葉 輝，許曉金，馮世強，王伊夢，劉靜

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS) 是以呼吸暫停和低通氣所導致的間斷性缺氧為主要臨床表現(xiàn)的一種睡眠呼吸障礙性疾病[1-2]。此病易導致呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量[3-4]。我國流行病學調(diào)查顯示，OSAHS發(fā)病率為2%～15%，其常用的診斷方法是多導睡眠儀(polysomnography,PSG)[5]。研究顯示[6-7]，臨床上許多OSAHS患者腦神經(jīng)網(wǎng)絡結構發(fā)生改變，研究認為OSAHS 患者局部腦區(qū)缺氧可影響局部腦神經(jīng)局部網(wǎng)絡活動[8-9]。隨著影像學技術的發(fā)展，功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）逐漸用于OSAHS患者中[10]。一些學者通過fMRI研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者在腦結構、腦代謝及功能上存在不同的變化[11-12]。fMRI圖像處理技術的發(fā)展促進了臨床對OSAHS 患者神經(jīng)影像學的研究。本研究對受試者進行fMRI 檢查，運用ReHo 法對睡眠前后改變腦區(qū)情況進行對比，了解OSAHS患者腦功能及結構變化，以期指導臨床診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月-2022 年12 月在廈門市海滄醫(yī)院就診的OSAHS 患者共20 人。入組標準：①經(jīng)至少7 小時的多導睡眠圖監(jiān)測，確診為OSAHS 患者；②男性，右利手；③年齡18～60 歲；④無鼻腔及咽喉部手術史；⑤無嗜酒及服用鎮(zhèn)靜、精神類藥物史；⑥無認知障礙及其他精神疾病史；⑦無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；⑧無MRI 檢查禁忌癥（無心臟起搏器植入，無支架植入，體內(nèi)無金屬植入物，五幽閉綜合征）。

招募同期來院體檢的的健康志愿者20 人。招募標準：①經(jīng)至少7 h 的多導睡眠圖監(jiān)測，排除OSAHS診斷（睡眠呼吸暫停指數(shù)AHI＜5）；②男性，右利手；③年齡18～60 歲；④無鼻腔及咽喉部手術史；⑤無嗜酒及服用鎮(zhèn)靜、精神類藥物史；⑥無認知障礙及其他精神疾病史；⑦無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；⑧無MRI檢查禁忌癥（無心臟起搏器植入，無支架植入，體內(nèi)無金屬植入物，五幽閉綜合征）。

1.2 方法

1.2.1 多導睡眠圖監(jiān)測 睡眠監(jiān)測前1 周禁服用鎮(zhèn)靜、抗焦慮、組織胺受體拮抗劑等藥物。所有受試者接受多導睡眠監(jiān)測（Embla N7000，US，PSG），以此進行睡眠分析。分析腦電圖、心電圖、腿動、胸腹呼吸、血氧飽和度等。

1.2.2 MRI 數(shù)據(jù)采集 在睡眠監(jiān)測后2～3 d 行MRI 檢查，囑受試者白天不睡覺，晚8 點進行fMRI檢查。使用儀器為GE Signal HDi 1.5T MR，使用8通道相控陣頭頸部聯(lián)合線圈。檢查時，患者仰臥，戴防噪聲耳塞，連接2 導聯(lián)腦電圖。OSAHS 患者及健康對照組均在清醒狀態(tài)下進行T2 像掃描（參數(shù)：TE120，TR3120，層厚5 mm，矩陣320*224，20層）和靜息態(tài)BOLD 掃描（參數(shù)：TE40，TR3000，矩陣64*64，層厚5 mm），停止掃描后，靜止進入睡眠狀態(tài)，經(jīng)腦電觀察進入2 期睡眠后，再次進行靜息態(tài)BOLD掃描。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理 生成全腦的ReHo圖，以此來評價局部腦功能區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元自發(fā)活動的一致性。計算呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、最低血氧飽和度（SpO2）等睡眠相關指標。

1.2.4 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗；組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況及睡眠監(jiān)測結果 OSAHS 患者及健康對照組均為男性，右利手。兩組患者年齡情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；OSAHS 組睡眠監(jiān)測AHI 值高于健康對照組，最低SpO2 數(shù)值低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 一般情況及睡眠監(jiān)測結果（)

表1 一般情況及睡眠監(jiān)測結果（)

2.2 健康對照組睡眠前后ReHo 改變腦區(qū) 健康對照組睡眠后，ReHo增強腦區(qū)有左右側顳下回、左右側前扣帶回、右側杏仁核、右側海馬，減弱腦區(qū)有左右側前額葉、左右頂葉。見表2?？蹘Щ亍⒑ｑR等與記憶及默認網(wǎng)絡有關，對缺氧敏感；額葉、頂葉與情景記憶和邏輯有關，睡眠后活動減弱。

