陸 莎，鮑虎豹，張東臣

(石家莊市中醫(yī)院肛腸一科，石家莊 050051)

肛瘺是肛腸科常見疾病之一，多為肛周膿腫、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、手術(shù)等引起的感染和直腸肛管損傷等所致，其病理表現(xiàn)為繼發(fā)性外口、原發(fā)性內(nèi)口、瘺管和支管[1]。肛瘺可在各年齡段發(fā)病，多發(fā)于男性，年發(fā)病率為10/100 000～30/100 000，無自愈傾向，且可反復(fù)發(fā)作，甚至可能誘發(fā)肛管周圍膿腫及癌變，一旦確診，需盡早治療[2-3]。手術(shù)是目前最有效的治療方法，能夠在最大限度保護(hù)肛門功能的前提下治愈肛瘺，但由于肛瘺的生理位置特殊，一般不予以術(shù)后創(chuàng)面縫合，因切口常需接觸糞便，易造成創(chuàng)面感染，導(dǎo)致術(shù)后傷口創(chuàng)面愈合慢，傷口愈合時間長，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4-5]。目前，西醫(yī)對肛瘺患者術(shù)后的治療以促進(jìn)創(chuàng)面愈合和預(yù)防感染為主，但相關(guān)費用較高，且創(chuàng)面愈合時間較長，增加患者痛苦[6]。中醫(yī)藥在肛瘺術(shù)后創(chuàng)面脫腐以及愈合方面有獨特優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為，肛瘺術(shù)后創(chuàng)面濕熱蘊(yùn)結(jié)，毒熱內(nèi)聚，同時由于經(jīng)絡(luò)損傷、氣血凝滯，使得創(chuàng)面失于榮養(yǎng)，以致愈合遲緩，因此，在治療上應(yīng)遵循熱散結(jié)、活血化瘀和止痛排毒的原則[7]。致康膠囊為婦科常用的止血藥，具有清熱止血、化瘀生肌的功效[8]。近年來研究結(jié)果表明，致康膠囊在促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面的療效顯著[9-10]。但該藥治療創(chuàng)面出血的療效以及作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步分析。基于此，本研究嘗試將致康膠囊外用于肛瘺術(shù)后患者創(chuàng)面出血的治療，探討其治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為優(yōu)效性臨床試驗，樣本量計算公式為n=(Uα+Uβ)22P(1-P)/(P1-P0)2，取α=0.05，β=0.10，可得n=120。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批后，選取2019年10月至2020年12月我院收治的120例肛瘺術(shù)后患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《美國結(jié)直腸外科醫(yī)師學(xué)會肛周膿腫、肛瘺和直腸陰道瘺臨床診治指南》[11]中肛瘺的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]中肛漏的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)手術(shù)由同一組醫(yī)師完成；(4)均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有藥物過敏史者；(2)伴有肝腎功能障礙、糖尿病、心力衰竭、呼吸衰竭、惡性腫瘤及精神疾病史者；(3)患有直腸腫瘤及肛乳頭瘤者；(4)妊娠期和月經(jīng)期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組。對照組60例患者中，男性38例，年齡23～60歲，平均(37.88±7.45)歲；女性22例，年齡22～61歲，平均(37.27±7.39)歲；肛瘺類型：低位單純性34例，高位單純性26例；創(chuàng)面面積3.8～6.5 cm2，平均(4.22±0.75)cm2。研究組60例患者中，男性41例，年齡20～62歲，平均(38.29±7.23)歲；女性19例，年齡21～60歲，平均(38.55±7.56)歲；肛瘺類型：低位單純性31例，高位單純性29例；創(chuàng)面面積3.5～6.7 cm2，平均(4.52±0.85)cm2。低位單純性和高位單純性肛瘺患者的手術(shù)方式分別為肛瘺切開術(shù)和切開掛線術(shù)，術(shù)后開放性創(chuàng)面。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

