董婷宇，劉峰，湯林夢(mèng)，楊飛，馬永青，崔書(shū)君*

1.河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像部，河北 張家口 075000；*通信作者 崔書(shū)君 hbzjkcsj@126.com

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）具有多樣的生物學(xué)行為以及無(wú)法判定其良惡分界的特點(diǎn)[1]，GIST患者易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，并且臨床上不易制訂準(zhǔn)確的危險(xiǎn)度分級(jí)[2]。甲磺酸伊馬替尼是GIST的靶向治療藥物，術(shù)前可以縮小病灶，降低術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后可以延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期、穩(wěn)定轉(zhuǎn)移性病情[3-4]；但由于其潛在的毒性作用和治療成本，目前臨床上推薦用于危險(xiǎn)度分級(jí)中危、高?；颊撸虼嗣鞔_GIST個(gè)體患者的危險(xiǎn)度分級(jí)尤為重要。GIST危險(xiǎn)分級(jí)目前依據(jù)病理及免疫組化結(jié)果，操作有創(chuàng)且容易誘發(fā)并發(fā)癥。CT檢查是術(shù)前診斷GIST最常用的方法，從CT圖像提取的紋理特征具有無(wú)創(chuàng)、客觀、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，多數(shù)研究者選取圖像紋理的一階統(tǒng)計(jì)量特征，探究一階紋理與GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的關(guān)系，但紋理參數(shù)間多重共線性較為嚴(yán)重，不能很好地作為獨(dú)立影響參數(shù)。通過(guò)構(gòu)建模型可以在一定程度上降低共線性，使術(shù)前能夠較為準(zhǔn)確地評(píng)估與預(yù)測(cè)腫瘤生物學(xué)行為[5-6]。本研究基于GIST增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)標(biāo)簽聯(lián)合臨床資料建立診斷模型，探討該模型術(shù)前預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2014年1月—2020年10月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院行腹部CT平掃及增強(qiáng)掃描的GIST患者122例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在本院行腫瘤切除術(shù)、住院病歷資料完整。②術(shù)后病理及免疫組化確診為GIST。病理報(bào)告中描述有病灶大小、核分裂象計(jì)數(shù)、病變部位，有CD34、CD117、DOG-1、Ki-67表達(dá)情況；并標(biāo)明具體的危險(xiǎn)度分級(jí)。③術(shù)前行CT平掃及增強(qiáng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過(guò)靶向治療。②已出現(xiàn)復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移。③合并全身其他惡性疾病。以術(shù)后病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，將極低危與低危視為低風(fēng)險(xiǎn)，中危與高危視為高風(fēng)險(xiǎn)，分為低風(fēng)險(xiǎn)組53例，其中男25例，女28例，中位年齡68（39，80）歲；高風(fēng)險(xiǎn)組69例，其中男27例，女42例，中位年齡64（35，82）歲。將122例患者按照7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練組86例（高風(fēng)險(xiǎn)49例，低風(fēng)險(xiǎn)37例）和驗(yàn)證組36例（高風(fēng)險(xiǎn)組20例，低風(fēng)險(xiǎn)組16例）。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：K2020152），免除患者知情同意。

1.2 CT檢查 采用Aquilion ONE 320排CT機(jī)行腹部掃描，檢查前4 h禁食。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，Sureexposure 3D自動(dòng)調(diào)制管電流。增強(qiáng)掃描檢查時(shí)，等滲對(duì)比劑采用碘克沙醇（320 mgI/ml），以3 ml/s經(jīng)肘靜脈團(tuán)注。在30 s、60 s、180 s時(shí)分別采集三期圖像，層厚5 mm。動(dòng)脈期CT圖像以DICOM格式導(dǎo)出。

1.3 危險(xiǎn)度病理學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）2008改良版[7]，見(jiàn)表1。

表1 GIST的改良NIH標(biāo)準(zhǔn)

1.4 影像組學(xué)特征提取與篩選 由2名放射科主治醫(yī)師采用盲法閱片并共同討論，利用Matlab R2018b軟件選取動(dòng)脈期圖像腫瘤病灶中除囊性、壞死、空腔外的最大層面以及與之相鄰的2個(gè)層面，沿腫瘤輪廓并避開(kāi)與正常組織間的交界手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)（ROI），見(jiàn)圖1。分析結(jié)果為3層ROI平均值。共提取55個(gè)特征參數(shù)（表2）。

表2 提取的影像組學(xué)特征名稱(chēng)及其部分子特征名稱(chēng)

