莫炳東 唐彩霞 張 鵬 蔣忠勝 黃力毅

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，廣西南寧市 530021； 2 柳州市人民醫(yī)院感染科，廣西柳州市 545006)

2021年全球結(jié)核病報(bào)告顯示我國(guó)仍然是結(jié)核病高發(fā)國(guó)家，在全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中我國(guó)結(jié)核病發(fā)病數(shù)位居第2位[1]。肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療過程中會(huì)出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，其中以藥物性肝功能損害最為多見，危害最大。發(fā)生藥物性肝功能損害的主要機(jī)制可能與藥物代謝異常、線粒體損傷、免疫功能損害及遺傳因素等有關(guān)[2]。既往研究表明，在抗結(jié)核治療前合并HBV感染的肺結(jié)核患者發(fā)生藥物性肝功能損害是未合并HBV感染患者的3～5倍，病情嚴(yán)重時(shí)患者可發(fā)生急性肝衰竭甚至死亡[3]。因此，本研究探討肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素，以便在啟動(dòng)抗結(jié)核治療前識(shí)別危險(xiǎn)因素并及時(shí)糾正，為患者順利完成抗結(jié)核治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2018年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院并被診斷為肺結(jié)核的133例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合肺結(jié)核診斷的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]；抗結(jié)核治療前血清學(xué)檢查提示HBsAg陽性，肝功能正常(總膽紅素、ALT、AST均在正常范圍內(nèi))，且未達(dá)到《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]中關(guān)于抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)。排除合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化和肝癌等慢性肝病的患者。

1.2 治療方法 所有患者均為初次接受抗結(jié)核治療，均口服異煙肼片(北京市永康藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H11020585)、利福平膠囊(廣東恒健制藥有限公司，批號(hào)：H44020615)、鹽酸乙胺丁醇片(北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：H11021034)、吡嗪酰胺片(上海上藥信誼藥廠有限公司，批號(hào)：H31020800)進(jìn)行抗結(jié)核治療，同時(shí)口服葡醛內(nèi)酯片[世貿(mào)天階制藥(江蘇)有限責(zé)任公司，批號(hào)：H32024136]或甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：H20040628)等藥物進(jìn)行護(hù)肝治療。當(dāng)患者合并結(jié)核性胸膜炎或結(jié)核性腦膜炎時(shí)，根據(jù)病情需要給予激素抗感染治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 患者的臨床資料：收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、飲酒史、是否合并肺外結(jié)核、治療過程中激素使用情況、合并其他疾病情況、痰涂片抗酸染色結(jié)果，以及入院后首次檢測(cè)的血紅蛋白、總膽紅素、ALT、AST、堿性磷酸酶、血清白蛋白、血肌酐、HBsAg、HBeAg及HBV-DNA的結(jié)果，同時(shí)收集患者啟動(dòng)抗結(jié)核治療后復(fù)診時(shí)復(fù)查總膽紅素、ALT、AST、堿性磷酸酶的檢測(cè)結(jié)果。其中，吸煙史是指平均吸煙數(shù)量≥10支/d，持續(xù)10年以上；飲酒史指男性乙醇攝入量>40 g/d，女性乙醇攝入量>20 g/d，持續(xù)5年以上。低蛋白血癥指血清白蛋白水平<30 g/L。

1.3.2 肝功能損害發(fā)生情況：肝功能損害定義為血清ALT>135 U/L和/或總膽紅素>41 μmol/L，或AST(正常值13～40 U/L)、堿性磷酸酶(正常值50～135 U/L)和總膽紅素(正常值1.7～21.1 μmol/L)同時(shí)高于正常值上限且至少1項(xiàng)≥2倍正常值上限[2]。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)將患者分為肝損組和非肝損組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的相關(guān)因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的影響因素的單因素分析 133例肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后共有47例(35.34%)出現(xiàn)肝功能損害。單因素分析結(jié)果顯示，肝損組痰涂片陽性、HBeAg陽性、治療前HBV-DNA載量≥1.0×103IU/mL的患者比例均高于非肝損組(均P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析結(jié)果

續(xù)表1

2.2 肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的影響因素的多因素分析 為避免遺漏一些重要因素，將上述單因素分析中P<0.2的因素納入多因素Logistic回歸模型中，變量賦值情況見表2。結(jié)果顯示，痰涂片陽性、治療前HBV-DNA載量≥1.0×103IU/mL是肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

藥物性肝功能損害是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所引起的肝功能損害[6-7]。有研究表明，引起肝功能損害最常見的藥物為抗結(jié)核藥，在藥物性肝功能損害患者中，抗結(jié)核藥物性肝功能損害患者所占的比例為21.99%，其中合并HBV感染是發(fā)生肝功能損害的主要危險(xiǎn)因素之一[8]。本研究結(jié)果也顯示，肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核過程中有35.34%的患者發(fā)生肝功能損害。本研究探討肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素，以便及時(shí)采取干預(yù)措施從而降低該類患者的肝功能損害發(fā)生率。結(jié)果顯示，痰涂片陽性及治療前HBV-DNA載量≥1.0×103IU/mL是肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。

