孫曉俊

肝衰竭多是在慢性肝臟疾病基礎(chǔ)上發(fā)生,肝功能發(fā)生進(jìn)行性下降并且在感染、食管靜脈曲張等誘因下出現(xiàn)肝功能急劇下降。研究報(bào)道我國肝衰竭患者逐年增多,且多數(shù)患者與乙型肝炎相關(guān),病死率＞65%,是目前急需解決的疾病之一。通過早期的藥物等干預(yù)可改善肝衰竭患者肝臟功能與預(yù)后。2006 年首都《肝衰竭治療指南》提出對于HBV-DNA 陽性患者可酌情使用核苷酸類似藥物治療［1］。恩替卡韋與替諾福韋均是強(qiáng)效抗病毒藥物,是乙型肝炎患者一線藥物。但對于兩種藥物臨床治療效果與安全性存在爭議,本院通過聯(lián)合應(yīng)用兩種藥物治療50 例乙型肝炎肝衰竭患者,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集本科2019 年4 月～2020 年4 月收治的92 例乙型肝炎肝衰竭患者,男62 例,女30 例,平均年齡(44.5±12.3)歲。將患者隨機(jī)分為觀察組(50 例) 與對照組(42 例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均依據(jù)《肝衰竭治療指南》進(jìn)行診斷［2］,且患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBV-DNA 均呈陽性；所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除近6 個(gè)月內(nèi)服用核苷酸類似物及免疫調(diào)節(jié)藥物患者；排除自身免疫性肝炎、酒精(藥物)性肝硬化及肝臟腫瘤患者。本次實(shí)驗(yàn)經(jīng)本院倫理批準(zhǔn)(批準(zhǔn)編號(hào)：20190304)。

1.2 方法 患者入院后給予系統(tǒng)規(guī)范的肝衰竭內(nèi)科綜合治療,包括保肝、利膽藥物,輸注人血白蛋白等糾正低蛋白血癥、抗感染治療。對照組患者給予恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20110172)治療,0.5 mg/次,1 次/d,餐前或餐后至少2 h 后口服；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20163436)治療,300 mg/次,1 次/d,空腹時(shí)服用。服藥期間觀察患者服藥后有無惡心嘔吐、頭暈、腹痛等癥狀,嚴(yán)重時(shí)及時(shí)調(diào)整藥物,或者停藥。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)(TBIL、ALT)、MELD 評分［3］及治療后HBV-DNA 陰性率。肝功能指標(biāo)通過抽血化驗(yàn)測得,并依據(jù)其生理正常值范圍與意義進(jìn)行評定。MELD 評分通過對患者血清肌酐、膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 等指標(biāo)分析,評價(jià)患者肝病程度,判斷患者預(yù)后,計(jì)算公式MELD 評分=3.8 ln［膽紅素(mg/dl)］+11.2 ln(INR)+9.6 ln 肌酐(mg/dl)］+6.4,分?jǐn)?shù)越低,肝功能越好。以HBV-DNA＜1000 copies/ml 定義為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者TBIL、ALT 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者TBIL、ALT 均較本組治療前降低,且觀察組患者TBIL、ALT 低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者M(jìn)ELD 評分與HBV-DNA 陰性率比較治療前,兩組患者M(jìn)ELD 評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者M(jìn)ELD 評分均較本組治療前降低,且觀察組患者M(jìn)ELD 評分(9.8±1.4)分低于對照組的(12.2±1.5)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者治療后HBV-DNA 陰性率92.0%(46/50)高于對照組的76.2%(32/42),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者M(jìn)ELD 評分與HBV-DNA 陰性率比較［±s,n(%)］

表2 兩組患者M(jìn)ELD 評分與HBV-DNA 陰性率比較［±s,n(%)］

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

慢性肝炎性肝衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由于乙型肝炎病毒(HBV)高復(fù)制以及HBV 蛋白在肝臟細(xì)胞表面高表達(dá),誘發(fā)T 淋巴細(xì)胞毒性與炎癥反應(yīng),造成肝臟細(xì)胞壞死,肝功能降低。HBV 的連續(xù)性復(fù)制導(dǎo)致過度的免疫應(yīng)答是患者肝臟功能衰竭的關(guān)鍵。臨床治療除應(yīng)用保肝等藥物治療外,及早應(yīng)用抗HBV 藥物可阻斷患者肝功能進(jìn)一步降低。核苷類似物恩替卡韋可迅速阻斷HBV 復(fù)制,降低肝衰竭病死率；替諾福韋作為核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,對于HBV 及耐藥性HBV 均有良好的殺滅作用。

乙型肝炎肝衰竭的治療中給予對癥處理同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)對于HBV 的殺滅,研究表明多數(shù)乙型肝炎肝衰竭患者因HBV 復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞持續(xù)大面積破壞,最終導(dǎo)致肝臟失用。盡早控制HBV 并輔以保護(hù)肝臟功能等對癥治療是阻斷患者病情惡化的重要途徑。恩替卡韋是一種脫氧鳥嘌呤核苷類似物,可通過抑制病毒DNA 多聚酶活性阻止病毒復(fù)制,同時(shí)通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽,與HBV 多聚酶底物三磷酸脫氧鳥嘌呤競爭,阻斷其活性,中斷HBV 多聚酶啟動(dòng)、前基因組mRNA 逆轉(zhuǎn)錄副鏈形成、HBV-DNA 正鏈合成等途徑殺滅HBV。體外實(shí)驗(yàn)顯示恩替卡韋抗HBV 活性強(qiáng),約是同類抗核苷酸藥物的300 倍［4-6］。替諾福韋作為核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,抗HBV 途徑與恩替卡韋相似,但該藥物具有潛在抗1 型人體免疫缺陷病毒(HIV-1) 活性,通過插入DNA 中終止DNA 鏈,替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收,并且與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)幾乎無藥物間相互作用,臨床耐藥發(fā)生少,是抗HBV 的首選藥物之一。本次研究結(jié)果表明：治療后,兩組患者TBIL、ALT 均較本組治療前降低,且觀察組患者TBIL、ALT 低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,兩組患者M(jìn)ELD 評分均較本組治療前降低,且觀察組患者M(jìn)ELD 評分低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組患者治療后HBV-DNA 陰性率92.0%(46/50)高于對照組的76.2%(32/42),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。聯(lián)合兩種藥物可提高對于患者體內(nèi)HBV-DNA 的抑制效果,降低患者M(jìn)ELD 評分。但由于抗HBV 是一個(gè)長期甚至一生的過程,聯(lián)合替諾福韋可減少耐藥,保障了對HBV 的殺滅作用,肝功能改善療效確切。

綜上所述,恩替卡韋與替諾福韋均可改善乙型肝炎肝衰竭患者肝臟功能,抑制肝炎病毒復(fù)制,聯(lián)合應(yīng)用對于TBIL、ALT 等肝功能指標(biāo)改善更加顯著,肝功能評分也顯著降低,是臨床乙型肝炎肝衰竭治療的一種有效方式。