黃 穎，郭明凱，李綿莎，倪詠詩，趙文翰，劉小虹，李際強△

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2 廣東省中醫(yī)院綜合三科；3 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院；4 廣州天河區(qū)沙東街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心；5 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科

自新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情爆發(fā)以來，國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》［1］，并將中醫(yī)藥治療方案納入其中，對全國開展中醫(yī)藥診治COVID-19起到了指導(dǎo)作用，已有27個省、直轄市根據(jù)區(qū)域特點發(fā)布中醫(yī)藥防治方案，地方診療方案基本遵循國家方案診療思路，但在辨證分型和治療藥物方面存在一定差異［2］。

本研究收集各省、直轄市截止2020 年3 月7日官方發(fā)布的中醫(yī)治療方案，運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對不同分型的COVID-19 證型、用藥及性味歸經(jīng)等進行分析，梳理各分型用藥規(guī)律，以利于醫(yī)務(wù)工作者整體把握中醫(yī)藥防治COVID-19 的方法，也為各方案的修訂和相關(guān)研究提供信息。

1 資料與方法

1.1 資料來源檢索各省、直轄市衛(wèi)生健康委員會、中醫(yī)藥管理局官方網(wǎng)站，搜集有關(guān)COVID-19的中醫(yī)診治方案，對同一單位發(fā)布的中醫(yī)藥防治方案多個版本的取最新版本，文中提及的地方方案名稱統(tǒng)一為省份或直轄市+方案，如廣東方案。

1.2 納入標準省級、直轄市衛(wèi)生健康委員會或中醫(yī)藥管理局官方網(wǎng)站發(fā)布的COVID-19 中醫(yī)診療方案涉及的所有治療COVID-19的處方中藥。

1.3 排除標準1）只有方名，無具體中藥；2）預(yù)防期或觀察期處方。

1.4 證型及中藥名稱的規(guī)范化處理參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第六版）》（簡稱國家方案）的證型命名，如濕熱蘊肺、濕熱壅肺規(guī)范為濕熱蘊肺，肺脾兩虛、肺脾氣虛規(guī)范為肺脾氣虛。參考《中藥學(xué)》［3］統(tǒng)一方劑中涉及的中藥名稱，如將炙甘草、甘草統(tǒng)一為甘草，姜半夏、法半夏、制半夏統(tǒng)一為半夏，瓜蔞皮、瓜蔞仁統(tǒng)一為瓜蔞，象貝母、大貝統(tǒng)一為浙貝母，北芪統(tǒng)一為黃芪等。

1.5 數(shù)據(jù)庫的建立采用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”（V2.5）軟件，將篩選出的方劑錄入軟件，對錄入數(shù)據(jù)由雙人進行審核，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果準確可靠。

1.6 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用軟件中“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”及“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”分析數(shù)據(jù)，包括藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、藥物頻率以及證型、組方規(guī)律、新方分析。

2 結(jié)果

2.1 納入方案情況共檢索得到省、直轄市官方發(fā)布的中醫(yī)藥防治COVID-19 方案27 個，處方162條，中藥157 味。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第六版）》，分為輕型、普通型、重型、危重型、恢復(fù)期的地方方案共26 個。輕型中最常見的證型為濕熱蘊肺和寒濕郁肺；普通型中最常見的證型為濕毒郁肺，寒濕阻肺次之；重型中最常見的證型為疫毒閉肺，氣營兩燔次之；危重型中證型相對單一，主要為內(nèi)閉外脫，貴州方案中除了內(nèi)閉外脫證外，還有化源欲絕和流毒五臟，臟器衰弱證；恢復(fù)期中最常見的證型為肺脾氣虛，氣陰兩虛次之。見表1。

表1 27個地方方案中COVID-19證型分布

2.2 四氣、五味及歸經(jīng)27 個地方治療方案中，中藥整體藥性以溫（741 次）、寒（602 次）、平（239次）為主，藥味以苦（910 次）、辛（777 次）、甘（723次）為主，歸經(jīng)以肺（1127 次）、胃（852 次）、脾（803次）、心（441 次）、肝（327 次）為主，見表2—3。

