林榮啟 賴楷賢 張立卿 鄭建洪 陳益升

1 福建省上杭縣醫(yī)院 364200； 2 福建省平和縣醫(yī)院； 3 廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院

慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)是老年人常見(jiàn)的疾病之一，以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)均較高，是全球慢性病發(fā)病和死亡的主要原因[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時(shí)加重[2]。一般由細(xì)菌感染誘發(fā)，在治療過(guò)程中通過(guò)合理的抗感染、止咳平喘、祛痰等藥物對(duì)癥治療，可以有效控制病情轉(zhuǎn)為穩(wěn)定期。穩(wěn)定期堅(jiān)持治療可減輕癥狀，防止病情的發(fā)展，可緩解或阻止肺功能下降，進(jìn)而提高生活質(zhì)量，降低病死率。本文通過(guò)臨床藥師對(duì)AECOPD患者進(jìn)行抗生素、糖皮質(zhì)激素、吸入藥物等藥學(xué)監(jiān)護(hù)，分析藥物治療全過(guò)程中藥師的作用。

1 病例資料

患者男性，76歲，主因“反復(fù)咳嗽咳痰12年，氣喘8年，發(fā)熱7d”于2020年12月7日入院?；颊呷朐呵?2年始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，咳嗽呈陣發(fā)性，痰呈白色泡沫樣，多發(fā)于冬春寒冷季節(jié)，未規(guī)則診治。8年前開(kāi)始出現(xiàn)氣喘，活動(dòng)后明顯，爬1樓即感氣喘，休息后可自行緩解，未規(guī)則診治。2年前因咳嗽、咳痰加劇，呈陣發(fā)性，咳黃黏痰，不易咳出，伴發(fā)熱，稍活動(dòng)后即氣喘，就診我院，入院診斷：“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作合并雙肺炎癥(FEV1占預(yù)計(jì)值29%)，雙肺多發(fā)肺大皰”等，經(jīng)“抗感染、止咳、平喘、祛痰”處理后癥狀緩解出院。出院后規(guī)律使用沙美特羅替卡松粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑，病情基本平穩(wěn)。入院7d前再次因咳嗽加劇，伴發(fā)熱、咳大量白色黏痰就診我院門(mén)診，予口服“頭孢地尼、克拉霉素”，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。入院6d前再次就診門(mén)診，給予“頭孢美唑、左氧氟沙星、多索茶堿”等治療后，癥狀未見(jiàn)明顯緩解，仍咳嗽，咳大量白色黏痰，反復(fù)發(fā)熱(體溫波動(dòng)于37.1℃～38.9℃)。

既往史：2年前有“雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核”，經(jīng)規(guī)則抗結(jié)核治療，隨訪穩(wěn)定。有“青霉素”過(guò)敏史，吸煙史40余年，約25支/d，2年前戒煙。否認(rèn)高血壓、糖尿病史。余無(wú)特殊病史。 入院查體： T 38.5℃，P 99次/min，R 20次/min，BP 148/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清楚，體型偏瘦，急性面容，桶狀胸，雙肺聞及中量濕性啰音，左肺可聞及散在干性啰音，無(wú)胸膜摩擦音，其余未查出異常。 輔助檢查：血常規(guī)：WBC 3.67×109/L、NEU 1.94×109/L、RBC 4.23×1012/L、HGB 145g/L、PLT 303×109/L。血?dú)夥治觯篜aCO26.35mmHg、PaO219.60mmHg、HCO3-27.70 mmol/L、SaO298.70 %。生化檢查：Scr 71.3μmol/L、AST 33.7U/L、ALT 28U/L、BUN 4.37mmol/L、ALB 29g/L、CRP 65.7mg/L。凝血篩查：D-D 1.68mg/L、FBG 4.26g/L。糞常規(guī)、尿常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。PCT 0.61ng/ml、pro-BNP 1 023pg/ml。痰涂片未檢出真菌、未檢出抗酸桿菌。痰培養(yǎng)為正常菌群。肺部CT檢查：1.雙肺上葉多發(fā)肺大皰；2.右肺下葉、左肺上葉見(jiàn)斑點(diǎn)狀、索條狀、小結(jié)節(jié)狀高密度影；3.雙肺各葉繼發(fā)性肺結(jié)核伴右肺上下葉空洞形成及部分鈣化。 入院診斷：1.慢性阻塞性肺疾?、艏?jí)急性發(fā)作；2.雙肺多發(fā)肺大皰；3.雙肺繼發(fā)型肺結(jié)核(穩(wěn)定期)；4.高血壓病1級(jí)(中危組)；5.低白蛋白血癥。