采用R 4.0.3軟件中corrplot函數(shù)對(duì)訓(xùn)練組特征參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，當(dāng)特征參數(shù)之間存在嚴(yán)重多重共線性時(shí)，選擇Lasso算法對(duì)其進(jìn)行降維，可將部分參數(shù)的回歸系數(shù)抑制為0，再通過(guò)Lasso算法下十折交叉驗(yàn)證完成參數(shù)篩選，并將獲得的參數(shù)納入邏輯回歸模型建立影像組學(xué)標(biāo)簽。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件對(duì)影像組學(xué)標(biāo)簽、患者一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分別定義性別為：1=男；2=女。病變部位：1=胃；2=非胃。Ki-67表達(dá)情況：1=≤5；2=＞5?；颊哂跋窠M學(xué)標(biāo)簽、年齡等指標(biāo)中符合正態(tài)分布者以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；患者性別、病變部位和Ki-67的表達(dá)情況以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)比較高風(fēng)險(xiǎn)與低風(fēng)險(xiǎn)間的差異；采用Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)影像組學(xué)標(biāo)簽、患者一般資料與風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的相關(guān)性，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將影像組學(xué)標(biāo)簽聯(lián)合在兩組間有顯著差異的臨床資料建立用于預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的模型。分別將影像組學(xué)標(biāo)簽與預(yù)測(cè)危險(xiǎn)度分級(jí)模型納入邏輯回歸方程，計(jì)算各自的曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度，P＞0.05表示模型擬合良好。

2 結(jié)果

2.1 特征參數(shù)降維篩選 當(dāng)達(dá)到軟件默認(rèn)最大運(yùn)算次數(shù)100時(shí)，λ=0.000 027，收斂最優(yōu)解未出現(xiàn)，此時(shí)篩選出38個(gè)系數(shù)不為0的特征參數(shù)（圖2A）。通過(guò)十折交叉驗(yàn)證計(jì)算得最優(yōu)λ=0.143 2，當(dāng)λ=0.143 2時(shí)，獲得最佳特征參數(shù)（圖2B），選擇一階統(tǒng)計(jì)量中的熵（Entropy）與灰度游程矩陣中的長(zhǎng)游程高灰度因子（Long Run High Gray-Level Emphasis）建立影像組學(xué)標(biāo)簽，其特征系數(shù)分別為0.219、3.960×10-8。

2.2 患者一般資料 高、低風(fēng)險(xiǎn)組間影像組學(xué)標(biāo)簽、病變部位、Ki-67表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），訓(xùn)練組AUC分別為0.853、0.620、0.752。兩組患者其他一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。訓(xùn)練組GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)與影像組學(xué)標(biāo)簽、病變部位、Ki-67表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)（r=0.605、0.253、0.500，P＜0.05）。

表3 高風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組GIST患者影像組學(xué)標(biāo)簽及臨床資料比較

2.3 模型的建立與檢驗(yàn)效能評(píng)估 建立影像組學(xué)標(biāo)簽聯(lián)合病變部位及Ki-67表達(dá)情況預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的模型。該模型訓(xùn)練組的AUC、敏感度、特異度分別為0.930（95%CI0.876～0.984）、95.9%、81.1%，較影像組學(xué)標(biāo)簽[AUC、敏感度、特異度分別為0.853（95%CI0.774～0.932）、79.6%、81.1%]、患者一般資料[病變部位、Ki-67表達(dá)情況的AUC、敏感度、特異度分別為0.620（95%CI0.501～0.738）、42.9%、81.1%，0.752（95%CI0.647～0.858）、69.4%、81.1%]獨(dú)立鑒別風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的檢驗(yàn)效能顯著提高。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示預(yù)測(cè)模型的檢驗(yàn)值為0.256（P＞0.05），表示預(yù)測(cè)模型擬合良好。驗(yàn)證組的AUC、敏感度、特異度分別為0.919（95%CI0.825～1.000）、85.0%、87.5%，見(jiàn)圖3。

3 討論

GIST的發(fā)病機(jī)制與KIT或PDGFRA突變驅(qū)動(dòng)有關(guān)[8]，甲磺酸伊馬替尼作為特異性的相關(guān)靶點(diǎn)突變蛋白抑制劑[9]，在改善GIST患者存活率的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生各種副作用[10]。低風(fēng)險(xiǎn)GIST通常預(yù)后良好，使用靶向藥物作為輔助治療會(huì)增加過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，因此術(shù)前把握患者風(fēng)險(xiǎn)度分級(jí)對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后以及選擇治療方案至關(guān)重要。目前，危險(xiǎn)度分層結(jié)果需進(jìn)行活檢獲得，操作有創(chuàng)，且可能在操作中引起腫瘤破裂，增加腫瘤播散的危險(xiǎn)[11]。此外，腫瘤大小可能因標(biāo)本處理過(guò)程出現(xiàn)誤差，核分裂數(shù)需要觀察者對(duì)細(xì)胞進(jìn)行主觀評(píng)估，因此危險(xiǎn)度分級(jí)結(jié)果易受主觀因素影響。CT具有可定位、可測(cè)量、可診斷等優(yōu)點(diǎn)，在術(shù)前靶向治療方面有重要價(jià)值[12]，已作為GIST術(shù)前影像學(xué)檢查中最常用的方法[11]。隨著影像組學(xué)的發(fā)展，通過(guò)評(píng)估整個(gè)腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性以及周?chē)h(huán)境，可甄別出一些常規(guī)影像檢查不敏感的信息[13]。本研究選擇具有可及性與普適性的CT圖像作為基礎(chǔ)影像資料，提取增強(qiáng)CT掃描的腫瘤內(nèi)部特征信息，用于探尋GIST危險(xiǎn)度分級(jí)情況。

