張寧，彭琨

1.山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院，山西 太原 030001；2.太原鋼鐵（集團）有限公司總醫(yī)院核磁共振室，山西 太原 030008；*通信作者 彭琨 pengkun_962010@163.com

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的主要特征是睡眠期間上呼吸道部分或全部堵塞反復發(fā)作、反復出現(xiàn)呼吸暫?；虻屯?，導致間歇性低氧血癥、夜間睡眠碎片化、白天嗜睡等[1]。OSAHS的患病率呈升高趨勢，全球30～69歲成年人中約9.36億人患有OSAHS，中國的患病率最高，其次是美國、巴西和印度[2]。受肥胖及人口老齡化的影響，OSAHS很可能在未來幾年成為一個日益嚴重的全球性問題。OSAHS除引起心血管疾病和代謝并發(fā)癥外，還表現(xiàn)為腦部改變，引起認知功能障礙，導致工作效率和生活質量下降[3]。OSAHS引起神經認知障礙的病理生理機制尚不清楚，目前認為間歇性低氧血癥和睡眠碎片化是其主要機制，介導低灌注、內皮功能障礙、神經炎癥等病理過程，導致腦白質完整性受損和灰質丟失等，從而引起神經認知缺陷的發(fā)展或加重[4]。

MRI是研究OSAHS大腦結構和功能變化的有力工具，還可以提供治療干預后的反饋。以往主要通過基于體素的形態(tài)學測量或皮質厚度分析研究OSAHS患者大腦結構的形態(tài)學變化[5]。磁共振擴散成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）的出現(xiàn)為探討OSAHS患者的認知功能提供了新的研究角度。微結構環(huán)境的任何破壞均可能導致水擴散的變化，用dMRI可以檢測并以此表征腦組織結構的病理改變，而傳統(tǒng)的結構MRI則不能實現(xiàn)。目前已經有許多可用的數(shù)學和統(tǒng)計模型改善dMRI結果，借助各種dMRI可以更好地觀察OSAHS患者大腦早期微結構的變化，提供與組織微結構變化相關的擴散參數(shù)，從影像學角度闡述OSAHS患者神經認知改變的病理生理機制。

1 dMRI在OSAHS患者認知功能損害中的研究

1.1 擴散加權成像（DWI） DWI采用單指數(shù)模型，假設水分子運動環(huán)境為均勻介質，通過表觀擴散系數(shù)（ADC）對水分子的隨機熱運動進行定量評估，間接反映組織微結構的變化。ADC值升高提示組織含水量增加，水分子擴散速度加快；反之，水分子擴散運動受限。

Akkoyunlu等[6]應用DWI研究OSAHS患者繼發(fā)于缺氧狀態(tài)下的腦改變，顯示與認知、運動功能、學習等相關的14個特定腦區(qū)的ADC值明顯升高，最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）與海馬和杏仁核ADC值呈負相關，表明可能是缺氧導致大腦特定區(qū)域發(fā)生血管源性水腫。Nakamura等[7]研究發(fā)現(xiàn)，LSaO2值與雙側額中回、扣帶回、小腦前部等的ADC值呈正相關，與Akkoyunlu等[6]的研究不一致，可能是腦區(qū)不同或選擇對象的疾病嚴重程度的差異所致。Algin等[8]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者與對照組大腦特定區(qū)域之間的DWI測量結果無差異，推測DWI不能有效評價初診OSAHS患者的腦結構改變，可能是因為新診斷的OSAHS患者間歇性缺氧未導致明顯水腫，ADC值在中重度OSAHS中才會產生顯著改變。Kacar等[9]研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者丘腦ADC值升高，與呼吸暫停低通氣指數(shù)呈正相關，由此得出丘腦神經元損傷程度隨病情加重而加重，表明ADC值測量有助于評估疾病嚴重程度和規(guī)劃治療方案。