表2 健康對照組睡眠前后ReHo 改變腦區(qū)

2.3 OSAHS患者睡眠前后ReHo改變腦區(qū) OSAHS患者睡眠后，ReHo增強腦區(qū)有左右側顳下回、右側腦干，減弱腦區(qū)有右側額中回、兩側額上回及右側頂下小葉。見表3。

表3 OSAHS患者睡眠前后ReHo改變腦區(qū)

2.4 OSAHS 患者與健康對照組比較睡眠前后Re-Ho 改變腦區(qū) 兩組對比增強腦區(qū)有左右側小腦后葉、右側腦干，減弱腦區(qū)有右側額中回、左側頂下小葉、兩側額上回，見表4。

表4 OSAHS患者與健康人群比較睡眠前后ReHo改變腦區(qū)

3 討論

OSAHS 是以睡眠時反復發(fā)生間斷性的上氣道阻塞而引起打鼾、呼吸暫停及睡眠結構紊亂，臨床主要特點為反復缺氧和高碳酸血癥。缺氧時大腦細胞代謝產(chǎn)生的活性氧自由基，多巴胺、5-HT、乙酰膽堿等在腦血管中大量堆積，可能影響血管結構和內(nèi)皮細胞功能；并且間歇性缺氧可能導致神經(jīng)組織的氧化應激損傷，引起神經(jīng)細胞退行性病變，大腦海馬體萎縮等表現(xiàn)，進而造成認知功能障礙[13]。經(jīng)持續(xù)正壓通氣治療（continuous positive airway pressure,CPAP）治療的OSAHS患者情景記憶、短期記憶能力、執(zhí)行能力均有所改善，提示CPAP 治療能夠改善老年患者的認知功能，這可能與CPAP 降低了老年人睡眠時大腦的缺氧程度有關。Castronovo等[14]進行的CPAP 干預OSAHS 患者認知功能的前瞻性對照實驗，結果發(fā)現(xiàn)CPAP 治療不僅能夠有效改善記憶力、注意力以及執(zhí)行能力，而且通過彌散張量成像測量OSAHS 患者的大腦白質(zhì)完整性發(fā)現(xiàn)，認知障礙區(qū)域的白質(zhì)異常出現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)。

ReHo 是一種針對腦局部活動的分析方法，其理論基礎為在特定條件下某功能腦區(qū)內(nèi)的體素與鄰近體素存在時間序列上的較高一致性。通過肯德爾和諧系數(shù)表示不相鄰體素之間時間序列上的一致性，間接反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的同步性[15]。ReHo 值增高，表明局部腦區(qū)神經(jīng)元活動在時間上趨于同步,反之則表明神經(jīng)元活動的一致性降低，提示該腦區(qū)神經(jīng)元活動異常，有可能是神經(jīng)元之間相互聯(lián)系發(fā)生紊亂或神經(jīng)元本身的病變。該方法對局部區(qū)域的功能同步性較為敏感，其優(yōu)勢主要是能較好地定位差異的腦區(qū)[16]。

OSAHS 的腦網(wǎng)絡較為復雜，腦內(nèi)各個區(qū)域的功能不是獨立的，而是相互連接相互影響的。在靜息狀態(tài)下，大腦存在默認網(wǎng)絡、視覺、聽覺網(wǎng)絡等靜息態(tài)網(wǎng)絡，但大腦也不是完全靜止的，仍存在特殊的活動。若外界環(huán)境對大腦造成一定刺激，上述網(wǎng)絡會受到影響，由其組成的腦區(qū)也會受到影響，腦功能由此改變[17]。AHI 作為主要判定標準，夜間最低SpO2 可以作為劃分OSAHS 疾病程度的參考指標[18]?；颊甙l(fā)病后常引起睡眠障礙，臨床多表現(xiàn)為睡眠減少、夜間睡眠質(zhì)量差及覺醒時間長等。持續(xù)的OSAHS 將會增加反復發(fā)作的夜間低氧血癥、高碳酸血癥的發(fā)生率。隨著OSAHS 患者的疾病進展，OSAHS 患者夜間有很大幾率出現(xiàn)間歇性缺氧、憋氣等癥狀。

