宋曉龍，宋 俊，潘仁友，伍德明，袁春玲

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬鹽城醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000)

中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019概要數(shù)據(jù)顯示，保守估計(jì)中國(guó)至少有450萬(wàn)慢性心力衰竭患者，患病率為 0.9%，并且隨著年齡增加而增加[1]。心力衰竭危害極大，其5年病死率高達(dá)60%～80%，與常見惡性腫瘤相仿[2]。在其病因中，缺血性心臟病排在首要位置，而心室重構(gòu)是心力衰竭的主要發(fā)病機(jī)制之一，特別是心肌纖維化[3]。我們課題組通過利心水方干預(yù)冠心病心力衰竭患者，取得較好臨床療效，尤其是在心肌纖維化和心肌重構(gòu)方面，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年2月至12月江蘇省鹽城市中醫(yī)院門診或住院患者，共82例，采用隨機(jī)數(shù)字表法，按照治療組與對(duì)照組 1∶1 的比例，將患者隨機(jī)分為兩組。治療結(jié)束后79例患者完成本項(xiàng)研究，其中治療組脫落2例(1例胃腸道反應(yīng)不耐受，1例失訪)，對(duì)照組脫落1例(為失訪)。 本項(xiàng)研究治療組39例，男25例，女14例；平均年齡(70.0±6.72)歲；平均收縮壓(122.73±17.32)mmHg；平均舒張壓(71.02±8.41)mmHg；平均心率(76.24±12.33)次/min，平均病程為(74.39±10.17)個(gè)月。對(duì)照組40例，男25例，女15例；平均年齡(67.80±6.60)歲；平均收縮壓(125.37±15.12)mmHg；平均舒張壓(74.02±9.12)mmHg；平均心率為(78.32±14.61)次/min，平均病程為(72.65±9.41)個(gè)月。兩組患者上述一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示兩組基線均衡。課題經(jīng)江蘇省鹽城市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020K14)，所有受試者均簽知情同意書。本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：Chi CTR1900026368)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：冠心病診斷參照中國(guó)《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]、心力衰竭診斷參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南 2018》[5]。中醫(yī)診斷：中醫(yī)“心水腫證”辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》[7]，臨床表現(xiàn)為：心悸，氣短氣急，畏寒肢冷，唇甲青紫，腹大肢腫，小便短少，嚴(yán)重者可喘促煩躁，不得平臥，舌胖脈數(shù)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲，性別不限；②符合西醫(yī)“冠心病心力衰竭”、中醫(yī)“心水腫證”診斷標(biāo)準(zhǔn)；③NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ-Ⅳ級(jí)；④遵循自愿原則，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心梗；心衰急性加重期；伴有嚴(yán)重肝腎功能不全；妊娠、哺乳期女性；精神疾病、惡性腫瘤等；對(duì)研究的藥物過敏者；研究者認(rèn)為其他不適合納入的情況。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：按照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]，服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，不耐受者，換用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、強(qiáng)心藥物、利尿劑等規(guī)范治療；其中ACEI予貝那普利(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292，10 mg/片)，口服，每日1片；ARB予纈沙坦(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，80 mg/片)，口服，每日1片；β受體阻滯劑(國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044，47.5 mg/片)，口服，起始每次半片，每日1次，根據(jù)血壓心率調(diào)整。

