fā)生率的倒漏斗圖

3.2 安全性

本研究結(jié)果顯示，頭孢哌酮舒巴坦的ADR發(fā)生率與對(duì)照藥相當(dāng)。受原始研究的局限，納入統(tǒng)計(jì)的ADR主要為惡心、上腹部不適、輕度腹瀉及頭暈等常見(jiàn)的ADR，本次Meta分析未見(jiàn)備受臨床關(guān)注的頭孢哌酮舒巴坦相關(guān)凝血功能異常的數(shù)據(jù)。但在另一項(xiàng)頭孢哌酮舒巴坦治療粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的研究中，10%(10/101)的接受頭孢哌酮舒巴坦治療的患者出現(xiàn)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，然而沒(méi)有觀察到與研究藥物相關(guān)的出血[25]。

3.3 本研究的局限性

首先，納入的大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)有開(kāi)展頭孢哌酮舒巴坦體外藥敏試驗(yàn)，本研究無(wú)法評(píng)估細(xì)菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率及其對(duì)臨床結(jié)果的影響，因此，依據(jù)CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析討論；其次，本研究沒(méi)有進(jìn)一步對(duì)下呼吸道感染進(jìn)行分類，即社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性，未能按發(fā)病環(huán)境地點(diǎn)區(qū)分病原菌分布；另外，部分研究納入樣本量較少，多數(shù)研究未詳細(xì)說(shuō)明隨機(jī)方法、隨機(jī)分配是否隱藏，其中有6項(xiàng)研究屬于高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)對(duì)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果有一定影響。因此，今后還需開(kāi)展更多大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，以期為臨床合理用藥提供可靠依據(jù)。