1.2 體素內不相干運動（intra-voxel incoherent motion，IVIM）成像 IVIM采用雙指數(shù)模型，較單指數(shù)模型可以更準確地反映組織內水分子的擴散情況，因為單指數(shù)模型僅關注水分子擴散情況，未考慮體素內微循環(huán)灌注對擴散測量的影響。IVIM實現(xiàn)了體素內水分子擴散和微循環(huán)灌注的分離，可以得到擴散參數(shù)D及灌注參數(shù)D*、f。D值反映組織中真實水分子的擴散運動；D*取決于毛細血管的血流速度，反映毛細血管網的微循環(huán)灌注對圖像信號衰減的影響；f為灌注分數(shù)，是體素內毛細血管容積與體素容積的比值[10]。

IVIM能夠提供擴散和灌注兩個方面的信息，且無需注射對比劑，已廣泛應用于各種疾病中。OSAHS患者的腦血流灌注會發(fā)生慢性改變，出現(xiàn)腦部微循環(huán)異常，可能會造成缺血性損傷，導致腦微結構改變。然而，目前IVIM在OSAHS中的應用不多，Thiel等[11]首次報道IVIM的OSAHS研究，提供了血壓正常OSAHS患者的腦IVIM值，但該研究主要探討了堅持治療的高血壓組和血壓正常的OSAHS組之間的IVIM差異，未與非OSAHS的健康對照組進行比較，未來可以在此基礎上研究OSAHS患者與健康對照組間IVIM指數(shù)的差異，從而評估OSAHS患者的腦微血管結構和功能改變。

1.3 擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）DTI是假設水分子擴散近似于高斯分布，通過施加6個以上方向的擴散敏感梯度場，量化水分子在不同方向上的擴散情況和各向異性程度，從而反映白質纖維完整性、纖維束走行、連接情況等。DTI多用以下參數(shù)反映白質纖維微結構改變：平均擴散率（mean diffusivity，MD）、各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、軸向擴散系數(shù)（axial diffusivity，AD）、徑向擴散系數(shù)（radial diffusivity，RD）。FA反映腦組織中水分子運動的方向性，衡量腦組織微結構的完整性；MD測量水分子總體的平均擴散速度，與腦束方向無關；RD和AD分別反映髓鞘和軸突的改變[12]。

與其他dMRI相比，DTI在OSAHS腦改變研究中的應用較多。以往對DTI參數(shù)值圖的分析多采用基于感興趣區(qū)（ROI）的方法和基于全腦體素的分析（voxel-based analysis，VBA）方法，記錄了多個腦區(qū)的白質完整性改變，如髓鞘和軸突的改變，表現(xiàn)為MRI擴散系數(shù)的變化。

然而，以上兩種方法均存在相應的問題，ROI方法容易出現(xiàn)主觀誤差，VBA方法存在配準誤差等。為了提高操作的準確性和可重復性，研究者們將一些新的DTI后處理方法運用于OSAHS研究中。秦芳等[13]采用基于纖維束的空間統(tǒng)計方法（tract-based spatial statistics，TBSS）發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者大部分腦區(qū)改變以FA值減小、MD及RD值增加為主，較少發(fā)生AD值減小，推測OSAHS患者腦白質微結構較少發(fā)生軸突損傷，主要以纖維完整性破壞及脫髓鞘改變?yōu)橹?。魏志鵬等[14]通過TBSS方法發(fā)現(xiàn)中青年重度OSAHS患者存在多個與認知相關的大腦白質區(qū)損傷，部分損傷白質腦區(qū)與認知及多導睡眠監(jiān)測有關。Zhang等[15]采用確定性纖維追蹤技術進行胼胝體的重建和分區(qū)，發(fā)現(xiàn)胼胝體前部（1區(qū)和2區(qū)）FA減小、MD和RD增加，證實OSAHS患者的前瞻記憶和持續(xù)注意力較差可能與胼胝體前部的微結構完整性破壞有關。Koo等[16]通過纖維束特異性統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)右側鉤束FA值明顯減小，與OSAHS患者的注意力、工作記憶和視覺空間記憶等認知能力降低顯著相關。李丹陽等[17]在OSAHS患者中首次采用纖維自動量化技術實現(xiàn)了DTI指標異常改變部位的準確定位，有助于發(fā)現(xiàn)纖維束受損的特定部位。Lee等[18]通過DTI構建腦網絡結構，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的左側扣帶回、扣帶旁回、右側扣帶后回和杏仁核的白質完整性和網絡結構連接性發(fā)生改變，反映了腦區(qū)之間的信息交互異常、信息整合和分離效率降低，可能是OSAHS患者信息處理能力下降的潛在危險因素。以上方法實現(xiàn)了OSAHS中受損部位的準確定位，使研究者能夠找到受損纖維的特定部位和方向，為OSAHS的白質纖維束完整性的破壞提供新的證據(jù)，可以提高對OSAHS神經認知缺陷的理解。

