陳姚，張萬廣，陳孝平，陳義發(fā)

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科，湖北 武漢 430030

2018年世界衛(wèi)生組織全球癌癥報告顯示：肝癌在癌癥新發(fā)人數(shù)中排名第6位，在癌癥相關死亡中排名第4位。整體而言，肝癌的5年生存率僅為12.1%～18%[1-2]，長期預后不能令人滿意[3]。雖然肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)肝外轉移的發(fā)病率相對較低(13.5%～25.8%)，但是其治療選擇及效果相對有限，因此病人獲得良好預后的概率也很低[4-6]。目前，尚缺少有效的評估工具用于預測肝切除術后HCC病人發(fā)生肝外轉移的風險。因此，本研究的目的是構建術前預測巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)0～A期HCC病人肝切除術后肝外轉移風險預測列線圖。它可能有助于術者對肝外轉移情況進行預估判斷和提前干預。

資料與方法

一、病人選擇

收集2014年1月1日至2016年12月31日在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科就診且符合納入標準的HCC病人臨床資料，并進行回顧性分析。納入標準：(1)病人無其他手術禁忌證；(2)經實驗室檢驗、影像學檢查和(或)病理結果證實為HCC；(3)手術前未接受其他抗腫瘤治療，如手術、經動脈化療栓塞、局部消融或其他分子靶向藥物治療等；(4)無其他惡性腫瘤病史；(5)HCC分期處于BCLC 0期或A期；(6)手術根治程度符合R0切除標準；(7)肝切除術后恢復良好，順利出院；(8)出院后規(guī)律隨訪，且病史資料完整。根據(jù)肝切除術后首次復發(fā)部位是否包含肝臟以外其他器官，病人被分為肝外轉移組與非肝外轉移組。本研究獲得了醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

二、臨床資料以及相關定義、方法

術前相關臨床資料見表1。病毒性肝炎包括乙型及丙型病毒性肝炎。腫瘤包膜及腫瘤內部壞死通過典型影像學表現(xiàn)進行判斷(腫瘤邊緣清楚及邊緣不同強化表現(xiàn)的環(huán)形區(qū)等；瘤內出現(xiàn)液性無回聲、低密度或低信號表現(xiàn)等)。門靜脈高壓癥：胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張，或脾大且血小板計數(shù)(PLT)<100×109/L[7-8]。白蛋白-膽紅素(ALBI)評分=0.66×log10[膽紅素(μmol/L)]-0.085×[白蛋白(g/L)][9]。終末期肝病模型(MELD)評分=3.8×ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln[國際標準化比值]+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×[病因：0.膽汁淤積或酒精，1.其他][10]。R0切除標準：肉眼可見的腫瘤被完全切除且標本切緣在顯微鏡下未見癌細胞[11]。

隨訪程序：每次隨訪時間間隔不超過3個月，隨訪內容主要包括實驗室檢驗[甲胎蛋白(AFP)，肝功能，血常規(guī)，必要時進行肝炎病毒定量測定]和上腹部超聲檢查(必要時進行超聲造影，CT增強或磁共振掃描等)。肝外轉移主要通過AFP、影像學檢查(兩種及以上)和(或)病理學檢查綜合判斷，并詳細記錄復發(fā)腫瘤的大小、數(shù)目、轉移部位和時間等信息。隨訪截止日期為2019年1月。

三、統(tǒng)計分析

結 果

一、一般臨床資料特征

本研究共納入了351例病人，包含肝外轉移組36例(10.3%)和非肝外轉移組315例(89.7%)。詳見表1。

表1 351例病人基本臨床資料特征

二、肝外轉移風險預測模型的構建與預測表現(xiàn)的評估

術前相關臨床資料Logistic回歸分析并構建肝外轉移風險預測模型，詳見表2。肝外轉移的獨立危險因素包括：AFP分級[比值比(OR)=1.580， 95%置信區(qū)間(CI)：(1.182，2.144)，P=0.002]，腫瘤直徑[OR=1.103， 95%CI(1.002，1.209)，P=0.039]，瘤內壞死(是)[OR=2.379，95%CI(1.042，5.222)，P=0.034]。

肝外轉移風險預測模型預測能力評價：AUC的值為0.740，95%CI(0.663，0.816)。TNM分期、BCLC分期和日本綜合分期系統(tǒng)(JISS)AUC的值分別為0.616，95%CI(0.513，0.719)；0.502，95%CI(0.402，0.602)；0.606，95%CI(0.504，0.708)。與TNM、BCLC、JISS分期相比，肝外轉移風險預測模型AUC的值更大，且差異具有統(tǒng)計學意義(TNM分期P=0.041，BCLC分期P<0.001，JISS分期P=0.037，圖1)。此外，該模型通過了H-L擬合優(yōu)度檢驗(P=0.653)，這反映了該模型預測風險與實際發(fā)生風險具有較好的一致性。

注：TNM.腫瘤-淋巴結-遠處轉移；BCLC.巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)；JISS.日本綜合分期系統(tǒng)。圖1 肝外轉移風險預測模型的曲線下面積

三、肝外轉移風險預測列線圖的構建及預測表現(xiàn)的評估

為了更直觀和方便應用，我們在風險預測模型的基礎上構建了風險預測列線圖(圖2)。通過觀察肝外轉移風險預測列線圖校準曲線，我們發(fā)現(xiàn)在大部分范圍內列線圖的校準曲線與理想曲線貼近，預測表現(xiàn)較好(圖3)。

