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美國醫(yī)藥巨頭默沙東（MERCK）

短短一個月，奧密克戎（Omicron）就傳遍了全球100多個國家和地區(qū)，并成新冠主流病株。

研究表明，奧密克戎的毒性比德爾塔低了很多，感染者大多是輕癥，住院風(fēng)險比其他毒株低了29%，死亡率更是驟降75%。要知道在疫苗愈發(fā)廣泛接種的大背景下，德爾塔的死亡率已經(jīng)從5%降低到1%，在一些國家和地區(qū)甚至已低于0.5%。

然而，即便奧密克戎的感染死亡率按照0.1%來算，對于30億人可能感染的龐大基數(shù)來說，死亡人數(shù)也將達到300萬之多。令人遺憾的是，就目前的研究來看，奧密克戎具有很強的疫苗免疫逃避能力，全球各類疫苗的保護率都大大降低。

雖然各大藥企都在積極研制針對奧密克戎的疫苗，但面對新冠病毒的變異速度，研制特效藥，依舊是國際上各大藥企重點發(fā)力的方向。

早在新冠疫情流行之初的2020年，科研工作者就在曾獲批的小分子藥物中尋找有效的抗病毒藥物。時至今日，科研工作者已經(jīng)獲得了500多條藥物研究數(shù)據(jù)，進行了400多項臨床試驗。雖然這些藥物絕大多數(shù)都已經(jīng)獲批，但藥效甚微。

如吉利德公司開發(fā)出的抗新冠病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir），取得了一定的療效，但它有一個致命的缺點—需要靜脈注射給藥。這大大限制了在醫(yī)院外使用，尤其是在病毒感染早期。

而抗病毒藥物治療的關(guān)鍵，就在感染病毒的早期。當病人轉(zhuǎn)化為重癥需要入院治療時，抗病毒藥物的效果都會大打折扣。

在這樣的大背景下，人們迫切需要開發(fā)出一種安全有效的抗病毒口服藥物。這樣在病毒感染的早期，患者便可以買藥回家自行服用。不過，口服藥物的開發(fā)時間往往比較長，少則數(shù)年，多則上十年。要在短短兩三年內(nèi)研發(fā)出口服特效藥，并不容易。

自新冠疫情暴發(fā)以來，美國醫(yī)藥巨頭默沙東便與Ridgeback公司合作研發(fā)藥物莫那匹韋（molnupiravir）。

作為未來可能的首款口服抗新冠藥物，各國政府對莫那匹韋寄予厚望，故大開綠燈。2021年6月，拜登政府便宣布，在緊急授權(quán)使用或FDA批準之前，美國政府將購買約170萬療程的莫那匹韋訂單，價值高達12億美元。

一般來說，這樣的訂單超過10億美元便進入了“重磅藥物俱樂部”，可見美國政府對莫那匹韋的重視。

有了美國政府的牽頭，各個國家對莫那匹韋的期待被徹底點燃。2021年8月9日，澳大利亞藥品管理局授予默沙東直接申請莫那匹韋新藥上市的權(quán)利。

莫那匹韋成為全球首個獲批的口服新冠抗病毒藥物。

莫那匹韋新冠口服藥

10月1日，默沙東與Ridgeback公司公布了三期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，臨床組的住院或死亡風(fēng)險降低了50%。而且，在安慰劑組死亡8個病例的前提下，服用莫那匹韋的病人并沒有死亡報告。

消息一出，默沙東的股價一度飆升12%，創(chuàng)2009年以來盤中最高漲幅。

莫那匹韋很快在互聯(lián)網(wǎng)上霸屏，甚至被冠上了“神藥”“抗新冠之光”的名頭。尤其是發(fā)展中國家，對莫那匹韋的期待尤為急切。

雖然世衛(wèi)組織牽頭了“新冠疫苗實施計劃”，但發(fā)展中國家的疫苗依舊長期得不到充足供應(yīng)。在發(fā)達國家已經(jīng)開始接種加強針的情況下，莫那匹韋幾乎是發(fā)展中國家民眾的救命稻草。

10月12日，默沙東與合作伙伴正式向FDA提交了莫那匹韋在緊急狀況下使用的新藥申請。10月19日，多達8家印度藥企與默沙東簽訂了協(xié)議，獲得了生產(chǎn)莫那匹韋仿制藥的許可，并可向100多個中低收入國家低價出售;11月4日，英國批準莫那匹韋上市，用于治療輕至中度感染的新冠成人患者。

輝瑞公司研發(fā)的新冠口服藥Paxlovid同樣值得期待。

這標志著，莫那匹韋成為全球首個獲批的口服新冠抗病毒藥物。

到了該年12月，印度也批準莫那匹韋上市。那么，莫那匹韋究竟是什么樣的藥物，才能受到全球如此大的期待呢？究竟是什么原理，讓它可以治療新冠？

新冠病毒是一種RNA病毒，侵入人體細胞后，會以自身RNA鏈作為模板進行復(fù)制，然后不斷增殖。在復(fù)制RNA的過程中，它需要大量的核糖核苷酸參與合成。

理論上，只要抑制或破壞核糖核苷酸的合成，便能達到消滅病毒乃至徹底治療的目的。例如，瑞德西韋便是通過阻止RNA合成酶添加核糖核苷酸，來治療新冠。

而默沙東研發(fā)的莫那匹韋，是β-d-N4-羥基胞苷的前藥，屬于一種糖核苷類似物，它可以模仿RNA的一些構(gòu)造塊，從而在病毒合成的過程中，整合到RNA鏈中。這會導(dǎo)致病毒出現(xiàn)復(fù)制錯誤，從而發(fā)生基因點突變。當點突變積累到超過極限，病毒便會崩潰死亡。