表2 治療COVID-19方案處方中中藥四氣、五味分布

2.3 總用藥頻次162 條治療COVID-19 方劑中藥物頻次高于20 的中藥有30 味，前10 位分別是甘草、杏仁、麻黃、石膏、半夏、黃芩、茯苓、藿香、蒼術(shù)、連翹。見表4。

表4 使用頻次≥20的中藥

2.4 不同分型用藥規(guī)律

2.4.1 用藥頻次 不同分型用藥中，輕型共25條處方，69 味藥，使用頻次最高的中藥依次是厚樸、藿香、陳皮、杏仁、蒼術(shù)等；普通型共26 條處方，90 味藥，使用頻次最高的中藥依次是杏仁、麻黃、甘草、黃芩、蒼術(shù)等；重型共26 條處方，63 味藥，使用頻次最高的中藥依次是石膏、葶藶子、杏仁、大黃、麻黃等；危重型共12條處方，52味藥，使用頻次最高的中藥依次是人參、附子、山萸肉、甘草、五味子等；恢復(fù)期共31 條處方，78 味藥，使用頻次最高的中藥依次是陳皮、茯苓、黃芪、甘草、麥冬等。見表5。

表5 不同分型使用頻次排名前12的中藥

表3 治療COVID-19方案處方中中藥歸經(jīng)分布

2.4.2 各分型組方規(guī)律及潛在新方分析 對各分型進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到：輕型（支持度10，置信度0.5）置信度高的組合是草果→蒼術(shù)；陳皮、厚樸→藿香；生姜→藿香；生姜→厚樸；陳皮→藿香；麻黃→蒼術(shù)。普通型（支持度10，置信度0.5）置信度高的組合是黃芩、麻黃→杏仁；甘草、麻黃→杏仁；黃芩→杏仁；甘草→杏仁；黃芩、杏仁→麻黃；甘草、杏仁→麻黃。重型（支持度18，置信度0.5）置信度高的組合是大黃→石膏；杏仁→石膏；杏仁→葶藶子；杏仁、葶藶子→石膏；石膏、杏仁→葶藶子；杏仁→石膏、葶藶子?；謴?fù)期（支持度12，置信度0.5）置信度高的組合是黨參→茯苓；半夏→茯苓；砂仁→陳皮；黨參→黃芪；砂仁→茯苓；黨參、茯苓→黃芪。由于危重型處方相對單一，相似度較高，故未進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。見表6—7。

表6 各分型中藥組合使用頻次

2.4.3 潛在新處方 對各分型的藥物通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合，進而演化出各分型潛在新處方，見表8—9。各分型的藥物網(wǎng)絡(luò)展示見圖1—4。

圖1 輕型常用中藥網(wǎng)絡(luò)及新方網(wǎng)絡(luò)

表7 各分型中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表8 各分型用于新方聚類的中藥核心組合

表9 基于熵聚類各分型的潛在新方組合

圖2 普通型常用中藥網(wǎng)絡(luò)及新方網(wǎng)絡(luò)

圖3 重型常用中藥網(wǎng)絡(luò)及新方網(wǎng)絡(luò)

圖4 恢復(fù)期常用中藥網(wǎng)絡(luò)及新方網(wǎng)絡(luò)

