張?chǎng)╂?，戴萬(wàn)程，胡美繪，朱映瑤，劉 飛，屠文娟，卞超蓉

(南通大學(xué)附屬常州兒童醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 常州213003)

兒童癲癇是一種較為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于各種因素(如腦部損傷、腦腫瘤、腦部感染、腦卒中或先天性障礙)導(dǎo)致的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元出現(xiàn)過度的異常放電并向周圍腦區(qū)擴(kuò)散，繼而引發(fā)的突然、短暫和反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能異常[1]。癲癇的臨床表現(xiàn)包括肢體抽搐、感覺異常和意識(shí)行為改變等，對(duì)患者生活質(zhì)量造成較大影響。

丙戊酸鈉是臨床常用的廣譜抗癲癇藥之一，其通過阻滯電壓敏感性的鈉通道、抑制腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-羥基丁酸的代謝，從而阻斷神經(jīng)元的異常放電行為；緩解過度放電向周圍腦區(qū)的擴(kuò)散，起到抗癲癇的作用[2]。丙戊酸鈉對(duì)于各種類型的癲癇都有較好的療效，具有起效快、生物利用度較高、藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)較少、復(fù)發(fā)率較低且單獨(dú)使用即有較好療效的優(yōu)勢(shì)，因此，其在抗癲癇藥中有重要的地位[3]。丙戊酸鈉血藥濃度個(gè)體差異較大，發(fā)揮療效的安全范圍較小，且可能造成神經(jīng)發(fā)育障礙、甲狀腺功能減退、骨代謝和骨密度改變等遠(yuǎn)期ADR[4-7]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已將丙戊酸鈉可能造成的肝毒性、胰腺炎和致畸等3項(xiàng)ADR列入“黑匣子”警告[8]。兒童作為特殊群體，其各項(xiàng)生理參數(shù)均呈現(xiàn)與成人不同的特征且臟器處于持續(xù)、快速的發(fā)育過程中，藥物在該群體中的動(dòng)力學(xué)、效應(yīng)學(xué)特征以及ADR存在更大的變異度[9-11]。因此，保障癲癇患兒丙戊酸鈉的用藥安全性和有效性面臨著比成人更大的挑戰(zhàn)。丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測(cè)可提供給藥后個(gè)體血藥濃度，為提高治療成功率、減少ADR發(fā)生提供切實(shí)依據(jù)，對(duì)個(gè)體精準(zhǔn)化給藥方案的實(shí)施具有重要的意義。本研究擬通過采集和分析兒童丙戊酸鈉血藥濃度、療效和ADR數(shù)據(jù)，考察丙戊酸鈉在癲癇兒童群體中發(fā)揮作用和產(chǎn)生ADR的藥動(dòng)學(xué)機(jī)制，以期為提高丙戊酸鈉用于兒童群體的安全性和有效性提供切實(shí)的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對(duì)象為2017年1月至2020年6月我院神經(jīng)科確診為癲癇并使用丙戊酸鈉的患兒748例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為癲癇；(2)服用丙戊酸鈉；(3)臨床資料完整；(4)年齡6個(gè)月至14歲。

1.2 方法

丙戊酸鈉的給藥劑量為12～40 mg/(kg·d)，我院使用的劑型有3種：(1)普通片劑，1日分2～3次服用；(2)緩釋片劑，每晚1片；(3)口服液，1日分2～3次服用。所有癲癇患兒用藥療程>6個(gè)月，同時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)和臨床療效評(píng)價(jià)。采集丙戊酸鈉口服給藥3 d后患兒清晨空腹靜脈血3 mL，血漿以冷凍離心機(jī)3 500 r/min離心5 min后取上清液，用TDx熒光偏振免疫分析儀(美國(guó)Abbot公司)和丙戊酸鈉試劑盒(美國(guó)Abbot公司)進(jìn)行丙戊酸鈉濃度測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。(2)肝功能、血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。(3)觀察可能出現(xiàn)的其他ADR，包括神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、皮膚及其附件反應(yīng)等。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