輝瑞公司研發(fā)的新冠口服藥Paxlovid

更重要的是，莫那匹韋可以改變自身的結(jié)構(gòu)，既能模仿核苷胞苷，又能模仿尿苷。由于莫那匹韋對病毒的誘發(fā)突變作用是隨機的，所以病毒很難進化出抗藥性。正因如此，莫那匹韋是一種廣譜抗病毒藥物。

早在2013年，研究者意圖開發(fā)抗委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒藥物，發(fā)現(xiàn)了一種核苷類化合物，編號為EIDD-1931。雖然它表現(xiàn)出良好的抗RNA病毒活性，但它卻會在包括人在內(nèi)的靈長類動物體內(nèi)迅速代謝，吸收效果不佳。研究者為了改善這種情況，設(shè)計出了EIDD-1931的前藥EIDD-2801，這便是莫那匹韋。

被人體消化吸收后，莫那匹韋首先會在血液中代謝成EIDD-1931，進入血液后，再度被激酶轉(zhuǎn)化為三磷酸，才會發(fā)揮作用。

2013年以后，研究者相繼證明莫那匹韋對流感病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒，以及埃博拉病毒，都有良好的抗病毒活性。

2020年初，莫那匹韋曾被作為抗流感病毒藥物進行開發(fā)。但很快，隨著新冠疫情的全球流行，莫那匹韋自然而然成了抗新冠藥物的研發(fā)重點。時至今日，莫那匹韋已經(jīng)成功上市，但它的療效依舊需要經(jīng)受病毒的考驗。

除了默沙東研發(fā)的莫那匹韋，輝瑞公司研發(fā)的新冠口服藥Paxlovid同樣值得期待。

2021年11月5日，輝瑞公布了Paxlovid的三期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，確診三天內(nèi)的輕中度新冠患者在服用該藥后，住院或死亡風(fēng)險可降低89%左右。如此好的治療效果不僅優(yōu)于莫那匹韋，甚至可相當于新冠中和抗體的效果。

2022年1月13日，首批2.1萬人份的新冠口服藥Paxlovid抵達韓國仁川機場

Paxlovid的三期臨床數(shù)據(jù)一經(jīng)公布，便引起了廣泛關(guān)注。甚至有媒體聲稱，Paxlovid是新冠病毒的“銀色子彈”。那么，Paxlovid是如何“狙擊”新冠病毒的呢？

新冠病毒在人類體內(nèi)進行復(fù)制時，RNA還會翻譯出pp1a和pp1ab兩條多聚蛋白，然后在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下，進行拆裝重組，才能合成出對病毒生存和繁殖起到重要作用的結(jié)構(gòu)蛋白。

于是科研工作者設(shè)想，如果能設(shè)計出抑制3CL蛋白酶活性的藥物，自然便能抑制病毒的復(fù)制過程，從而達到治療效果。

之所以選3CL蛋白酶，是因為它在不同冠狀病毒亞種間高度保守，也在人體內(nèi)沒有同源蛋白。如果針對3CL蛋白酶設(shè)計靶點藥物，對其他蛋白造成傷害的可能性會更低。

正是因為3CL蛋白酶抑制劑具有如此大的優(yōu)勢，2002年非典疫情暴發(fā)時，輝瑞便研發(fā)了針對非典病毒3CL蛋白酶的抑制劑PF-00835231。但由于研發(fā)周期長，非典疫情結(jié)束后它也沒能成功上市。

新冠病毒襲來后，其很快便被證明與非典病毒是近親。它們重疊的兩個多聚蛋白，都需要被3CL蛋白酶剪切加工，于是輝瑞重新啟用了PF-00835231抑制劑。

經(jīng)進一步研究，該抑制劑的確同樣對新冠3CL蛋白酶具有較強抑制效果。但由于它和莫那匹韋的有效成分一樣，腸胃吸收效率很低，很難進行口服給藥，所以輝瑞開始對其進行改造，意圖設(shè)計出適合人體吸收的口服藥來。

經(jīng)歷一系列復(fù)雜的改造過程，研究者最終得到了同時具有更好抗病毒活性和更高生物利用率的化合物PF-07321332。它同時還具有結(jié)構(gòu)簡單、溶解性好、制造難度低等各種優(yōu)點。

但它也有一個缺點，會被肝臟中的CYP3A4氧化，然后被代謝掉。于是，研究者同時使用CYP3A4的抑制劑Ritonavir搭配它使用。這不僅降低了主藥物的代謝清除率，也大大提高了藥物的利用率和吸收率。

這兩種藥物的組合，便是復(fù)方抗病毒藥物Paxlovid。2020年11月16日，輝瑞正式向美國FDA提交了緊急情況下的上市申請。其后，Paxlovid通過了美國、以色列、英國、德國的批準。

隨著Paxlovid上市，它與莫那匹韋將作為目前“唯二”的口服藥，助力人類對抗奧密克戎為首的新冠疫情。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com