顳下回、扣帶回、前額葉、左右頂葉、左右側前扣帶回、右側杏仁核、海馬、左右側前額葉、左右頂葉、右側海馬等結構存在較高的氧耗代謝，是全腦網(wǎng)絡動力學的核心[19]。OSAHS 患者局部腦區(qū)缺氧引起的反饋性局部網(wǎng)絡活動增強，推測可能是為維持大腦正常功能所引起的代償作用。既往利用功能連接性的分析方法對OSAHS 患者默認網(wǎng)絡的研究發(fā)現(xiàn)了異常[20]。本研究檢測了OSAHS 患者多個腦區(qū)ReHo 值的變化，以期探究其值與患者腦功能的關系。

ReHo是通過計算肯德爾系數(shù)來對腦組織活動進行反映的一種技術。本研究結果顯示：健康對照組睡眠后，ReHo增強腦區(qū)有左右側顳下回、左右側前扣帶回、右側杏仁核、右側海馬，減弱腦區(qū)有左右側前額葉、左右頂葉。OSAHS患者睡眠后，ReHo增強腦區(qū)有左右側顳下回、右側腦干，減弱腦區(qū)有右側額中回、兩側額上回及右側頂下小葉。ReHo 增高會提高腦區(qū)的一致性，ReHo 減低則相反。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者雙側小腦后葉、右側腦干、左側基底節(jié)區(qū)、右側枕葉、左側顳葉腦區(qū)ReHo值會出現(xiàn)增加趨勢，而右側額中回、雙側額上回、右側頂下小葉是ReHo 值減弱的腦區(qū)，與本研究結果有類似之處[21]。結合以上結果與本研究結果，發(fā)現(xiàn)左右側小腦后葉、右側腦干腦區(qū)增強與右側額中回、左側頂下小葉、兩側額上回腦區(qū)減弱可以預測OSAHS患者腦功能的改變情況。注意力的控制與左側頂下小葉的改變有關，記憶力的儲存與右側額中回的改變相關，腦干具有調(diào)控上呼吸道肌肉的作用。研究指出OSAHS 患者的ReHo 值增高區(qū)包括右側小腦半球、海馬旁回等與感覺運動有關的腦區(qū)；ReHo值減低區(qū)主要包括左側顳下回、雙側小腦半球等與認知相關的腦區(qū)，上述ReHo 值的改變與日間嗜睡及夜間缺氧程度有著密切關系[22]。

據(jù)報道[23]，與正常人相比，OSAHS 患者腦功能發(fā)生了顯著改變，但OSAHS 患者腦功能改變是否與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關及其作用機制尚無定論。本研究結果顯示：兩組對比增強腦區(qū)有左右側小腦后葉、右側腦干，減弱腦區(qū)有右側額中回、左側頂下小葉、兩側額上回。OSAHS 患者大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結構連接存在異常情況，會引起大腦半球相關連接關系出現(xiàn)重排，往往存在右側頂葉、顳葉和額葉局部一致性降低，而體感/運動皮層和雙側丘腦一致性有增加趨勢。出現(xiàn)上述情況的原因是OSAHS患者對異常病理改變的代償性適應。有研究發(fā)現(xiàn)，負責覺醒、注意力和執(zhí)行功能的皮質(zhì)網(wǎng)絡功能明顯減弱，基底前腦、杏仁核、紋狀體腹側、海馬和腦橋網(wǎng)狀系統(tǒng)功能增強，支持本研究結果[23]。也有研究通過了解OSAHS 的一些臨床癥狀和大腦功能改變的相關性進一步從神經(jīng)影像學機制方面解釋了OSAHS 的發(fā)病特征[15]。OSAHS 的病程最重要的一個特點是缺氧，患者發(fā)病后，腦體積、結構發(fā)生改變，會出現(xiàn)嗜睡、情緒多變及認知功能障礙等癥狀。有研究稱，及時對OSAHS 患者進行干預后，部分腦區(qū)域異常情況得到改善，及早治療對于改善患者預后至關重要。

以往臨床主要采用多導睡眠圖、食道測壓、咽部CT 測量、咽部MRI 來對OSAHS 進行診斷。目前，臨床對中樞神經(jīng)系統(tǒng)結構與功能的研究逐漸深入，ReHo分析逐漸用于腦局部活動的檢查中，發(fā)現(xiàn)其可以間接反映局部腦區(qū)神經(jīng)元的活動的同步性，進而對有異常的腦區(qū)進行鑒別。本研究也存在不足之處，本研究為橫向研究，樣本量不足，且沒有對各腦區(qū)間的功能連接強度進行深入探究，后續(xù)還需進一步擴大樣本量，探討各腦區(qū)間的功能連接強度，為臨床提供更多的依據(jù)。

綜上所述，OSAHS 患者的多個腦區(qū)ReHo 值均有變化，說明OSAHS對患者的腦功能有一定影響。