圖2 肝外轉移風險預測列線圖

圖3 肝外轉移風險預測列線圖的校準曲線

四、肝外轉移風險預測模型臨床應用價值評價

我們應用臨床決策曲線來評估肝外轉移風險預測模型、TNM分期、BCLC分期和JISS分期在預測肝外轉移風險方面的臨床應用價值。通過觀察肝外轉移風險模型的臨床決策曲線，我們發(fā)現(xiàn)在大部分風險閾值范圍內，肝外轉移風險預測模型在預測肝外轉移風險方面，比TNM分期、BCLC分期和JISS分期獲得了更多的凈收益，臨床應用價值更大(圖4)。

注：TNM.腫瘤-淋巴結-遠處轉移;BCLC.巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng);JISS.日本綜合分期系統(tǒng)。圖4 肝外轉移風險預測模型的臨床決策曲線

討 論

在全球范圍內，肝癌是新發(fā)癌癥的主要類型之一，也是癌癥相關死亡常見的原因之一。雖然，隨著治療技術及方法的不斷更新，HCC的治療效果取得了長足的進步。但是，HCC肝外轉移的治療選擇及效果不盡如人意[4-6]。此外，尚無有效的工具用于肝外轉移風險的評估。因此，構建HCC病人肝切除術后肝外轉移風險預測模型是有必要的。

本研究的結果表明，與現(xiàn)有臨床應用的HCC分期相比，包括TNM分期、BCLC分期和JISS分期，我們構建的肝外轉移風險預測模型(包括AFP分級、腫瘤直徑以及瘤內壞死3個獨立危險因素)對于肝外轉移風險預測表現(xiàn)出了更好的能力。目前，有效的輔助治療或新輔助治療手段仍是缺少的，對于那些符合手術標準但處于高轉移或高復發(fā)風險的人群來說，早期識別他們具有重要的臨床意義[12]。對于這部分病人而言，可能選擇更進一步的治療措施有機會改善他們的預后，例如：在初次手術時擴大肝切除范圍或者進入肝移植候選名單。同時，更密集地隨訪監(jiān)測也可被采納實施。值得一提的是，我們納入模型的因素均能很便利地在術前獲得，便于對個體進行術前評估。

已發(fā)表的研究認為血清AFP水平與HCC病人預后相關，AFP水平越高可能代表著病人的預后越差；通常而言，血清AFP濃度超過400 μg/L表示病人預后較差[13]。目前，相關研究顯示AFP可以通過上調轉移相關蛋白的表達，在促進肝癌細胞的侵襲和轉移中起關鍵作用，因此，AFP可能成為治療HCC的一個新的治療靶點[14]。Ohba和他的同事認為高血清水平的AFP可作為HCC肝外轉移的預測因子[15]。在本研究中，我們通過Logistic回歸分析得到了血清AFP水平是肝外轉移的獨立危險因素，這與之前的相關研究結論一致。

腫瘤直徑作為肝癌病人預后的關鍵因素已被各個版本的肝癌分期廣泛采納。同時，腫瘤直徑也已經被應用于肝移植病人術后復發(fā)及轉移風險的評估[16]，研究結果顯示肝移植后復發(fā)的風險隨著腫瘤直徑增大、數(shù)目的增加而增加。同樣，傳統(tǒng)觀點認為隨著腫瘤體積的增大出現(xiàn)微血管侵犯、衛(wèi)星結節(jié)、大血管侵犯，甚至遠處轉移的概率也會隨之增加。此外，相關研究顯示腫瘤直徑也被認為是肝外轉移的獨立危險因素[17-18]。這與本研究結果一致。

腫瘤內部出現(xiàn)壞死常與原發(fā)性肝臟惡性腫瘤病人較差的預后相關[19-20]。一般而言，HCC是一種高度血管化的實體腫瘤，具有豐富的血供，而出現(xiàn)瘤內壞死的原因可能與腫瘤生長旺盛，氧輸送受損以及腫瘤微環(huán)境中炎癥因子的增加相關[21-23]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示腫瘤壞死對HCC病人的整體生存期、無腫瘤生存期以及術后復發(fā)轉移均有負面影響；雖然腫瘤壞死的發(fā)生率隨腫瘤大小而變化，但不論腫瘤大小，瘤內壞死均與整體生存降低相關[24]。其他一些研究認為，瘤內壞死部位新生血管系統(tǒng)的結構和功能異常，會導致腫瘤轉移風險增加[25]。這些也均與我們的研究結果一致。

本研究也存在一定的局限性。首先，這是一項來自單個中心的回顧性研究，也是一項較小樣本量的研究。其次，我們所構建的肝外轉移風險預測模型只進行了內部驗證，雖然表現(xiàn)出了較好的預測能力，但是仍需要進行外部驗證以評估模型預測能力的可靠性。最后，由于本研究是回顧性的，一些重要的并且可能會影響肝外轉移的臨床因素由于沒有被記錄而無法進一步分析。

綜上所述，BCLC 0～A期HCC病人R0切除術后肝外轉移的獨立危險因素包括AFP分級、腫瘤直徑以及瘤內壞死。我們根據(jù)術前相關臨床因素構建的肝外轉移風險預測模型在識別這些高危病人方面表現(xiàn)出了較好的能力。在它的幫助下，對肝外轉移高風險病人積極地采取相關干預措施，可能會進一步提高病人的預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突