宋麗君，劉 杰，相小強，劉麗坤，張洪亮，劉 碩，陳 雯，林洪生

(1． 清華大學玉泉醫(yī)院，北京 100040；2. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；3. 復旦大學藥學院，上海 201203；4. 山西省中醫(yī)院，山西 太原 030012；5． 新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000)

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)通過阻斷EGFR通路的激活從而產生抗腫瘤作用,是繼手術、化療、放療之后的一種新的靶向治療手段， 從此改變了非小細胞肺癌(NSCLC)的治療范式。與傳統(tǒng)化療相比，小分子靶向藥物選擇性強，可顯著延長患者生存期[1-4]。中醫(yī)藥是我國治療惡性腫瘤的重要特色，具有穩(wěn)定瘤體、改善癥狀、提高生活質量、延長生存期的主要作用[5-6]?！稅盒阅[瘤中醫(yī)診療指南》指出：靶向治療聯(lián)合中醫(yī)藥治療可發(fā)揮延緩疾病進展(中醫(yī)加載治療)，防治靶向治療不良反應(中醫(yī)防護治療)的作用[7]。本文通過總結中醫(yī)藥與TKI聯(lián)合應用的臨床研究和藥物相互作用研究，旨在探討中醫(yī)藥與EGFR-TKI聯(lián)合應用中面臨的問題以及進一步研究的思路與方向。

1 一代到三代EGFR-TKI的臨床有效性和安全性現(xiàn)狀

1.1有效性 對于具有EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者，相較于一線化療方案，使用一代TKI(例如：吉非替尼[1]、厄洛替尼[2]，?？颂婺醄3])和二代TKI(例如阿法替尼[4])可以獲得更長的無進展生存期(progress free survival，PFS)和總緩解率(overall response，OR)，但多數(shù)患者在中位8～13個月會產生獲得性耐藥，在進展時，約60%的患者(無論種族或民族背景如何)存在T790M突變[8-10]。在一線EGFR-TKI治療期間疾病發(fā)生進展的T790M陽性晚期NSCLC患者中，同標準含鉑化療方案相比，三代TKI奧希替尼可顯著延長中位PFS[10.1 vs. 4.4；HR：0.30；95% CI：(0.23，0.4)；P<0.001]，并具有更高的客觀緩解率[71% vs.31%；OR：5.39;95% CI：(3.47，8.48);P<0.001][10]。作為一線治療藥物，相較于一代的吉非替尼和厄洛替尼，奧希替尼可將局部晚期或轉移性NSCLC患者中位PFS延長至18.9個月[18.9 vs.10.2；HR：0.46；95% CI：(0.37，0.57)，P<0.001][11]，將OS延長至38.6個月[38.6 vs.31.8；HR：0.80；95.05% CI：(0.64，1.00);P=0.046][12]。然而，奧希替尼仍然面臨耐藥性問題，例如EGFR C797S突變[13]。

1.2安全性 EGFR-TKI會引起一系列毒性反應，常見如腹瀉、皮疹、藥物性肝損傷、間質性肺炎等。在機制方面，一代TKI因其選擇性相對較差，作用于野生型EGFR時易發(fā)生不良反應；二代TKI對野生型EGFR有更強的抑制作用，臨床研究受困于劑量限制性毒性如腹瀉和皮疹；三代TKI對于EGFR敏感突變的選擇性更強，而對野生型EGFR的抑制作用較弱，因而毒性反應發(fā)生率較低?？傮w而言， EGFR-TKI的毒性特征各不相同，臨床醫(yī)生應根據(jù)患者個體情況綜合判斷，選擇兼顧療效和安全性的靶向藥物。

1.2.1皮膚毒性 皮膚毒性最常見，所有類型的全等級皮膚反應的發(fā)生率：阿法替尼為90%，厄洛替尼為85%，吉非替尼為47%，奧希替尼為34%～58%[14]。

1.2.2胃腸道不良反應 在不同的試驗中，腹瀉發(fā)生率各不相同：阿法替尼為65%～96%，厄洛替尼為54%～62%，奧希替尼為58%，吉非替尼的發(fā)生率為29%[15]。

1.2.3肝毒性 在臨床實踐中，肝毒性是與EGFR-TKI相關的嚴重安全問題之一。接受吉非替尼的患者中，11.4% 的患者丙氨酸轉氨酶(ALT)升高，7.9%的患者天冬氨酸轉氨酶(AST)升高，2.7%的患者膽紅素升高[16]。在對411名接受奧希替尼治療的患者的研究中，觀察到12.2%的患者ALT和AST升高[17]。

1.2.4間質性肺疾病(ILD) ILD被定義為非特異性癥狀，包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和低氧血癥等，雖然罕見但可致命。例如應用吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼時，ILD發(fā)生率分別為1.3%[16]、1.1%[18]和1.6%[19]；應用奧希替尼時，ILD發(fā)生于3.7%的患者中[20]。