3 討論

3.1 辨證分型《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第六版）》中醫(yī)治療部分將臨床治療分為醫(yī)學(xué)觀察期、臨床治療期和恢復(fù)期，其中臨床治療期包括輕型（寒濕郁肺、濕熱蘊肺）、普通型（濕毒郁肺、寒濕阻肺）、重型（疫毒閉肺、氣蘊兩燔）、危重型（內(nèi)閉外脫）共4型7種證候，恢復(fù)期包含肺脾氣虛、氣陰兩虛2 種證候。本研究對各地區(qū)方案的中醫(yī)證型頻次按照輕型、普通型、重型、危重型、恢復(fù)期進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)輕型證型頻次最高的是濕熱蘊肺和寒濕郁肺；普通型證型頻次最高是濕毒郁肺，寒濕阻肺次之；重型頻次最高是疫毒閉肺，氣血兩燔次之；危重型證型頻次最高是內(nèi)閉外脫；恢復(fù)期證型頻次最高是肺脾氣虛，氣陰兩虛次之。以上統(tǒng)計說明各地方案中的中醫(yī)證型和國家方案基本一致，其內(nèi)容框架基本以國家方案為綱。同時，研究發(fā)現(xiàn)，各方案存在一些不同，比如青海和上海方案提出風熱犯肺和風寒外襲證型。結(jié)合統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示藥物多以辛、溫、苦、寒為主，歸經(jīng)以肺、胃、脾為主，提示發(fā)病初期多屬濕邪疫毒，有濕熱、寒濕之分，但由于病情尚淺，在祛濕邪的基礎(chǔ)上加用辛味藥物以祛風透邪外出。普通型最常見證型為濕毒郁肺，而青海方案亦提出燥邪犯肺證型，這可能出于當?shù)貧夂蚋稍?，同時也有醫(yī)家范伏元等［4］提出COVID-19 具有濕、毒、燥的特征，可定性為“濕毒夾燥”疫毒，其中“濕毒”是病理基礎(chǔ)，“夾雜燥邪”是病理特點。另外，恢復(fù)期證型除了肺脾氣虛、氣陰兩虛證外，另有余熱未清（2 個）、肺胃陰虛（1個）、肝郁脾虛（1 個）、肺腎氣虛（1 個），體現(xiàn)了恢復(fù)期“正虛邪去”的病機特點［5］，青海方案提出了肝郁脾虛證型，提示需注意疾病恢復(fù)期土虛木乘情況，這與國家方案“患者常存在焦慮恐懼情緒，應(yīng)當加強心理疏導(dǎo)”一致思想。

3.2 各分型用藥規(guī)律及組方特點

3.2.1 輕型 盡管地方方案濕熱和寒濕證型出現(xiàn)的頻次相當，但輕型用藥頻次前12 味僅有2 味寒涼藥物，分別是連翹、黃芩，且頻次最高前5 位藥物組合草果→蒼術(shù)、陳皮，厚樸→藿香、生姜→藿香、生姜→厚樸、陳皮→藿香，均非寒性藥物，而國家方案中濕熱蘊肺證的推薦處方藥物組成是寒熱并用。吳又可在《瘟疫論》中認為瘟疫初起即在膜原，“是為半表半里，即《針經(jīng)》所謂‘橫連膜原’者也?！惫手我赃_原飲分消，早期如果過用苦寒燥濕之藥，恐有“冰伏其邪”之嫌，因此藥物組合中用厚樸芳香化濁，理氣祛濕，草果辛香化濁，辟穢止嘔，宣透伏邪，現(xiàn)代藥理研究［6］提示，草果具有調(diào)節(jié)胃腸功能、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛等功效。此外，針對COVID-19 患者早期干咳癥狀，麻黃配合杏仁、甘草組成三拗湯，可疏風散寒，宣肺止咳，蒼術(shù)、生姜、藿香、陳皮共起解表、燥濕之功。

3.2.2 普通型 用藥頻次最高的分別是杏仁、麻黃、甘草、黃芩，前3 味組成了三拗湯，起疏風散寒，宣肺止咳之功，黃芩清熱燥濕解毒，切合COVID-19初期多寒濕，中期可入里化熱的病機特點［7］，體現(xiàn)了寒溫并用的治療原則，研究報道［8］，治療流感病毒方面清熱解毒的銀花平感顆粒與宣肺解表疏邪的三拗湯寒溫并用，較單用三拗湯療效更好，對流感病毒肺炎小鼠有一定治療作用，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)流感病毒感染小鼠免疫功能和調(diào)控TLR3/7 信號通路等多個環(huán)節(jié)的基因和蛋白表達相互作用的結(jié)果。

