王 旭，王 芳

成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川610072

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)屬于糖尿病病人中常見的并發(fā)癥，臨床以四肢遠(yuǎn)端感覺、運動功能障礙及筋脈攣急疼痛為主，是糖尿病病人致殘的重要原因[1]。研究表明，DPN發(fā)病率為0.05%～1.06%，能累及運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)及自主神經(jīng)功能，病人發(fā)病后持續(xù)的病情發(fā)展會引起神經(jīng)營養(yǎng)障礙[2]。DPN病因及發(fā)病機制學(xué)說較多，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，至今仍缺乏直接、有效的治療方案[3]，對癥支持治療是DPN病人治療常用的方法，能改善病人局部微循環(huán)，改善癥狀，延緩病情發(fā)展[4]。近年來，隨著中醫(yī)外治法的廣泛研究和應(yīng)用，其綜合治療效果日漸顯現(xiàn)，其中穴位注射療法是在中醫(yī)整體觀念和辨證論治的指導(dǎo)下，合理結(jié)合針刺、穴位、藥物達(dá)到治療目的，在改善病人癥狀、提高周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)方面有著重要作用[5]。本研究通過全面收集穴位注射治療DPN的文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析的方法，驗證穴位注射治療DPN病人的臨床有效率、正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)、腓總神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)SNCV，為今后穴位注射治療DPN的應(yīng)用提供臨床決策和參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象：診斷為DPN的病人，糖尿病分型、年齡及性別不限。②研究類型：為穴位注射治療DPN的隨機對照試驗(RCT)，盲法與分配隱藏不限，文種為中文或英文。③干預(yù)措施：對照組采用靜脈給藥方法(靜脈輸注或靜脈注射)，試驗組采用穴位注射療法或穴位注射聯(lián)合靜脈給藥療法為主要治療手段；兩組病人治療期間均給予飲食控制、口服降糖藥物或使用胰島素等常規(guī)治療及護(hù)理。④療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正常，或較治療前增加≥4 m/s；有效：臨床癥狀、體征均有所好轉(zhuǎn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前增加<4 m/s；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化。⑤療程：評定時長為30 d。⑥結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、正中神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SNCV、腓總神經(jīng)MNCV、腓總神經(jīng)SNCV。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)類型：理論探討類、臨床經(jīng)驗體會及個案報道、綜述類、動物實驗、會議及學(xué)術(shù)論文等；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)設(shè)計方案不嚴(yán)謹(jǐn)或者數(shù)據(jù)不完整或無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)、 維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至 2021年 4月1日，遴選公開發(fā)表的中文、英文RCT，不包含未公開出版、發(fā)行或刊登的灰色文獻(xiàn)。英文檢索詞：“acupoint injection”“injection”“point injection”“injected to point”“acupuncture point injection”O(jiān)R“diabetic neuropathy”“diabetic peripheral neuropathy”“diabetic polyneuropathy”“peripheral nervous system disease”“diabetic neuropathies” OR“randomized controlled trial”“randomized”。中文檢索詞：“穴位注射”“注射”“水針法”O(jiān)R“糖尿病神經(jīng)病變”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“糖尿病周圍神經(jīng)病”“糖尿病周圍神經(jīng)炎”“多發(fā)性末梢神經(jīng)病變”O(jiān)R“隨機”“隨機對照試驗”。檢索均采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，并用滾雪球法檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩查與資料提取

由2名研究人員獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，2人討論解決或交由第3名研究者協(xié)助判斷。提取內(nèi)容如下：①文獻(xiàn)基本信息(題目、作者、發(fā)表時間等)；②研究對象的基本信息資料(年齡、病程及樣本量等)；③試驗組及對照組的干預(yù)措施、療程、主要注射取穴以及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

篩選出的文獻(xiàn)由2名研究者采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具[6]進(jìn)行質(zhì)量評價。評價條目：①隨機序列的產(chǎn)生；②對隨機方案分配的隱藏；③對研究對象及干預(yù)實施者采用盲法；④對結(jié)果評價者采用盲法；⑤結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果的可能性；⑦其他方面偏倚的來源。每個條目均采用“低風(fēng)險偏倚”“高風(fēng)險偏倚”和“不清楚”來評價，完全滿足“低風(fēng)險偏倚”為A級，提示發(fā)生偏倚的可能性低；部分滿足“低風(fēng)險偏倚”為B級，提示發(fā)生偏倚的可能性為中度；均不滿足“低風(fēng)險偏倚”為C級，提示發(fā)生偏倚的可能性高。