1.2.5疲乏 疲乏是靶向藥物常見不良事件之一。一項回顧性分析納入接受吉非替尼和厄洛替尼治療的晚期NSCLC患者，比較2組間不良事件的頻率，結果顯示厄洛替尼組中全等級疲乏發(fā)生率高達60%，而吉非替尼組為29.2%[21]。另一項薈萃分析同樣證實接受厄洛替尼而非吉非替尼的患者更容易出現(xiàn)疲勞[22]。在一線治療中，奧希替尼報道了14%的全等級疲乏發(fā)生率[11]。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIs的研究進展

2.1延長PFS、提高腫瘤緩解率 《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[7]肺癌篇中基于2013年之前的臨床證據(jù)，結合靶向藥物易導致皮疹、腹瀉等不良反應，認為肺癌患者靶向藥物治療期間患者的中醫(yī)證候主要表現(xiàn)為“血熱毒盛證”和“脾虛濕盛證”，中醫(yī)藥處方相應的遵循“涼血解毒”和“健脾利濕”的治則。近些年來相繼有一些新的臨床研究報道中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物在腫瘤控制方面有顯著作用，如孫建立等[23]觀察養(yǎng)陰解毒法聯(lián)合一代EGFR-TKI吉非替尼的臨床療效，納入非選擇的經EGFR-TKI治療的晚期NSCLC患者，生存曲線(Kaplan-Meier)顯示中醫(yī)藥組PFS為10個月，吉非替尼組的PFS 為6個月，差異有統(tǒng)計學意義，表明中醫(yī)藥聯(lián)合TKI可延緩PFS。國內一項Meta分析納入了中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIs治療ⅢA-Ⅳ期NSCLC的隨機對照試驗，結果顯示與EGFR-TKIs單藥相比，聯(lián)合中醫(yī)藥能改善疾病的控制率[RR=1.26，95%CI：(1.15，1.39),P<0.01]，并提高患者生活質量[RR=1.35，95%CI：(1.21，1.52)，P<0.01][24]。

2.2減輕EGFR-TKI毒性反應

2.2.1腹瀉 對于TKI引起的腹瀉，臨床常見證型有脾虛濕盛、肝郁脾虛、腎陽虛衰，主方可選擇參苓白術散隨癥加減治療，并靈活運用經典成藥如逍遙丸、理中丸、四神丸等，減輕腹瀉發(fā)生率和腹瀉嚴重程度。有研究證實：參苓白術顆粒聯(lián)合吉非替尼/厄羅替尼治療晚期NSCLC脾氣虛型患者有較好療效，腹瀉發(fā)生率減輕(28.6% vs.70.0%,P<0.05)[25]。劉浩等[26]使用參一膠囊聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC患者50例，結果顯示聯(lián)合用藥組的腹瀉發(fā)生率低于單純靶向藥物組(8.2% vs.47.9%,P<0.001)。

2.2.2肝毒性 嚴重藥物性肝損傷易造成TKI減量或停用，降低臨床療效。目前中醫(yī)學者對TKI導致的藥物性肝損傷研究只有少數(shù)驗案分析，尚未見隨機對照試驗報道，如鞠立霞等[27]認為此類肝損傷多表現(xiàn)肝酶升高、乏力、納差，無明顯脅痛，罕見黃疸表現(xiàn)，多辨證為“肝郁脾虛”“脾胃陰虛”“肝血虛”及“肝陰虛”，主張從虛論治。綜合來看，中醫(yī)認為病因責之正氣虧損，氣血陰陽失和于內，外合“藥毒”之邪，核心病機在于肝脾功能失調，臨床常用中藥方劑如柴胡疏肝散、益胃湯、四君子湯甚或茵陳蒿湯等，成藥如茵梔黃顆粒、復方益肝靈膠囊等，對糾正肝損傷均有一定療效。

2.2.3皮疹 靶向藥物皮膚相關不良反應，中醫(yī)歸為藥毒疹一類。周儉等[28]自擬扶正消疹方聯(lián)合吉非替尼用于治療NSCLC，結果顯示治療組皮疹的發(fā)生率為 33.3%，對照組皮疹發(fā)生率為 65.0%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義。王學謙等[29]應用自擬皮疹顆粒觀察對TKI相關皮膚毒性的緩解作用，發(fā)現(xiàn)試驗組在治療7 d后和14 d后的皮疹發(fā)生率均顯著低于對照組(23.1% vs.65.4%,P<0.05；46.2% vs.86.5%,P<0.05)。中醫(yī)將靶向藥物導致的皮疹多分為風熱型、濕熱型和陰血虛型，核心處方疏風飲，并視辨證情況加減運用當歸、雞血藤、蟬蛻、薄荷，莪術等藥物。

2.2.4間質性肺病 ILD雖然相對發(fā)生率不高，但其病情兇險致死率高，Hong等[30]認為EGFR-TKI導致的ILD 早期診斷和管理非常重要,包括停用TKI和/或皮質類固醇治療以避免致命的結果。中醫(yī)將ILD歸于“肺痿”的范疇，基本病機以肺腎氣虛為本，瘀熱互結為標。在治療方面國內專家進行了多種治療方法的探索，文獻報道的理血法、滋陰潤肺法、補氣益肺法等均可取得良好療效，值得借鑒。由于發(fā)病率較低，目前尚無針對靶向治療導致的ILD的中醫(yī)藥隨機對照研究，中醫(yī)辨證分型目前也尚未達成專家共識。