對照組患者術(shù)后采用常規(guī)治療，取高錳酸鉀0.2 g溶于溫水1 000 mL中，坐浴，每晚睡前1次；之后采用新潔爾滅棉球清潔后，以凡士林紗布覆蓋創(chuàng)面，1日1次。研究組患者術(shù)后采用常規(guī)治療+致康膠囊進(jìn)行治療，取高錳酸鉀0.2 g溶于1 000 mL溫水，坐浴，每晚睡前1次；之后取致康膠囊(規(guī)格：每粒裝0.3 g)0.9 g，將棉簽用少量0.9%氯化鈉溶液濕潤后沾取去殼粉劑外敷創(chuàng)面，1日1次。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患者術(shù)后1周、2周和4周的創(chuàng)面出血和肉芽組織生長情況評分以及創(chuàng)面愈合時間。創(chuàng)面出血評分采用4級評分法：排便無出血為0分；衛(wèi)生紙上有少量血跡黏附為1分；滴血<5滴為2分；滴血≥5滴或者有射血現(xiàn)象為3分[13]。肉芽組織生長情況評分：肉芽色澤鮮紅、質(zhì)實，為0分；肉芽色澤淡紅，均勻欠平整，為1分；肉芽色澤蒼白、晦暗，凹凸不平，為2分；肉芽色澤暗紅，豆腐渣樣凸起，為3分[14]。手術(shù)當(dāng)日至創(chuàng)面完全愈合的時間為創(chuàng)面愈合時間。(2)比較兩組患者創(chuàng)緣組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)陽性表達(dá)率。分別于術(shù)后1周、4周換藥時夾取0.5 mm×0.5 mm的創(chuàng)緣組織，采用免疫組化法檢測。組織內(nèi)細(xì)胞出現(xiàn)棕黃色顆粒染色者，判定其表達(dá)為陽性，陽性表達(dá)率=陽性細(xì)胞數(shù)/(陰性細(xì)胞數(shù)+陽性細(xì)胞數(shù))×100%，計算VEGF和VEGFR-2的陽性表達(dá)率。(3)比較兩組患者創(chuàng)面不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括濕疹、創(chuàng)面滲出液過多、水腫和肉芽過度生長等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)于術(shù)后4周進(jìn)行療效評價：創(chuàng)面愈合率為100.00%，癥狀及體征消失，為治愈；創(chuàng)面愈合率>75.00%，癥狀及體征基本消失，為顯效；創(chuàng)面愈合率為25.00%～75.00%，癥狀及體征有所改善，為有效；否則，為無效?？傆行?(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 創(chuàng)面出血評分、肉芽組織生長情況評分以及創(chuàng)面愈合時間

兩組患者術(shù)后2周、4周的創(chuàng)面出血評分、肉芽組織生長情況評分均低于術(shù)后1周，兩組患者術(shù)后4周的創(chuàng)面出血評分、肉芽組織生長情況評分均低于術(shù)后2周，且研究組患者術(shù)后1周、2周和4周的創(chuàng)面出血和肉芽組織生長情況評分均低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組患者創(chuàng)面愈合時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者創(chuàng)面出血和肉芽組織生長情況評分以及創(chuàng)面愈合時間比較

2.2 總體療效

研究組患者總有效率為93%(56/60)，明顯高于對照組的80%(48/60)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組中低位與高位單純性肛瘺患者的總體療效等級分布及總有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2—3。

表2 兩組患者總體療效比較[例(%)]

表3 研究組患者不同肛瘺類型的總體療效比較[例(%)]

2.3 創(chuàng)緣組織VEGF及VEGFR-2陽性表達(dá)率

兩組患者術(shù)后4周的創(chuàng)緣組織VEGF、VEGFR-2陽性表達(dá)率均高于術(shù)后1周，且研究組患者明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4、圖1—2。

