蔣祈，張城剛，楊文昶，王濤，余嘉賢，尹玉平，曾祥宇，王征，陶凱雄，張鵬

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢430022

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，最新數(shù)據(jù)顯示我國結(jié)直腸癌發(fā)病率與死亡率在各類惡性腫瘤中分別居于第4位和第5位[1]。隨著診療理念及技術(shù)的進(jìn)步，采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection， EMR)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection， ESD)等治療早期結(jié)直腸癌療效顯著，已被國內(nèi)外指南推薦[2-5]。但部分病人內(nèi)鏡切除后存在癌殘留或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，需考慮行追加手術(shù)。目前國內(nèi)外針對結(jié)直腸癌非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后追加腹腔鏡手術(shù)的研究報(bào)道較少，本研究回顧性收集分析早期結(jié)直腸癌非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后追加腹腔鏡手術(shù)病人的臨床資料，旨在為結(jié)直腸癌非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后補(bǔ)救策略提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性收集2012年1月至2020年12月期間于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院經(jīng)非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后追加手術(shù)的早期結(jié)直腸癌病人資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)結(jié)直腸原發(fā)性腺癌或高級別上皮內(nèi)瘤變(癌變)；(2)非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后6周以內(nèi)追加腹腔鏡手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：因內(nèi)鏡術(shù)后并發(fā)出血或穿孔而追加手術(shù)。本研究已獲得華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(UHCT21124)；病人均簽署知情同意書。

二、相關(guān)定義

本中心采用的內(nèi)鏡非治愈性切除指征為：(1)切緣陽性(腫瘤距切緣<1 mm)；(2)黏膜下層高度浸潤(黏膜下層浸潤≥1 mm)；(3)脈管侵犯；(4)低分化腺癌、未分化癌或黏液腺癌；(5)因組織零碎等原因致病理檢查結(jié)果不明確。其符合歷年中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范[6-8]。根據(jù)結(jié)腸胚胎起源的不同，本研究左、右半結(jié)腸定義為：左半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲及橫結(jié)腸；右半結(jié)腸包括結(jié)腸脾曲、降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸[9]。

三、治療方法

所有內(nèi)鏡治療均由我院高年資內(nèi)鏡醫(yī)生完成。內(nèi)鏡手術(shù)方式包括EMR及ESD，術(shù)前通過結(jié)直腸癌病變內(nèi)鏡治療指南及實(shí)際情況決定內(nèi)鏡切除術(shù)式。追加手術(shù)方式及范圍根據(jù)術(shù)前輔助檢查及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)決定。追加外科手術(shù)前評估疑似存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤浸潤深度達(dá)T2以上的結(jié)直腸癌病人行腹腔鏡下D3根治術(shù)，余病人常規(guī)行腹腔鏡下D2根治術(shù)，術(shù)后標(biāo)本送病理檢查。

四、觀察指標(biāo)

(1)內(nèi)鏡治療情況：病變部位、內(nèi)鏡治療方式、腫瘤浸潤深度、腫瘤分化情況、切緣情況、內(nèi)鏡術(shù)后并發(fā)癥等；(2)追加手術(shù)治療情況：追加手術(shù)指征、術(shù)后病理特征、術(shù)后并發(fā)癥等；(3)長期隨訪情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

本研究共納入非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后追加腹腔鏡手術(shù)的結(jié)直腸癌病人35例，其中男性20例，女性15例，年齡(59.1±9.4)歲。病人初診臨床表現(xiàn)包括腹痛或腹部不適9例(25.7%)，便血11例(31.4%)，排便習(xí)慣改變7例(20.0%)和體檢發(fā)現(xiàn)8例(22.9%)。腫瘤位于右半結(jié)腸6例(17.2%)，左半結(jié)腸16例(45.7%)，直腸13例(37.1%)。內(nèi)鏡手術(shù)中25例(71.4%)采用ESD，10例(28.6%)采用EMR。

內(nèi)鏡手術(shù)后病理結(jié)果顯示：(1)切緣陽性者15例(42.9%)，切緣陰性者13例(37.1%)，因組織零碎等原因難以判斷切緣情況者8例(22.9%)；(2)腫瘤浸潤深度在黏膜內(nèi)者7例(20.0%)，浸潤至黏膜下者19例(54.3%)，浸潤達(dá)固有肌層者1例(2.8%)，因組織零碎等原因難以判斷浸潤深度者8例(22.9%)；(3)脈管侵犯者5例(14.3%)；(4)分化程度為高分化者8例(22.9%)，中分化者24例(68.5%)，低分化者3例(8.6%)。