1.2.2 治療組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服利心水方，藥物組成(每日劑量)：黃芪30 g，人參、玉竹、當(dāng)歸、白術(shù)、葶藶子、豬苓、澤瀉各10 g，制附子3 g，桂枝、川芎各6 g，顆粒劑(江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，熱水溶解，分兩次，飯后服，每次50 ml。12周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候和癥狀：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，主證：心悸、氣短，乏力，胸悶或痛，畏寒肢冷；次證：肢腫、唇甲青紫、咳嗽，腹脹，尿少等；分無(wú)、輕、中、重 4 級(jí)，其中主證分別賦值 0、2、4、6 分；次證分別賦值 0、1、3、5 分；②NYHA心功能分級(jí)；③心臟彩超：左室舒張末期內(nèi)徑(Left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(Left ventricular end systolic diameter,LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、每搏輸出量(Stroke volume,SV)；④心肌纖維化指標(biāo)：Ⅰ型膠原前體C前肽(C-telopeptide of type i collagen,PICP)、Ⅲ型膠原前體的N前肽(N-terminal procollagen Ⅲ propeptide,PⅢNP)、Ⅰ型膠原羧基末端端肽(Carboxyterminal propeptide of typeⅠprocollagen,ⅠCTP)；⑤左心室質(zhì)量(Left ventricular mass,LVM)；⑥左心室質(zhì)量指數(shù)(Left ventricular mass index,LVMI)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。NYHA 心功能療效根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[6-8]分為：顯效、有效、無(wú)效和惡化四級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候改善情況比較 見表1。中醫(yī)證候改善有效率方面，治療組87.18%，高于對(duì)照組的 57.50%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者中醫(yī)證候改善情況比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 見表2。兩組治療后中醫(yī)證候積分均下降(P<0.05)，治療組下降更顯著，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較(分)

2.3 兩組患者NYHA 心功能療效比較 見表3。經(jīng)治療后，治療組NYHA心功能療效為84.62%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的 57.50%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者NYHA 心功能療效比較[例(%)]

2.4 兩組患者治療前后心臟彩超結(jié)果比較 見表4。經(jīng)治療后，兩組與治療前比較，治療后LVEDD、LVESD、LVEF、SV較治療前均有改善，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組治療后LVESD、LVEF、SV改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后心臟彩超結(jié)果比較

2.5 兩組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較 見表5。與治療前比較，兩組治療后PICP、PⅢNP、ⅠCTP較治療前均有顯著下降，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，治療組治療后ⅠCTP下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組治療前后PICP/PⅢNP比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組治療前后PICP/PⅢNP比值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后心肌纖維化指標(biāo)比較

2.6 兩組患者治療前后LVM和LVMI比較 見表6。經(jīng)治療后，兩組LVM和LVMI均顯著下降(P<0.05)，相較于對(duì)照組，治療組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組患者治療前后LVM和LVMI比較

3 討 論

心室重構(gòu)是心力衰竭的主要發(fā)病機(jī)制之一，心室重構(gòu)主要包括心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化兩個(gè)方面[9]，心肌細(xì)胞本身不具備細(xì)胞再生能力，其應(yīng)對(duì)各種損傷(包括缺血缺氧、心臟負(fù)荷過重等)的修復(fù)機(jī)制主要表現(xiàn)為心肌纖維化[10-11]。心肌纖維化的顯著特征是膠原蛋白過量的積累引起心肌細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致心臟功能障礙，主要機(jī)制包括心肌成纖維細(xì)胞異常分化和間質(zhì)纖維化[12]。

