王健全，侯昕玥，亢澤峰，袁慧艷

中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院，北京 100040

我國是世界上近視患病率較高的國家之一。隨著人們生活習慣的改變，近視已經(jīng)成為影響視力的常見疾病，發(fā)生年齡逐漸提前，發(fā)病率逐年升高［1-2］，高度近視又稱病理性近視（pathological myopia，PM）［3］其發(fā)病率約占近視總?cè)藬?shù)的2%，通常指近視度超過6D，或者眼軸超過26 mm，伴有眼球后極部的鞏膜變?。?］以及脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的變性改變。黃斑出血是病理性近視并發(fā)癥之一，對視力影響最大，治療困難且預后不佳［5］。

臨床多采用西醫(yī)治療，例如光動力學治療、抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療等。但療效有限，未知甚至具有危險［6］。近年來，中醫(yī)治療本病取得了一定成果，但缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，故本研究采用Meta 分析方法評價中藥干預病理性近視性黃斑出血的各項指標及其用藥規(guī)律，為中醫(yī)治療本病提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準1）文獻類型：納入文獻為隨機對照臨床試驗（RCT），不限是否采取盲法，發(fā)表語言形式為中文或英文；2）文獻主題：中藥治療病理性近視黃斑出血的隨機對照試驗；3）干預措施：中藥或中藥+西藥治療；4）對照措施：采用有效的西藥治療；5）納入患者：基線可比，性別和種族不限；6）結(jié)局指標：總有效率、黃斑出血吸收情況、黃斑出血范圍、黃斑出血吸收時間（平均天數(shù)）、視力恢復有效率、證候總積分、證候評分、屈光度、Ops-∑O、PVEP-P100、視力、中心視網(wǎng)膜厚度、P-VEP潛伏期情況、振幅。

1.2 排除標準1）研究對象基礎(chǔ)資料不明確或存在明顯錯誤；2）干預措施不符合納入標準；3）主要內(nèi)容缺失，無法進行統(tǒng)計分析；4）數(shù)據(jù)重復；5）綜述類、會議摘要等及動物實驗類文獻；6）通過各種手段都無法獲取全文的文獻。

1.3 檢索策略計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國學術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫平臺及Cochrane Library、PubMed、EMBASE，檢索時間為建庫至2020年10月。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫，采取主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的方式，所有檢索策略都通過多次預檢索后確定。檢索語種不限，同時用Google Scholar、Medical Matrix 等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)查找相關(guān)文獻，與本領(lǐng)域?qū)＜?、通訊作者等?lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者聯(lián)系獲取。

檢索詞：中文檢索詞為中醫(yī)、中西醫(yī)、中藥、中草藥、高度近視黃斑出血、病理性近視黃斑出血。英文檢索詞為Traditional Chinese Medicine，Chinese Medicine，Traditional and western medicine，Chinese herbal medicine，High myopia macular hemorrhage，Pathological myopia macular hemorrhage。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價文獻由2 名檢索員共同檢索，采用統(tǒng)一數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，根據(jù)檢索內(nèi)容，納入排除篩標準選符合條件的文獻，若存在異議則通過內(nèi)部討論達成一致，或通過與第三方評審員磋商決定，應(yīng)用Jadad量表［7］評定納入文獻，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.5 觀察指標主要結(jié)局指標包括臨床療效，次要結(jié)局指標包括黃斑出血吸收情況、視網(wǎng)膜中心厚度等。

1.6 統(tǒng)計學方法應(yīng)用RevMan5.3 軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及95%置信區(qū)間（95%CI），連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）。異質(zhì)性分析采用χ2檢驗，若I2≤50%，P＞0.1 時，采用固定效應(yīng)模型進行分析；若I2＞50%，P≤0.1，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，為保證研究的準確性和穩(wěn)定性，應(yīng)進行敏感性分析。如果刪除任意1 篇文獻對該Meta 分析結(jié)果未造成很大干擾，則該研究具有較好的穩(wěn)定性。若各研究結(jié)果之間存在明顯的臨床和統(tǒng)計學差異則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果本研究共檢索出相關(guān)文獻218篇，通過EndNote軟件自動排除重復文獻和根據(jù)文獻納入排除標準進行篩選，最終納入9 篇［8-16］文獻進行Meta 分析，流程見圖1。本研究共納入686眼，基線有較好的均衡性與可比性，見表1。

表1 納入研究試驗的基本特征

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻質(zhì)量分析納入的9 篇文獻均提及隨機，5 篇文獻按隨機數(shù)字表法分配，納入文獻中均未提及盲法，所有研究均未明確使用隱匿分組方法。1篇提及隨訪［9］，3篇提及安全性評價［7，12］。按照Jadad的評分量表評估，多為低質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率 8［9-16］個研究療程結(jié)束后進行總體療效比較，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.71，I2=0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量（OR=2.73，95%CI［1.77-4.20］，P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義，提示使用中藥治療病理性近視黃斑出血的有效率高于對照組。見圖2。