表4 兩組患者創(chuàng)緣組織VEGF及VEGFR-2陽性表達(dá)率比較

A.對照組患者VEGF表達(dá)情況；B.研究組患者VEGF表達(dá)情況；C.對照組患者VEGFR-2表達(dá)情況；D.研究組患者VEGFR-2表達(dá)情況；免疫組織化學(xué)法，×400；刻度尺:50 μm

E.對照組患者VEGF表達(dá)情況；F.研究組患者VEGF表達(dá)情況；G.對照組患者VEGFR-2表達(dá)情況；H.研究組患者VEGFR-2表達(dá)情況；免疫組織化學(xué)法，×400；刻度尺：50 μm

2.4 不良反應(yīng)

研究組患者發(fā)生濕疹3例，水腫2例，肉芽過度生長1例，創(chuàng)面滲出液過多1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12%(7/60)；對照組患者發(fā)生濕疹1例，水腫2例，創(chuàng)面滲出液過多1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7%(4/60)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(校正χ2=0.400，P=0.527)。

3 討論

外科手術(shù)是治療肛瘺的重要手段，但由于手術(shù)位置的特殊性，術(shù)后排便、感染等因素均會阻礙創(chuàng)面愈合，導(dǎo)致創(chuàng)面愈合緩慢，給患者的日常生活造成不便，對患者身心健康造成傷害[15]。肛瘺術(shù)后的創(chuàng)面愈合包括創(chuàng)面滲出期、肉芽生長期以及上皮生長期3個階段。目前西醫(yī)以常規(guī)對癥治療為主，但僅能抑制部分病原菌生長，無法有效縮短創(chuàng)面愈合時間[16]。因此，如何有效縮短肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合時間是當(dāng)前研究的重點和難點之一。