2.2.5癌因性疲乏 NCCN指南將癌癥相關疲勞描述為“與癌癥或癌癥治療相關的一種異常，持續(xù)，主觀的疲勞感，會干擾正常功能”[31]。賈英杰等[32]遵循“祛瘀解毒，扶正抗癌”的中醫(yī)治則擬方“消巖湯”，聯(lián)合厄洛替尼治療NSCLC，結果顯示治療組乏力癥狀緩解率顯著高于對照組(79.2% vs.52.4%,P<0.05)。周巖等[33]應用益氣養(yǎng)陰湯聯(lián)合?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC氣陰兩虛證患者，觀察對患者疲乏的影響，結果表明聯(lián)合組較單純?？颂婺峤MPiper疲乏量表評分明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義。黃鳳靈等[34]探討抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC患者癌因性疲乏的療效，同樣觀察到中藥聯(lián)合組疲乏程度的顯著減輕。中醫(yī)認為癌因性疲乏屬于“虛勞”范疇，皆因正氣虛損所致，治療當扶正固本。臨床中根據(jù)辨證推薦人參養(yǎng)榮湯、參苓白術散、保元湯等方劑可改善靶向治療階段患者疲乏癥狀。

3 中藥和EGFR-TKI的藥物相互作用

隨著靶向藥物臨床應用的日益廣泛，中藥和EGFR-TKI的藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)也越來越受到關注。已知EGFR-TKI在人體內主要是通過細胞色素P450(CYP)途徑代謝(見表1)。在西藥和TKI聯(lián)合使用的研究當中，發(fā)現(xiàn)酶誘導劑(如利福平)、酶抑制劑(如伊曲康唑)[35]均可影響TKI在體內的代謝。此外，TKI在體內的代謝過程和P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)[36]、乳腺癌耐藥蛋白(breast cancerresistance protein,BCRP) 兩個重要的轉運體也密切相關，抑酸劑也會影響其口服生物利用度[37]。這些影響從藥動學的角度可分為兩種變化：一是增加TKI的暴露量，若沒有超過毒性濃度的話會增強療效，但若超過毒性濃度，可能引發(fā)一些不良反應；二是減少TKI的暴露量，導致療效減弱甚至無效。這提示腫瘤醫(yī)師應盡可能了解每一種TKI主要的代謝途徑以及合并用藥對CYP酶的影響，以更合理安全的應用TKI。

表1 幾種常用EGFR-TKIs的主要CYP代謝酶

國內學者在中藥和TKI藥動學相互作用領域已經開展了一些基礎研究，表明中藥對CYP450或其同工酶的誘導或抑制作用可能是中藥聯(lián)合TKI產生相互作用的最主要原因(見表2)。相較于對CYP酶的抑制作用，聯(lián)合用藥時更應注意對CYP酶具有誘導作用的中藥的選擇和應用，曾有案例報道，在服用吉非替尼的同時服用對CYP3A4/A5有誘導作用的草藥人參，可能導致吉非替尼血漿清除率升高而治療失敗[43]，但現(xiàn)有劑量下無確切證據(jù)，值得進一步觀察探索。

表2 影響TKI血漿暴露量的中藥

4 小 結

隨著靶向新藥不斷涌現(xiàn)，其治療效果逐步得到認可，但也有難以突破的治療瓶頸。中醫(yī)藥聯(lián)合TKI雖然在腫瘤控制、減輕不良反應方面顯示出一定優(yōu)勢，但高質量的臨床研究以及DDI基礎研究仍較匱乏，不足以形成基于證據(jù)的臨床實踐指南。關于未來研究的思路和方向，筆者提出如下建議：①開展高質量的聯(lián)合用藥臨床研究，遵循《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》和《EGFR-TKI不良反應管理的專家共識》[49]制定嚴謹、合理的臨床試驗方案，并選擇適宜的終點指標，鼓勵在療效評價中納入患者報告結局工具。②注意開展中醫(yī)藥與EGFR-TKI藥物相互作用的深入研究，有關DDI的臨床研究建議參考美國食品和藥物管理局(FDA)發(fā)布的臨床藥物相互作用研究行業(yè)指南[50]。③繼續(xù)開展中藥在“延緩靶向藥物耐藥”方面的研究，已有一些基礎研究提示中醫(yī)藥能夠延緩EGFR-TKI獲得性耐藥，提高靶向藥物療效[51-52]，中醫(yī)藥抑制耐藥的作用應在未來的臨床研究中受到關注，并提供循證醫(yī)學證據(jù)。中醫(yī)藥聯(lián)合TKI在臨床使用中應以不影響TKI抗腫瘤療效為前提，通過“精準配伍”達到安全、高效的治療目的，發(fā)揮出中西醫(yī)藥物聯(lián)合方案的最佳作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。