35例病人內(nèi)鏡非治愈性切除指征:(1)切緣陽性12例(34.2%);(2)黏膜下層高度浸潤4例(11.4%);(3)脈管侵犯3例(8.6%);(4)低分化腺癌3例(8.6%);(5)兩種以上指征3例，包括切緣陽性且黏膜下層高度浸潤1例(2.9%)，切緣陽性且有脈管侵犯1例(2.9%)，切緣陽性、黏膜下層高度浸潤且有脈管侵犯1例(2.9%);(6)病理檢查結(jié)果不明確10例(28.6%)。

內(nèi)鏡術(shù)后2例(5.7%)病人出現(xiàn)并發(fā)癥：術(shù)后出血1例，肺部感染1例，均為Clavien-DindoⅠ級，經(jīng)保守治療后均好轉(zhuǎn)。

內(nèi)鏡手術(shù)與追加腹腔鏡手術(shù)的間隔時(shí)間為(21.0±12.7) d。術(shù)前采用納米碳染色定位17例(48.6%)，鈦夾定位14例(40%)，無標(biāo)記4例(11.4%)。追加腹腔鏡手術(shù)時(shí)長為(191.8±46.1) min，清掃淋巴結(jié)(14.9±7.4)枚。追加手術(shù)后病理示：全組35例病人中，6例(17.1%)病人存在癌殘留或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中3例僅存在癌殘留，2例僅存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例同時(shí)存在癌殘留及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；其病理分期分別為Ⅰ期1例，ⅡA期2例，ⅢA期2例，ⅢB期1例。該5例Ⅱ、Ⅲ期病人中，既往內(nèi)鏡檢查見腫瘤為廣基隆起型者3例，抬舉征陰性者2例，分塊切除者3例。全組病人追加腹腔鏡手術(shù)后住院時(shí)間為(9.6±2.8) d。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為8.6%(3/35)，包括1例切口感染，2例肺部感染，均為Clavien-DindoⅡ級，經(jīng)保守治療后均好轉(zhuǎn)出院。

33例(94.3%)病人獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月(3～70個(gè)月)。3例Ⅲ期病人術(shù)后均采用CapeOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)化療8個(gè)周期，其余病人未接受術(shù)后輔助化療。1例ⅢB期病人于追加手術(shù)22個(gè)月后出現(xiàn)肝、肺、腦轉(zhuǎn)移，采用FOLFIRI方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療6個(gè)周期，其余病人均未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，截至末次隨訪未發(fā)生死亡事件。

討 論

隨著內(nèi)鏡設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展與普及，早期結(jié)直腸癌檢出率逐年升高。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低、可能完整切除的cTis及cT1期結(jié)直腸癌是內(nèi)鏡治療的良好適應(yīng)證。與外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡治療具有創(chuàng)傷小、安全性高的優(yōu)勢，同時(shí)也具有良好的治療效果[10-11]。但由于臨床工作中存在的術(shù)前評估不足、超適應(yīng)證以及設(shè)備與技術(shù)的局限性等問題，內(nèi)鏡手術(shù)用于治療結(jié)直腸癌時(shí)可能會(huì)存在癌殘留及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，導(dǎo)致病人預(yù)后不佳，則需行追加手術(shù)。因此，臨床醫(yī)師術(shù)前應(yīng)完善超聲腸鏡及腹部增強(qiáng)CT等檢查，判斷腫瘤分期，仔細(xì)評估病人病情。對于腫瘤較大且廣基隆起或內(nèi)鏡下預(yù)期難以整塊切除的結(jié)直腸癌病人，可考慮直接行外科根治性手術(shù)；對于內(nèi)鏡術(shù)中抬舉征陰性的結(jié)直腸癌病人，建議應(yīng)及時(shí)中止內(nèi)鏡手術(shù)，改行外科根治性手術(shù)，避免Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌病人誤行內(nèi)鏡治療而延誤根治性手術(shù)時(shí)機(jī)。