中醫(yī)學(xué)把肛瘺歸屬于“肛漏”范疇，其病因包括3種：一是外感六淫風(fēng)、熱、燥、火、濕等邪氣所致，如《河間六書》中記載，“蓋以風(fēng)、熱、燥、火、濕邪所致，故令肛門腫滿，結(jié)如梅核，甚至乃變而為瘺也”。二是痔瘡久而不愈所致，如《諸病源候論》中記載，“痔久不瘥，變?yōu)榀浺病?。三是飲食肥甘厚味、嗜酒和憂思過甚等所致，如《千金方》中記載，“肛門主肺，肺熱應(yīng)肛門，熱則閉塞，大行不通，腫縮生瘡”?！兜は姆ā分杏涊d，“人唯坐臥濕地，醉飽房勞，生冷停寒，酒面積熱，以致榮血失道，滲入大腸，此腸內(nèi)臟毒之所由作也”。說明肛瘺成因為體內(nèi)濕熱毒火下注肛門。肛瘺術(shù)后創(chuàng)面屬于中醫(yī)學(xué)“瘡瘍”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中記載，“濕熱之氣，聚于下集，陰火熾盛，蓄于八脈，八脈沸騰，逆于經(jīng)隧，氣凝血滯，故其滋養(yǎng)精微之氣，不能如常榮于肉理，是以結(jié)聚而成癰腫矣，經(jīng)曰熱勝則肉腐是也”，“營氣不從。逆于肉理，乃生癰腫”。經(jīng)絡(luò)阻塞，氣血運行則受阻?！锻饪评砝分杏涊d，“肌肉，脾之所主也，潰后收斂遲速者，奶氣血盛衰使然”。說明瘀阻經(jīng)脈、膿腐存留和氣滯血瘀是瘡瘍久而不愈的重要因素。毒邪太盛，瘡毒走散，氣血虧虛，新肌難生，瘡口難斂，以致病情難以愈合，反復(fù)發(fā)作。因此，在治療上應(yīng)以活血化瘀、清熱解毒和斂瘡生肌為主。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療，研究組患者術(shù)后1周、2周和4周的創(chuàng)面出血評分和肉芽組織生長情況評分均逐漸降低，且均低于對照組，創(chuàng)面愈合時間也短于對照組，總體療效高于對照組；研究組中低位與高位單純性肛瘺患者的總體療效相近，說明致康膠囊對肛瘺術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)的療效理想。致康膠囊為純中藥制劑，由大黃、三七、阿膠、黃連、白芷、煅龍骨、海螵蛸、白芨、茜草、制沒藥、甘草、冰片、龍血竭以及珍珠精制而成。方中大黃和黃連為君藥，主清熱解毒、止血逐瘀；三七、阿膠、白芷、茜草、制沒藥和龍血竭為臣藥，助君藥止血化瘀、斂瘡生肌；佐以煅龍骨、白芨和冰片消腫生肌，海螵蛸收濕斂瘡，龍血竭化瘀止血，珍珠收斂生肌；甘草調(diào)和諸藥協(xié)同發(fā)揮作用。諸藥合用，可達(dá)清熱涼血、化瘀止血和斂瘡生肌的效果?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，大黃的有效成分主要為蒽醌類化合物，蒽醌衍生物有較強(qiáng)的抗菌作用，能夠有效改善血瘀大鼠模型的凝血功能以及血液流變學(xué)狀況，大黃粉中的鞣質(zhì)和蒽醌類衍生物可以加快血小板生成，促進(jìn)毛細(xì)血管致密，從而明顯縮短止血時間[17-18]；黃連提取物小檗堿能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的黏附，減輕創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[19]；龍血竭中的皂苷能夠抗炎鎮(zhèn)痛，改善微循環(huán)，促進(jìn)組織修復(fù)，對創(chuàng)面愈合有積極作用[20]。本研究結(jié)果與現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者術(shù)后4周的創(chuàng)緣組織VEGF、VEGFR-2陽性表達(dá)率均高于術(shù)后1周，且均高于對照組，說明致康膠囊能有效促進(jìn)創(chuàng)面組織的生長。新生血管是創(chuàng)面組織修復(fù)的物質(zhì)基礎(chǔ)，在創(chuàng)面組織生長過程中發(fā)揮重要作用[21]。VEGF是一種促血管生成因子，能夠特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，可誘導(dǎo)體內(nèi)的血管新生；VEGFR-2在介導(dǎo)VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管通透性等生物學(xué)活性中起重要作用[22]。創(chuàng)緣組織VEGF、VEGFR-2陽性表達(dá)率的變化能夠反映出致康膠囊對肛瘺術(shù)后患者體內(nèi)創(chuàng)面組織生長的影響?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，大黃素能夠上調(diào)燙傷創(chuàng)面模型大鼠創(chuàng)面皮膚組織的VEGF水平，從而可促進(jìn)毛細(xì)血管新生，加速創(chuàng)面愈合[23]；大黃素能夠通過調(diào)節(jié)過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β1級的Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)實驗性皮膚創(chuàng)傷模型家兔的皮膚創(chuàng)面修復(fù)[24]；黃連總生物堿及三七總皂苷能夠靶向調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子A，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)血管新生[25-26]。本研究結(jié)果與上述現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果一致。此外，本研究中，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，其中濕疹發(fā)生率差異較為明顯。分析原因，主要是患者不注重飲食和創(chuàng)面護(hù)理，排便不暢及創(chuàng)面換藥不及時會導(dǎo)致糞便黏液和創(chuàng)面分泌物刺激肛周，并發(fā)濕疹。但兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率相近，說明致康膠囊不會顯著增加患者的不良反應(yīng)，證明該方案安全有效。

綜上所述，外用致康膠囊治療肛瘺術(shù)后患者，能夠有效減輕其創(chuàng)面出血狀況，提高肉芽組織生長速度，促進(jìn)開放性創(chuàng)面愈合，縮短創(chuàng)面愈合時間，效果顯著，還可加快創(chuàng)面組織生長，提高VEGF、VEGFR-2陽性表達(dá)率，不會明顯增加不良反應(yīng)，安全性好。但本研究尚有不足之處，如樣本量較少、未完全闡明致康膠囊外用對肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的作用機(jī)制，后期尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入探討。