丙戊酸鈉有效血藥濃度參考值為50～100 mg/L。臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：(1)癲癇發(fā)作得到完全控制，或發(fā)作頻率降低幅度≥75%，為顯效；(2)癲癇發(fā)作頻率降低50%～<75%，或癥狀明顯緩解，發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短至<原有時(shí)間的1/2，腦電監(jiān)測(cè)結(jié)果有明顯好轉(zhuǎn)，為有效；(3)發(fā)作頻率降低25%～<50%，為效差；(4)發(fā)作頻率降低幅度<25%，癥狀和腦電監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)均無(wú)好轉(zhuǎn)，為無(wú)效。效差或無(wú)效歸為未控制；顯效和有效歸為控制。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度分布情況

2017年1月至2020年6月，在我院監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度的癲癇患兒共748例(包括門診和住院患兒)，其中單用丙戊酸鈉的患兒584例，聯(lián)合用藥的患兒164例。丙戊酸鈉血藥濃度為0～50 mg/L的患兒有273例，血藥濃度在正常范圍(50～100 mg/L)內(nèi)的患兒為430例，血藥濃度>100 mg/L的患兒有45例。丙戊酸鈉最低血藥濃度為0.2 mg/L，最高血藥濃度為142.9 mg/L，血藥濃度分布散點(diǎn)圖見圖1。

淺灰色陰影區(qū)域?yàn)檎Ｑ帩舛葏^(qū)

2.2 性別和年齡對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的影響

748例癲癇患兒中，男性占82.8%(619例)，女性占17.2%(129例)。男性患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(59.33±24.81)mg/L，女性患兒為(60.61±21.57)mg/L，提示性別對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度無(wú)明顯影響，見圖2(A)。癲癇患兒的年齡分布為：<1歲，39例；1～2歲，94例；>2～6歲，326例；>6～14歲，289例。<1歲患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(50.06±28.18)mg/L，中位數(shù)為40.60 mg/L；1～2歲患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(51.08±18.71)mg/L，中位數(shù)為49.60 mg/L；>2～6歲患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(59.87±22.07)mg/L，中位數(shù)為57.80 mg/L；>6～14歲患兒的丙戊酸鈉平均血藥濃度為(63.23±26.67)mg/L，中位數(shù)為64.70 mg/L。隨著年齡的增加，丙戊酸鈉血藥濃度出現(xiàn)上升，圖2(B)。

A.不同性別癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度柱狀圖(男性患兒619例，女性患兒129例)；B.不同年齡段患兒丙戊酸鈉血藥濃度分布的小提琴圖(每個(gè)點(diǎn)為個(gè)體濃度數(shù)據(jù)，實(shí)線和虛線統(tǒng)計(jì)值分別為中位數(shù)和四分位數(shù)；#P>0.05，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)

2.3 丙戊酸鈉不同給藥劑量對(duì)其血藥濃度的影響

根據(jù)丙戊酸鈉給藥劑量，將癲癇患兒分為低劑量組[<20 mg/(kg·d)]、中劑量組[20～30 mg/(kg·d)]和高劑量組[>30 mg/(kg·d)]，各組患兒血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見圖3。低劑量組患兒280例，丙戊酸鈉平均血藥濃度為(57.28±23.73)mg/L，中位數(shù)為55.70 mg/L；中劑量組患兒368例，丙戊酸鈉平均血藥濃度為(62.35±23.66)mg/L，中位數(shù)為59.85 mg/L；高劑量組患兒90例，丙戊酸鈉平均血藥濃度為(60.88±22.29)mg/L，中位數(shù)為60.45 mg/L。中、高劑量組患兒的血藥濃度并不呈現(xiàn)典型的給藥劑量相關(guān)性。

注：散點(diǎn)為個(gè)體血藥濃度，每組實(shí)線和虛線統(tǒng)計(jì)值為中位數(shù)和四分位數(shù)；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