膠原代謝異常為心肌纖維化的主要病理機(jī)制，心肌組織中存在5種類型膠原纖維(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)，Ⅰ型、Ⅲ型膠原二者約占 90%，其余三型總共約占 10%[13]。各種內(nèi)源性或者外源性損傷因素，心肌受損，心肌組織中膠原纖維過量沉積、表現(xiàn)為Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維在間質(zhì)中彌漫性和不成比例地堆積，排列紊亂[14]。PICP是Ⅰ型前膠原在細(xì)胞外通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白-1或前膠原羧基末端蛋白酶轉(zhuǎn)化為Ⅰ型膠原產(chǎn)生的，研究發(fā)現(xiàn)，在HF患者中， PICP從心臟組織中釋放進(jìn)入血液循環(huán)，血清PICP濃度與心肌膠原容積分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，且血清中PICP水平與射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與HFpEF和HFrEF的病死率相關(guān)[15]。血清PⅢNP 大部分是通過酶前膠原氨基末端蛋白酶由Ⅲ前膠原在細(xì)胞外轉(zhuǎn)化Ⅲ型膠原，HF患者血清PⅢNP濃度與心肌膠原容積分?jǐn)?shù)也呈正相關(guān)，血清PⅢNP水平不管哪種類型心力衰竭，與HF的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[16]。而心肌膠原蛋白的降解主要依靠基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)系統(tǒng)，ⅠCTP在Ⅰ型膠原蛋白的降解過程中以1∶1 的形式被分離下來(lái)，釋放到血液中。膠原的交聯(lián)決定了膠原纖維對(duì)MMPs降解的抵抗能力，膠原纖維的交聯(lián)越高，則MMPs對(duì)ⅠCTP的裂解越低，研究發(fā)現(xiàn)：ⅠCTP/MMP-1比值與心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。膠原代謝包含膠原的合成與分解兩個(gè)方面，血液中血清PICP和PⅢ NP含量可充分反映Ⅰ型和Ⅲ 型膠原的合成水平，而ⅠCTP 的含量可充分反映Ⅰ型膠原蛋白的降解水平[17]。膠原代謝異常是心力衰竭心室重構(gòu)形成過程中的重要機(jī)制，通過糾正心力衰竭過程中膠原代謝可抑制心室重構(gòu)，進(jìn)而改善心功能和心力衰竭預(yù)后?；谛募±w維化是心力衰竭的主要病理表現(xiàn)，以防治心肌纖維化為切入點(diǎn)開展研究，闡釋其科學(xué)內(nèi)涵，是中西醫(yī)結(jié)合治療心力衰竭有待突破的關(guān)鍵科學(xué)問題之一，具有重大意義[18]。本研究針對(duì)冠心病心衰，在西醫(yī)規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，即運(yùn)用具有臨床研究證據(jù)的西藥，如貝那普利[19]、纈沙坦[8]等，結(jié)合中醫(yī)藥進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合對(duì)糾正患者心衰臨床癥狀，改善心肌纖維化，抑制心肌重構(gòu)有更好的臨床效果。

本病屬于中醫(yī)“心衰”范疇，多因外感邪氣、疫毒，飲食不節(jié)，年老久病等因素，導(dǎo)致人體氣血陰陽(yáng)虧損，臟腑功能障礙，心氣受損，心血運(yùn)行不暢，氣滯、瘀血、痰飲痹阻心脈；治療上當(dāng)分清標(biāo)本主次，采用補(bǔ)虛瀉實(shí)，活血化瘀貫穿治療全過程，配合理氣化痰利水之法[20]。全國(guó)名老中醫(yī)曾學(xué)文教授提出心系疾病的“氣血水厥說(shuō)”[21]，在此理論基礎(chǔ)上創(chuàng)立“利心水方”，本方具有益氣溫陽(yáng)、活血利水之功，方中參芪、桂附溫補(bǔ)心陽(yáng)；芎歸、澤瀉、豬苓等活血利水；麥冬和白術(shù)益氣養(yǎng)陰。曾老尤其重視在利水同時(shí)活血，正所謂“血不利則為水”，曾老認(rèn)為，心臟病在其發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的過程中，可出現(xiàn)心功能不全，心力衰竭由輕變重，是以心氣虛為主，其后則出現(xiàn)心血瘀、心水腫，重則甚至表現(xiàn)為心厥脫[22]。氣血津液是密切聯(lián)系的，“氣為血之帥，血為氣之母”，心主血脈，心氣充沛方能保證血液在脈絡(luò)中運(yùn)行，維持正常的生命活動(dòng)；若心氣衰，則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，血行不暢則脈道不利，日久必瘀[23]。

本研究發(fā)現(xiàn)利心水方能夠改善冠心病心力衰竭患者臨床癥狀及心功能，提高心臟射血分?jǐn)?shù)，糾正膠原比例失調(diào)，對(duì)心肌纖維化有一定作用，尤其是在心肌重構(gòu)方面有顯著功效。