1.5 證據(jù)的質(zhì)量評價

借助GRADE評價系統(tǒng)對結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價，從5個方面(偏倚風(fēng)險、不一致性、間接性、不精確性及發(fā)表偏倚)對納入的RCT質(zhì)量進(jìn)行評價，證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個等級，推薦強度分為強推薦和弱推薦2個等級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，若納入文獻(xiàn)的結(jié)果測量指標(biāo)為二分類變量，采用相對危險度(RR)作為療效分析的統(tǒng)計量；若納入文獻(xiàn)的結(jié)果測量指標(biāo)為連續(xù)性變量且使用同一測量工具，采用加權(quán)均方差(WMD)分析，若試驗使用測量工具不同，采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)進(jìn)行分析，所有數(shù)據(jù)計算95%置信區(qū)間(CI)。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P≥0.05且I2<50%，認(rèn)為多個同類研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型；若P<0.05且I2≥50%，認(rèn)為多個研究間異質(zhì)性較大，選擇隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。若具有臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析；若無法判斷異質(zhì)性來源，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)4 063篇，在進(jìn)行 Note Express篩選后最終納入11篇[7-17]文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的11篇文獻(xiàn)[7-17]中，涉及DPN病人972例，其中試驗組485例，對照組487例，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

納入的11項研究[7-17]均為RCT，其中4項研究[10-11，13，16]提及了具體隨機方法，詳見表2。

表2 納入研究的風(fēng)險偏移評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率

11篇文獻(xiàn)[7-17]報道了穴位注射治療DPN的臨床有效率。對其結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，P=0.47，I2=0%，各研究間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.23，95%CI(1.16，1.31)，P<0.000 01]，可以認(rèn)為穴位注射治療DPN可提高臨床有效率，詳見圖2。

2.4.2 正中神經(jīng)MNCV

5篇文獻(xiàn)[7，13-14，16-17]報道了穴位注射治療DPN病人正中神經(jīng)MNCV的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.14，I2=42%，研究間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，穴位注射可提高DPN病人的正中神經(jīng)MNCV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.03，95%CI(0.84，1.22)，P<0.000 0 1]，詳見圖3。

圖3 穴位注射治療DPN病人正中神經(jīng)MNCV的森林圖

2.4.3 正中神經(jīng)SNCV

5篇文獻(xiàn)[7-8，13-14，16]報道了穴位注射DPN病人正中神經(jīng)SNCV的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.54，I2=0%，各研究間異質(zhì)性較小，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，穴位注射可提高DPN病人的正中神經(jīng)SNCV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.65，95%CI(0.48，0.82)，P<0.000 01]，詳見圖4。

圖4 穴位注射治療DPN病人正中神經(jīng)SNCV的森林圖

2.4.4 腓總神經(jīng)MNCV

3篇文獻(xiàn)[7，14，17]報道了穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)MNCV的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P<0.000 1，I2=91%，各研究間異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，穴位注射可提高DPN病人的腓總神經(jīng)MNCV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.97，95%CI(0.12，1.82)，P=0.02]，詳見圖5。

圖5 穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)MNCV的森林圖

2.4.5 腓總神經(jīng)SNCV

2篇文獻(xiàn)[8，14]報道了穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)SNCV的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P<0.000 1，I2=94%，各研究間異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，穴位注射不能明顯提高DPN病人的腓總神經(jīng)SNCV感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.92，95%CI(-0.09，1.93)，P=0.08]，詳見圖6。