痰涂片抗酸染色鏡檢是臨床上用于診斷肺結(jié)核的簡(jiǎn)單、易行、快速及可靠的方法。痰涂片抗酸染色陽性是判斷肺結(jié)核患者結(jié)核活動(dòng)性的指標(biāo)之一[9]。痰涂片陽性的肺結(jié)核患者一般肺部病灶范圍廣，常合并空洞病灶，病情較重，發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，多合并不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，而多項(xiàng)研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良是患者發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-12]。在本研究中，肝損組痰涂片陽性的患者比例高于非肝損組，且痰涂片陽性為結(jié)核病患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，這可能是因?yàn)樘低科栃缘幕颊郀I(yíng)養(yǎng)狀況較差、肺部病灶廣、病情較重。因此，對(duì)于痰涂片陽性的肺結(jié)核患者，建議在四聯(lián)抗結(jié)核治療方案的基礎(chǔ)上，早期可嘗試加用喹諾酮類藥物或其他藥物加強(qiáng)抗結(jié)核治療，以便及早控制病情，促進(jìn)痰涂片轉(zhuǎn)陰，或聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療以改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

HBV-DNA常被用于評(píng)估HBV感染者的病毒復(fù)制水平，是針對(duì)HBV感染者選擇啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)機(jī)及療效判斷的重要指標(biāo)[13]。邱惠萍等[14]發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核治療期間，肺結(jié)核合并HBV感染患者的肝功能損害發(fā)生率與HBV-DNA載量有關(guān)，高載量HBV-DNA的患者的肝功能損害發(fā)生率相對(duì)較高。當(dāng)HBV-DNA>1.0×105IU/mL時(shí)，HBV-DNA載量與肝功能損害嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而預(yù)防性抗病毒治療可以減少肝功能衰竭的發(fā)生[15]。HBV-DNA≥1.0×103IU/mL表明HBV存在復(fù)制活動(dòng)，既往研究表明持續(xù)復(fù)制的HBV可促進(jìn)肝臟炎癥環(huán)境的形成，且慢性病毒感染可增加炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子及細(xì)胞表面標(biāo)志物水平，上調(diào)共刺激分子的表達(dá)并觸發(fā)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致藥物超敏反應(yīng)的發(fā)生[16]。本研究結(jié)果顯示，肝損組治療前HBV-DNA≥1.0×103IU/mL的患者比例高于非肝損組，治療前HBV-DNA≥1.0×103IU/mL是肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。此外，在HBV-DNA≥1.0×103IU/mL的患者中，有5例患者發(fā)生肝功能損害后，加用抗HBV藥物治療，在后續(xù)的抗結(jié)核治療過程中未再發(fā)生肝功能損害，與既往研究結(jié)果相似[16]。因此，對(duì)于肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者，在抗結(jié)核治療前，需常規(guī)檢測(cè)其HBV-DNA載量，當(dāng)HBV-DNA≥1.0×103IU/mL時(shí)，應(yīng)該考慮加用抗HBV藥物來預(yù)防肝功能損害的發(fā)生。

當(dāng)肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者合并結(jié)核性胸膜炎或結(jié)核性心包炎、結(jié)核性腦膜炎時(shí)，常需要使用激素類藥物治療,如使用醋酸潑尼松治療可起到免疫抑制、抗炎和對(duì)抗纖維蛋白沉著等藥理作用[17],從而促進(jìn)胸腔積液吸收、減少胸膜粘連和增厚，但激素的免疫抑制效應(yīng)削弱了機(jī)體對(duì)HBV的免疫應(yīng)答,導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，從而導(dǎo)致患者肝功能異常，加重病情[18-19]。本研究有15例結(jié)核病患者抗結(jié)核治療過程中使用醋酸潑尼松，其中有7例(46.67%)發(fā)生肝功能損害，提示加用激素治療時(shí)發(fā)生肝功能損害的概率較高，但本研究中此類患者樣本量較少，未來可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證使用激素對(duì)肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的影響。

綜上所述，肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療過程中易發(fā)生肝功能損害，痰涂片陽性和高HBV-DNA載量是肺結(jié)核合并HBsAg陽性患者抗結(jié)核治療后發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素。在抗結(jié)核治療過程中應(yīng)定期檢測(cè)痰涂片陽性患者的肝功能，及時(shí)調(diào)整治療方案；對(duì)于HBV-DNA載量高的肺結(jié)核患者，建議加用抗HBV藥物治療，以預(yù)防肝功能損害的發(fā)生。