3.1 影像組學(xué)標(biāo)簽與GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的關(guān)系 通過(guò)軟件在GIST增強(qiáng)CT動(dòng)脈期的圖像中提取到4類(lèi)影像組學(xué)特征，包含55個(gè)子特征。由于ROI常出現(xiàn)囊性、壞死、空腔導(dǎo)致層面勾畫(huà)不完整，且僅選擇最大及相鄰的3個(gè)層面，因此無(wú)法獲得準(zhǔn)確的形狀特征信息，故排除此類(lèi)影像組學(xué)特征。由相關(guān)系數(shù)熱圖可知特征參數(shù)之間存在嚴(yán)重的多重共線性，因此采用Lasso算法對(duì)其降維，再通過(guò)十折交叉驗(yàn)證完成參數(shù)篩選，并將獲得的參數(shù)納入邏輯回歸模型建立影像組學(xué)標(biāo)簽。熵分屬一階統(tǒng)計(jì)量，熵值較大時(shí)，表示圖像紋理無(wú)序且復(fù)雜，所含信息更豐富，像素分布的隨機(jī)性更大。高階紋理特征包括灰度共生矩陣與灰度游程矩陣等，反映空間、距離等綜合信息，可補(bǔ)充一階紋理特征的不足。長(zhǎng)游程高灰度因子分屬灰度游程矩陣，主要反映腫瘤內(nèi)部灰度的粗糙度和集中度[14]。本研究從GIST病灶中所篩選的影像組學(xué)標(biāo)簽，與風(fēng)險(xiǎn)度分級(jí)呈顯著正相關(guān)，表明高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤內(nèi)部紋理復(fù)雜、分布隨機(jī)，可能由于風(fēng)險(xiǎn)高的腫瘤通常體積大、生長(zhǎng)速度快，中心組織血流供應(yīng)不足，發(fā)生壞死、破裂和出血的概率更高。而高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤內(nèi)部灰度的粗糙度與集中度較高，推測(cè)可能由于增強(qiáng)后進(jìn)入不同風(fēng)險(xiǎn)度腫瘤供血血管的碘劑含量不同，使像素值發(fā)生改變，成為區(qū)分GIST風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)中較有意義的評(píng)估因素。

3.2 臨床資料及預(yù)測(cè)模型與GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的關(guān)系既往研究表明，Ki-67表達(dá)水平可以作為GIST的重要預(yù)后因子[15]，其過(guò)度表達(dá)與高風(fēng)險(xiǎn)呈顯著正相關(guān)[16]，可能由于Ki-67作為已確定的細(xì)胞增殖標(biāo)志物，與多種腫瘤預(yù)后不良密切相關(guān)[17-18]。而腫瘤發(fā)生部位可以作為GIST復(fù)發(fā)因素的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19-20]，被新納入改良的NIH標(biāo)準(zhǔn)。鑒于單一的特征參數(shù)無(wú)法全面、連續(xù)、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)危險(xiǎn)度分級(jí)，而臨床資料可能為影響腫瘤惡性程度風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素，本研究聯(lián)合腫瘤發(fā)生部位與Ki-67表達(dá)情況建立預(yù)測(cè)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)的模型。經(jīng)計(jì)算腫瘤發(fā)生部位、Ki-67表達(dá)水平可以較好地鑒別高、低風(fēng)險(xiǎn)組間的差異，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[15-17]。預(yù)測(cè)模型較影像組學(xué)標(biāo)簽、患者一般資料各自獨(dú)立鑒別風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的檢驗(yàn)效能均顯著提高，且驗(yàn)證組顯示模型泛化能力較好，具有臨床意義。

3.3 GIST危險(xiǎn)度分級(jí)與腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系2008年改良的NIH分級(jí)系統(tǒng)可以較為準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[21]。依據(jù)既往研究報(bào)道[7,11]，本研究將極低危、低危視為低風(fēng)險(xiǎn)，中危、高危視為高風(fēng)險(xiǎn)，在探討模型術(shù)前預(yù)測(cè)危險(xiǎn)度分級(jí)價(jià)值的同時(shí)，為臨床評(píng)估復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)提供更多的診斷依據(jù)。

3.4 研究的局限性 本研究納入樣本量小，且有偏倚，在后續(xù)研究中需擴(kuò)大樣本量并平衡偏倚。另外，本研究評(píng)估模型效能時(shí)僅使用邏輯回歸方法，有待比較其他算法，探尋更好的評(píng)估效能方式。

綜上所述，基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)聯(lián)合臨床資料建立的模型對(duì)GIST危險(xiǎn)度分級(jí)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以提供患者預(yù)后信息，并輔助臨床指導(dǎo)患者選擇最佳治療方式，最大程度地減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。