1.4 擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）DKI是對DTI模型的重大改進，受細胞微環(huán)境、髓鞘和神經纖維完整性以及其他組織異質性的影響，腦組織的水分子擴散本質上是非高斯的，導致DTI不能充分評估其擴散特性。DKI使用非高斯模型表征水的擴散，研究b值＞1 000s/mm2時水分子偏離高斯分布的程度[19]。DKI除提供擴散參數(shù)外，還提供了一組峰度參數(shù)：①平均擴散峰度（mean kurtosis，MK），反映組織結構的復雜程度；②峰度各向異性分數(shù)（kurtosis fractional anisotropy，KFA），測量組織不均勻度的各向異性指數(shù)；③軸向擴散峰度（axial kurtosis，AK）和徑向擴散峰度（radial kurtosis，RK），分別反映軸突和髓鞘改變。DKI是通過估計峰度值表征組織內的非高斯水擴散，對組織微觀結構改變更敏感，不僅可以檢測白質微結構改變，還可以檢測各向同性的灰質結構改變。

Tummala等[20-21]使用DKI發(fā)現(xiàn)與認知功能相關的多個腦區(qū)的MK、RK、AK值增加，這可能是軸突和髓鞘損傷急性期的指征，而MK值測量可以評估損傷程度、有助于區(qū)分急性和慢性損傷，且與MD值變化相比，MK顯示了更廣泛的損傷，表明MK值比MD更敏感地檢測異常，RK、AK也發(fā)現(xiàn)了一致的結果，表明峰度參數(shù)對損傷更敏感。此外，RK值比AK值顯示的腦區(qū)改變更廣泛，表明髓鞘可能更容易受到間歇性缺氧的影響。李文風等[22]研究了兒童OSAHS的腦實質改變，通過基于TBSS的DKI發(fā)現(xiàn)胼胝體壓部、內囊、頂葉等多個腦區(qū)的FA值、KFA值降低，推測這可能是OSAHS患者認知功能降低的神經機制。Vyas等[23]的前瞻性研究通過使用具有更高客觀性和一致性的MNI空間中的全腦圖譜分析模板發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的MK、AK、RK、KFA這4個峰度參數(shù)指標在許多大腦解剖區(qū)域均發(fā)生了改變，且與其他MRI技術相比，DKI明顯顯示出更多的細微組織結構異常，對腦組織微觀結構異常方面的顯示更為敏感，有助于早期發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的神經結構變化。

1.5 擴散譜成像（diffusion spectrum imaging，DSI）DSI由Wedeen等[24]于2005年首次提出，與DTI、DKI等不同，它不基于任何模型，通過計算體素水平的概率密度函數(shù)描述擴散運動的空間分布，可以同時對k-空間和q-空間采樣，得到了真正意義上的6D擴散影像?；贒TI的纖維束成像不能直接成像單個體素內的多個纖維方向，而基于DSI的纖維束成像能夠對神經組織中的交叉纖維進行成像，不僅能夠顯示白質內的交叉纖維，而且能夠顯示大腦和小腦皮質內以及皮質下核團內的交叉纖維[25]。