2.4 丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效、ADR之間的關(guān)系

根據(jù)丙戊酸鈉血藥濃度，將癲癇患兒分為低血藥濃度組(丙戊酸鈉血藥濃度<50 mg/L)、正常血藥濃度組(丙戊酸鈉血藥濃度為50～100 mg/L)和高血藥濃度組(丙戊酸鈉血藥濃度>100 mg/L)。各組癲癇患兒的癲癇控制情況和ADR發(fā)生情況見表1。丙戊酸鈉低、中、高血藥濃度組患兒的癲癇控制率分別為70.0%、90.0%和91.1%，中、高血藥濃度組患兒的癲癇控制率顯著高于低血藥濃度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明丙戊酸鈉循環(huán)濃度與其療效有一定的相關(guān)性。而丙戊酸鈉低、中、高血藥濃度組患兒的ADR發(fā)生率分別為4.7%、5.1%和8.9%，表明丙戊酸鈉血藥濃度越高，ADR的發(fā)生概率越大。

表1 丙戊酸鈉不同血藥濃度組患兒的癲癇控制情況、ADR發(fā)生情況

2.5 丙戊酸鈉致ADR發(fā)生情況

共收集到39例丙戊酸鈉相關(guān)ADR，其中神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)14例，肝功能受損11例，消化系統(tǒng)反應(yīng)9例，皮膚及其附件反應(yīng)4例，其他ADR 1例，見表2。ADR的發(fā)生與年齡呈現(xiàn)一定的關(guān)聯(lián)性：≤2歲的低年齡段癲癇患兒使用丙戊酸鈉的ADR發(fā)生率顯著高于其他年齡段(>2～14歲)癲癇患兒；同時(shí)，隨著年齡的增加，丙戊酸鈉血藥濃度處于正常范圍(50～100 mg/L)內(nèi)的概率增加，見表3。

表2 丙戊酸鈉所致ADR的類型及臨床表現(xiàn)

表3 不同年齡段患兒的丙戊酸鈉血藥濃度分布和ADR發(fā)生情況

3 討論

癲癇是常見的兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其在兒童群體的發(fā)病率高于成人[12]。目前的治療方案以藥物控制為主，大多數(shù)患兒需要長(zhǎng)期服用抗癲癇藥。由于群體特殊性，癲癇患兒的藥物治療需要考慮到不同發(fā)育階段兒童的發(fā)展特征和需求，例如，嬰幼兒對(duì)藥物的敏感性較高，治療方案應(yīng)充分考慮安全性；學(xué)齡兒童在學(xué)習(xí)能力、認(rèn)知水平和心理發(fā)育方面處于快速發(fā)展的時(shí)期，治療策略應(yīng)充分考慮藥物治療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、認(rèn)知功能方面的影響，過高的血藥濃度和不合理的聯(lián)合用藥都有可能導(dǎo)致藥源性ADR，從而對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生直接和間接的影響。因此，群體特殊性的存在對(duì)臨床個(gè)體化給藥方案的制定和實(shí)施提出了較高的要求。通過抗癲癇藥的血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)合臨床療效和ADR觀察，了解抗癲癇藥在特殊群體中的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)特征和毒理學(xué)特征，對(duì)實(shí)現(xiàn)兒童癲癇群體的臨床合理用藥有極為重要的現(xiàn)實(shí)意義。

在血藥濃度方面，本研究列出了2017年1月至2020年6月我院神經(jīng)科748例癲癇并使用丙戊酸鈉的6個(gè)月至14歲患兒的血藥濃度數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，丙戊酸鈉的血藥濃度處于有效范圍(50～100 mg/L)的概率增加，≤2歲低年齡段癲癇患兒的血藥濃度出現(xiàn)偏低的概率較高，但其ADR發(fā)生率卻較高，值得引起高度重視。據(jù)報(bào)道，丙戊酸鈉血藥濃度的主要影響因素為其代謝過程。97%的丙戊酸鈉在肝臟被代謝，主要代謝途徑包括：(1)Ⅱ相結(jié)合代謝，即在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)UGT1A、UGT2B亞型作用下成為葡萄糖醛酸結(jié)合型丙戊酸(VPA-G)，占代謝總量的50%；(2)Ⅰ相β-氧化，場(chǎng)所為線粒體，代謝產(chǎn)物為3-酮-丙戊酸鈉、3-氧-丙戊酸鈉等，代謝量為代謝總量的40%；(3)CYP450代謝酶系所催化的ω-氧化代謝，代謝產(chǎn)物為3-羥基-丙戊酸鈉、4-羥基丙戊酸鈉等，約占代謝總量的10%；(4)此外，有極少數(shù)(約1%～3%)以原型藥的形式經(jīng)腎臟、膽汁和呼吸道等途徑排出體外[13]。6個(gè)月至青春期的嬰幼兒和兒童，其肝臟的代謝酶活性約為成人的2倍，這可以解釋低年齡段癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度較低且常低于有效濃度的現(xiàn)象。除了年齡的影響，藥物代謝酶的基因多態(tài)性也被證實(shí)與丙戊酸鈉的血藥濃度有關(guān)，大量研究結(jié)果支持癲癇患兒UGT2B7、CYP2C9基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸鈉的血藥濃度有較大影響[14-18]。因此，在有條件的情況下，還應(yīng)充分考慮藥物代謝酶對(duì)血藥濃度的影響。