3.2.3 重型 常用藥物及組合為麻杏石甘湯加大黃、葶藶子，是國家方案統(tǒng)一證型推薦處方的主要藥物，石膏味辛苦，性大寒，善清熱瀉火，除煩止渴，與葶藶子相配有瀉熱平喘之功；麻黃味辛苦，性溫，發(fā)散風寒，兼能宣肺平喘、利水消腫；杏仁味苦微溫，能止咳平喘，兩藥相配，辛苦溫并用，共奏宣肺平喘之功，現(xiàn)代藥理研究［9］表明，麻杏石甘湯有直接抗病毒和抑制病毒介導(dǎo)炎癥的作用，可抑制細胞因子IP-10、IL-6、TNF-α、IL-8、CCL5、COX-2 表達，通過抑制流感病毒與細胞受體的結(jié)合而發(fā)揮抗流感病毒作用。大黃具有通腑泄熱功用，從側(cè)面反映進展期患者常合并陽明腑實證。

3.2.4 危重型 用藥多為人參、附子、山茱萸，起補氣回陽、收斂固脫之功。

3.2.5 恢復(fù)期 以香砂六君子湯和沙參麥冬湯為主，能健脾益肺，益氣養(yǎng)陰，兼顧清解余熱。

3.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類形成的新處方輕型，在國家方案原有組合方面，補充了疏風解表藥物，比如處方1：桔梗-蒼術(shù)-薄荷；處方4：杏仁-防風-柴胡；處方6：黃芩-藿香-連翹-陳皮。普通型補充了健脾益氣處方，比如處方5：半夏-茯苓-蒼術(shù)-白術(shù)；處方6：羌活-杏仁-人參；處方11：半夏-蒼術(shù)-白術(shù)-檳榔，體現(xiàn)了扶正祛邪、“先安未受邪之地”的用藥特點。重型在原有清熱宣肺平喘基礎(chǔ)上補充了養(yǎng)陰藥物，比如處方1：檳榔-生地黃-蒼術(shù)；處方4：麻黃-生地黃-蒼術(shù)；處方8：檳榔-水牛角-蒼術(shù)-玄參等，顯示在宣肺解毒基礎(chǔ)上需注意顧護津液，“有一份津液，就有一份生機”?；謴?fù)期出現(xiàn)了益氣補血的組合，比如處方6：茯苓-當歸-黨參；處方12：半夏-當歸-黨參，提示后期除了注重氣陰外，還需根據(jù)患者實際情況，如頭暈、乏力、面色蒼白等血虛表現(xiàn)在補氣基礎(chǔ)上酌加當歸補血，現(xiàn)代研究［10］發(fā)現(xiàn)當歸中的黃酮類和苯酞類化學(xué)成分具有較強的抗氧化作用，可干預(yù)冷應(yīng)激引起的免疫抑制，另有研究［11］顯示，當歸揮發(fā)油成分能解痙平喘，提高環(huán)一磷酸腺苷與環(huán)磷鳥嘌呤核苷的比值，松弛支氣管平滑肌，抗炎平喘，降低支氣管上皮細胞脫落，緩解支氣管壁充血水腫和炎癥細胞浸潤。

綜上所述，通過中醫(yī)傳承輔助平臺對各地區(qū)COVID-19 中醫(yī)藥方案數(shù)據(jù)進行挖掘，地方方案基本遵循國家方案的總體治療原則，辨證分型及處方用藥體現(xiàn)了COVID-19“濕、毒、閉、虛”的病機特點［12］。本研究結(jié)果可對全面認識全國和地方治療方案，以及對疾病防治的認知提供參考，而潛在新處方的挖掘，可為臨床辨證治療提供新思維，但有待臨床實踐中驗證。