2020年中國結(jié)直腸癌診療指南[5]推薦結(jié)直腸癌病人追加手術(shù)指征為內(nèi)鏡切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)切緣陽性、黏膜下層高度浸潤、脈管侵犯、腫瘤分化較差及標(biāo)本破碎。Belderbos等[12]回顧性分析了1 315例T1期結(jié)直腸癌病人，其中370例僅行內(nèi)鏡切除術(shù)，220例行內(nèi)鏡切除術(shù)后追加手術(shù)，725例直接行根治性切除術(shù)，結(jié)果顯示黏膜下層高度浸潤、脈管侵犯及腫瘤分化較差的病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著升高，切緣陽性是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。追加手術(shù)可顯著改善存在內(nèi)鏡非治愈性切除指征的結(jié)直腸癌病人的預(yù)后。Yoda等[13]對比分析302例切緣陽性、黏膜下層高度浸潤、脈管侵犯或腫瘤分化差的早期結(jié)直腸癌病人后發(fā)現(xiàn)追加手術(shù)可顯著提高5年無病生存期。Liu等[14]研究分別納入336例直接行根治性切除術(shù)的病人，145例因切緣陽性、黏膜下層高度浸潤、脈管侵犯、腫瘤分化差或標(biāo)本破碎而追加手術(shù)的病人，95例不追加手術(shù)的T1N0M0期結(jié)直腸癌病人，結(jié)果顯示追加手術(shù)組預(yù)后不劣于直接行根治性切除術(shù)，且兩組預(yù)后均優(yōu)于不追加手術(shù)組。然而，既往研究顯示，存在內(nèi)鏡非治愈性切除指征的結(jié)直腸癌病人追加手術(shù)后僅有6.1%～8.1%存在癌殘留，9.0%～15.5%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12，15-20]，本研究中癌殘留率為11.4%(4/35)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為8.6%(3/35)，與既往研究相一致。這提示內(nèi)鏡非治愈性切除指征尚不完善，大部分追加手術(shù)可能并無必要，適宜的內(nèi)鏡非治愈性切除指征仍有待于開展大樣本前瞻性研究進(jìn)一步探討。

追加手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尚無定論，原則上追加手術(shù)應(yīng)盡早進(jìn)行，但內(nèi)鏡手術(shù)處腸管薄弱且存在炎癥反應(yīng)，過早追加手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致腸管穿孔甚至撕裂，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。Yamashita等[17]認(rèn)為追加手術(shù)應(yīng)在內(nèi)鏡術(shù)后3個(gè)月內(nèi)施行；Coton等[21]則認(rèn)為內(nèi)鏡術(shù)后1個(gè)月是追加手術(shù)的合適時(shí)機(jī)。追加手術(shù)前常用的定位方式包括鈦夾定位、染色劑標(biāo)記等。鈦夾定位時(shí)間過長可因腸蠕動(dòng)而脫落，肉眼下可視性差且腹腔鏡下難以獲得觸覺反饋，常需借助X線攝片或術(shù)中腸鏡協(xié)助定位。納米碳是一種安全無毒的新型染色劑，樓征等[22]研究顯示術(shù)前1 d注射納米碳能協(xié)助快速準(zhǔn)確定位病灶，減少手術(shù)時(shí)間及并發(fā)癥發(fā)生率。但應(yīng)注意進(jìn)針部位、角度及深度，否則會(huì)嚴(yán)重污染手術(shù)視野致追加手術(shù)難以進(jìn)行[23-24]。各中心可根據(jù)自身情況合理選擇追加手術(shù)時(shí)機(jī)及定位方式，提高手術(shù)安全性和精準(zhǔn)性，減少手術(shù)并發(fā)癥。

既往COST、COLOR及COLOR Ⅱ等研究[25-27]均證實(shí)腹腔鏡手術(shù)治療結(jié)直腸癌的短期及長期療效均不亞于開腹手術(shù)，但結(jié)直腸癌病人非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后追加腹腔鏡手術(shù)的近遠(yuǎn)期預(yù)后有待探究。Cheng等[28]對101例追加腹腔鏡根治術(shù)及101例直接行腹腔鏡根治術(shù)的T1期結(jié)直腸癌病人進(jìn)行傾向性匹配評分后發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)中失血量、術(shù)后住院時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等指標(biāo)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，近期療效相當(dāng)。孫躍明等[29]研究納入92例非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后追加手術(shù)的早期結(jié)直腸癌病人，其中74例病人追加腹腔鏡手術(shù)，在術(shù)后隨訪中未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例。本研究中3例病人出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，經(jīng)保守治療后均好轉(zhuǎn)出院。在術(shù)后隨訪中僅1例病人出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其余病人均未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，截至末次隨訪未發(fā)生死亡事件。因此，結(jié)直腸癌病人非治愈內(nèi)鏡切除術(shù)后追加腹腔鏡手術(shù)安全可行。

綜上，早期結(jié)直腸癌病人非治愈性內(nèi)鏡切除術(shù)后追加腹腔鏡手術(shù)近遠(yuǎn)期預(yù)后良好，追加腹腔鏡手術(shù)安全可行。但受限于病例數(shù)相對較少及單中心回顧性研究的固有缺陷，追加手術(shù)指征仍有待進(jìn)一步探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突