在ADR方面，本研究通過觀察數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)兒童服用丙戊酸鈉的ADR與成人有所不同：兒童群體中以氨基轉(zhuǎn)移酶升高為特征的肝損傷是主要的ADR之一，占所有ADR的28.2%，遠(yuǎn)高于成人群體0.01%的肝損傷發(fā)生率[19]。丙戊酸鈉造成肝損傷的原因尚不完全明確，可能與丙戊酸鈉干擾脂肪酸途徑、檸檬酸循環(huán)、尿素循環(huán)、氨基酸代謝和膽汁酸代謝有關(guān)[20]。文獻(xiàn)資料顯示，丙戊酸鈉所致嚴(yán)重肝損傷在成人中極為罕見，而致死性肝損傷幾乎只發(fā)生于≤2歲的嬰幼兒，尤其是有聯(lián)合用藥、先天性代謝障礙和重要臟器器質(zhì)性損傷的癲癇患兒[13]，且肝損傷發(fā)生與丙戊酸鈉的劑量無(wú)相關(guān)性[19]。因此，提高嬰幼兒使用丙戊酸鈉的安全性，除進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)外，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其用藥期間的肝功能指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。兒童群體中，最常見的ADR為神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(占35.9%)。丙戊酸鈉對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害是因?yàn)槠淇梢砸种葡佘账岘h(huán)化酶，從而減少大腦皮質(zhì)中環(huán)磷酸腺苷的生物合成，繼而引發(fā)認(rèn)知方面的損傷；此外，當(dāng)錐體外系和小腦的環(huán)磷酸腺苷的生物合成被阻滯時(shí)，還可分別引起震顫和共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)ADR。該類損傷有劑量依賴性，在丙戊酸鈉血藥濃度>100 mg/L時(shí)，發(fā)生率會(huì)出現(xiàn)顯著升高。由于學(xué)齡期兒童所處的特殊發(fā)展階段，神經(jīng)系統(tǒng)ADR對(duì)其學(xué)習(xí)、生活和心理均可能造成較大的影響，因此，神經(jīng)系統(tǒng)ADR也應(yīng)引起充分重視，可通過加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)因血藥濃度偏高造成的潛在神經(jīng)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)。

在藥物療效方面，本研究中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉血藥濃度≥50 mg/L時(shí)，癲癇的控制率較為理想；而血藥濃度<50 mg/L時(shí)，控制率顯著降低。結(jié)合血藥濃度>100 mg/L時(shí)丙戊酸鈉的ADR發(fā)生率升高這一現(xiàn)象，丙戊酸鈉的血藥濃度為50～100 mg/L時(shí)，藥物的安全性和有效性得到兼顧。

綜上所述，兒童的丙戊酸鈉血藥濃度有年齡段特異性分布特征，嬰幼兒血藥濃度易低于最低治療濃度，且臟器較為敏感，更易發(fā)生ADR；兒童群體血藥濃度控制在50～100 mg/L時(shí)，癲癇的控制率較為理想，且丙戊酸鈉的安全性和有效性均較為理想；相對(duì)于成人，兒童的肝損傷發(fā)生率較高，使用丙戊酸鈉過程中應(yīng)加強(qiáng)肝功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)；基于對(duì)學(xué)齡期認(rèn)知功能重要性的考慮，應(yīng)重視丙戊酸鈉對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響，并結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)對(duì)用藥劑量進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。