圖2 兩組有效率Meta分析結(jié)果

2.3.2 黃斑出血吸收情況 3 個［8，14-15］研究療程結(jié)束后進行黃斑出血吸收率比較，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.72，I2＝0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量（OR=5.17，95%CI［2.26-11.84］，P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義，提示采用常規(guī)療法的對照組出血吸收能力較弱，采用中藥治療的觀察組患者吸收效率高于對照組。見圖3。

圖3 兩組黃斑出血吸收情況Meta分析結(jié)果

2.3.3 中心視網(wǎng)膜厚度 2［9，15］個研究療程結(jié)束后進行視網(wǎng)膜中心厚度比較，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.08，I2=68%），應(yīng)用隨機效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量（MD=-1.86，95%CI［-2.49，-1.24］，P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義，提示使用中藥治療病理性近視黃斑出血降低視網(wǎng)膜中心厚度效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)。見圖4。

圖4 兩組中心視網(wǎng)膜厚度Meta分析結(jié)果

2.3.4 矯正視力恢復情況 2個［8，14］研究療程結(jié)束后進行矯正視力恢復比較，各研究間具有同質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)量（OR=2.82，95%CI［0.91，8.76］，P＞0.05），差異無統(tǒng)計學意義，提示使用中藥治療病理性近視黃斑出血后矯正視力與西醫(yī)常規(guī)無明顯差異。見圖5。

圖5 兩組矯正視力恢復情況Meta分析結(jié)果

2.4 不良反應(yīng)9篇文獻均未見明顯不良反應(yīng)。

2.5 納入中藥復方藥物頻次統(tǒng)計3篇［9，14-15］文獻使用加減駐景方。共使用中藥69種，使用頻次共127次，其中頻次≥4次的中藥有茯苓、丹參、當歸、黃芪、生地黃、山藥、黨參、三七粉、柴胡，見表2。

表2 中藥頻次

3 討論

病理性近視是威脅視力的主要疾病之一，其發(fā)病率逐年增加，以亞洲國家最為嚴重［17-19］。視網(wǎng)膜下出血和近視脈絡(luò)膜新生血管形成被認為是造成視力障礙的重要原因［19］。黃斑出血發(fā)病機制可能與單純Bruch膜破裂或脈絡(luò)膜新生血管出血有關(guān)［20］。目前西醫(yī)主要通過玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物治療該病，但病理性近視引起黃斑下出血機制不同，其中一些不需要抗VEGF治療［21］。盡管抗VEGF治療可以解決與血管生成和通透性相關(guān)問題，但不能解決所有潛在問題，且存在費用高、易感染等弊端。

本病屬中醫(yī)眼科“暴盲”“視瞻有色”“視瞻昏渺”等范疇，與中低度近視的“心陽不足”不同，目前多認為本病責之于肝、脾、腎3臟，肝腎不足、肝郁脾虛，肝脾氣虛、虛火傷絡(luò)是其主要病機。本研究顯示，方藥多選用具有補益肝腎作用的加減駐景方；具有補脾益氣，化瘀止血等作用的茯苓、丹參、當歸使用頻率最高。

本研究納入的9篇文獻基線數(shù)據(jù)可比性較好，實驗組患者在有效率、促進黃斑區(qū)出血吸收、降低視網(wǎng)膜中心厚度方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。兩組患者在提高矯正視力方面相比差異無統(tǒng)計學意義。

本次Meta分析存在一定局限性：1）納入的文獻質(zhì)量較低，大部分Jadad評分為3分，且均為中文文獻，存在一定選擇偏倚；2）納入文獻雖然為隨機對照，但具體隨機方法與方案描述不多；3）納入文獻沒有隨機化隱藏；4）納入文獻只有3篇提及安全性評價，難以進行安全性Meta分析。

本研究發(fā)現(xiàn)：1）中藥干預病理性近視性黃斑出血無高質(zhì)量隨機、雙盲、雙模擬、大樣本量隨機對照試驗；2）目前文獻在隨機方法、療程、觀察指標、隨訪等方面存在較大差異；3）中醫(yī)治療本病的臨床研究規(guī)范化和標準化是目前急需解決的問題。統(tǒng)一標準下的規(guī)范研究可從本質(zhì)上提升中醫(yī)治療病理性近視性黃斑出血的Meta分析質(zhì)量。

目前尚無可臨床推廣的病理性近視黃斑出血防治指南，本文結(jié)合現(xiàn)有近視防治指南開展中醫(yī)治療本病的臨床療效的Meta分析，以期為病理性近視黃斑出血的中醫(yī)治療提供循證依據(jù)。中藥治療病理性近視性黃斑出血療效確切，但以后的研究應(yīng)嚴格隨機對照試驗設(shè)計，統(tǒng)一結(jié)局指標。重視盲法、大樣本、多中心的RCT研究，獲得更客觀、真實的臨床證據(jù)及安全性評價是中醫(yī)眼科循證發(fā)展的方向。