Chang等[26]研究遺忘型輕度認知障礙各亞型的局部灰質體積和扣帶回的完整性及其與神經心理功能的關系，DSI顯示左側前扣帶回和下扣帶回的通用各向異性值顯著減小、白質完整性降低，而灰質體積測量方面缺乏顯著差異，這可能表明在灰質萎縮發(fā)生之前，白質的軸突和髓鞘損傷即已經存在。Chang等[27]采用DSI研究伴輕度認知功能障礙的老年人記憶意識減退的潛在白質通路特性，發(fā)現(xiàn)輕度認知功能障礙-意識較差組雙側額-紋狀體纖維、左側丘腦前皮質輻射和連接雙側頂下區(qū)的胼胝體纖維的完整性較差。越來越多的研究表明，白質退化可能在認知障礙的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。目前在OSAHS中鮮有關于DSI的應用研究，期望以后可以借助DSI對腦纖維結構的精確顯示研究OSAHS患者的腦微結構改變，為理解其認知功能改變提供更多的神經影像標志。

2 dMRI對持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）療效監(jiān)測的研究

CPAP是一種有效、無創(chuàng)治療OSAHS的方法，適當?shù)腃PAP治療可以改善OSAHS患者的某些認知功能[28]。鑒于CPAP對OSAHS癥狀的緩解和逆轉，研究者們通過dMRI對CPAP的療效監(jiān)測進行了多方面研究。

Salsone等[29]研究發(fā)現(xiàn)，男性OSAHS在CPAP治療3個月后胼胝體和右側內囊等腦區(qū)白質的FA、AD顯著增加，這可能是CPAP治療的潛在有益影響；此外，白質改變的恢復也可能與神經認知功能改善有關。Maresky等[30]的研究也證實了CPAP治療的積極效果，認為CPAP治療可能會使損傷過程停止，并啟動大腦的修復機制。盡管已有研究報道CPAP治療的積極效果，但并非所有OSAHS患者的日間嗜睡和認知功能均有所改善，部分患者治療無效可能是由于大腦損傷結構不同。Zhang等[31]使用新的非高斯擴散模型和TBSS方法分析，發(fā)現(xiàn)使用高水平CPAP治療后殘余嗜睡患者的白質與非嗜睡者相比存在顯著差異，表明OSAHS患者不同程度的白質損傷可能是對CPAP治療缺乏反應的原因。Xiong等[32]使用DTI基于TBSS分析發(fā)現(xiàn)，殘余嗜睡患者纖維束的MD和RD值較不嗜睡者增加，RD值是MD值增加的主要因素，證實對CPAP治療無效的患者中可能存在嚴重的髓鞘損傷，已成為不可逆的損害。該研究認為MD、RD所揭示的白質結構改變是阻礙OSAHS患者在CPAP治療后功能恢復的一個可能機制，與Zhang等[31]的結論相符。

總之，白質損傷的可逆性提示疾病處于早期階段，提示尚未發(fā)生萎縮和細胞死亡。在病情發(fā)展的早期采取CPAP等呼吸干預措施，可以改善與OSAHS相關的認知缺陷，從而預防或延緩輕度認知障礙和癡呆的發(fā)展。

3 總結與展望

OSAHS會引起廣泛的腦結構改變，導致認知功能障礙，嚴重時可能進展為癡呆癥。早期、及時、準確診斷對延緩病情進展、提高患者的生活質量、改善預后具有十分重要的意義?，F(xiàn)有的dMRI研究從不同角度展示了OSAHS患者的腦實質改變及可能會影響認知功能的易受損腦區(qū)，dMRI有助于識別腦損傷的程度、對腦損傷進行病理分期。

然而，認知功能改變如何與OSAHS的結構異常相關尚未明確闡明。因此，未來有必要開展大規(guī)模研究，借助DKI、DSI等成像技術更精確地評價OSAHS患者的腦實質微結構改變，以評估其與功能受損之間的相關性，為確定OSAHS認知功能改變的病理生理機制提供神經影像學標志。