圖6 穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)SNCV的森林圖

2.5 敏感性分析和異質(zhì)性分析

穴位注射治療DPN病人的腓總神經(jīng)MNCV的Meta分析存在較大異質(zhì)性，遂進(jìn)行敏感性分析。采用逐篇排除法，剔除張燦灼[14]研究后，研究間異質(zhì)性較小(P=0.92，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，穴位注射可提高DPN病人的腓總神經(jīng)MNCV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.56，95%CI(0.22，0.91)，P=0.001]，結(jié)果與原結(jié)論一致，詳見圖7。分析異質(zhì)性來源，可能與張燦灼[14]研究的樣本量偏大有關(guān)。

圖7 經(jīng)敏感性分析后穴位注射治療DPN病人腓總神經(jīng)MNCV的森林圖

2.6 發(fā)表偏倚

采用漏斗圖分析臨床有效率指標(biāo)的發(fā)表偏倚情況，漏斗圖提示基本左右對稱，存在發(fā)表偏倚可能性較小，詳見圖8。

圖8 臨床有效率漏斗圖

2.7 GRADE證據(jù)評級結(jié)果及推薦強度(見表3)

表3 證據(jù)等級評價結(jié)果及推薦強度

2.8 不良反應(yīng)

詹云等[15]報道了不良反應(yīng)，其余的10篇文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

本研究納入的11項RCT中，試驗組和對照組在干預(yù)前基線水平具有可比性。本研究的干預(yù)措施為穴位注射治療，干預(yù)實施過程中雙盲的可能性較低，所納入文獻(xiàn)均未提及盲法與分配隱藏。文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為B級，可能在一定程度上影響分析結(jié)果的可信度。

3.2 Meta分析結(jié)果

本研究共納入11項RCT，評價穴位注射對DPN病人臨床癥狀體征的改善情況。Meta分析結(jié)果表明，穴位注射在提高DPN病人臨床有效率、正中神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV等方面均優(yōu)于常規(guī)靜脈給藥治療，且穴位注射治療后不良反應(yīng)較少，可推薦DPN病人選擇使用。

3.3 穴位注射對DPN病人的影響

DPN屬于中醫(yī)學(xué)“血痹”“痿證”等范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DPN的發(fā)病機制是消渴病久病入絡(luò)引起的內(nèi)熱傷陰耗氣、血瘀、痰熱、經(jīng)絡(luò)痹組，導(dǎo)致病人氣血難以濡養(yǎng)四肢[18]。穴位注射將針刺的機械性刺激與藥物的化學(xué)性刺激共同作用于穴位，使藥效增強，隨著藥液在穴位停留時間增加，持續(xù)刺激穴位，有利于增強治療效果[19]。此外，DPN病人以肢體疼痛、麻木等感覺異常及功能障礙為主癥，尤以下肢為甚。因此，本研究納入的文獻(xiàn)針對主癥，治療選穴注重選用四肢穴，尤其是下肢穴位，以直達(dá)病所，通調(diào)四肢氣血，活血祛瘀通絡(luò)。所納入文獻(xiàn)的注射穴位以足陽明胃經(jīng)及足太陰脾經(jīng)為主，主要腧穴為足三里、三陰交等，皆為調(diào)氣行血之要穴[20]。穴位注射治療DPN充分發(fā)揮了穴位、針刺、藥物的三重作用。

3.4 本研究的局限性

①納入研究的樣本量小且質(zhì)量較低，多數(shù)研究未說明具體的隨機方法、分配隱藏及盲法；②納入文獻(xiàn)中穴位注射干預(yù)的藥名、劑量、具體穴位、時間和具體頻次以及實施人員不同，存在一定的臨床異質(zhì)性，可能對綜合分析結(jié)果有一定影響；③欠缺不良反應(yīng)與安全性指標(biāo)方面報道。

4 小結(jié)

綜上所述，當(dāng)前研究證據(jù)表明，穴位注射治療DPN的常見不良反應(yīng)較少，穴位注射能提高DPN病人的臨床有效率，提高正中神經(jīng)MNCV、正中神經(jīng)SNCV及腓總神經(jīng)MNCV，改善DPN病人的臨床癥狀體征。但本研究發(fā)現(xiàn)，穴位注射不能提高DPN病人腓總神經(jīng)SNCV。本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量有限、質(zhì)量一般，還需多設(shè)計規(guī)范的多中心、大樣本RCT研究來驗證。此外，臨床研究還應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)，并做詳細(xì)報道。