治療經(jīng)過(guò)：根據(jù)患者癥狀、體征及入院后的相關(guān)檢查，診斷為慢性阻塞性肺疾病Ⅳ級(jí)急性發(fā)作。根據(jù)既往臨床用藥經(jīng)驗(yàn)考慮患者有銅綠假單胞菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，給予“哌拉西林鈉他唑巴坦和異帕米星”抗感染；“氯化銨合劑、桉檸蒎腸溶膠囊、氨溴索針、多索茶堿針”進(jìn)行祛痰、平喘；給予“布地奈德、沙丁胺醇、異丙托溴銨吸入液”霧化吸入進(jìn)行抗炎、平喘等對(duì)癥治療。入院第2天患者仍咳嗽、咳痰，氣喘較前緩解，T 37.5℃。予“甲潑尼龍”加強(qiáng)抗炎，第3天咳嗽、咳痰氣喘較前好轉(zhuǎn)，T 36.8℃，考慮AECOPD得到緩解，給予“沙美特羅替卡松粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑”進(jìn)行維持治療。入院第7天，患者訴咳嗽、氣喘較前減輕，癥狀明顯改善給予停用“異帕米星、甲潑尼龍”等藥物治療。第8天后再次咳嗽加劇、咳大量白色泡沫痰，繼續(xù)給予加用“甲潑尼龍”抗炎后，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。第9天患者仍感明顯氣喘、咳嗽，偶咳白色泡沫痰，WBC 3.60×109/L，癥狀未明顯改善，多次痰培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)考慮鮑曼不動(dòng)桿菌感染的可能，痰培養(yǎng)結(jié)果陰性考慮與培養(yǎng)前用藥、痰標(biāo)本不合格、鮑曼不動(dòng)桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低等因素有關(guān)，根據(jù)藥師建議，繼續(xù)采集深部痰標(biāo)本送檢，給予停用“異帕米星”改用“多西環(huán)素”聯(lián)合抗感染，第12天患者咳嗽、咳痰、氣喘明顯好轉(zhuǎn)，T 36.8℃，雙肺呼吸音減低，可聞及少量濕性啰音，CRP 6.5mg/L、PCT 0.1ng/ml，痰培養(yǎng)回報(bào)結(jié)果證實(shí)為鮑曼不動(dòng)桿菌感染，對(duì)多西環(huán)素敏感、氨芐西林舒巴坦耐藥、頭孢他啶耐藥、妥布霉素耐藥、慶大霉素耐藥。繼續(xù)鞏固治療，于入院第14天患者病情穩(wěn)定后出院。

2 討論

2.1 抗感染方案 患者癥狀、體征檢查、輔助檢查后明確患者有肺部感染。臨床藥師查閱相關(guān)指南，AECOPD最常見(jiàn)的病原菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌。結(jié)合患者的情況也有銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素：患者為慢性阻塞性肺疾?、艏?jí)急性發(fā)作，病情較重；院外長(zhǎng)期使用沙美特羅替卡松粉吸入劑，該藥物含有糖皮質(zhì)激素會(huì)降低患者的免疫力，增加致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)；患者在入院前7天有口服頭孢地尼、克拉霉素，入院前6天再次給予頭孢美唑、左氧氟沙星等癥狀均未緩解，多種抗生素的使用史會(huì)增加銅綠假單胞菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中、重度慢阻肺伴有銅綠假單胞菌感染的患者，可推薦使用具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類藥物(頭孢他啶、頭孢甲肟、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類等)±氨基糖苷類或環(huán)丙沙星、左氧氟沙星[3]。

故該患者入院后使用哌拉西林鈉他唑巴坦(4.5g ivgtt q8h)與異帕米星(0.4g ivgtt qd)聯(lián)合抗感染覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌等符合當(dāng)前實(shí)際抗感染要求。哌拉西林鈉他唑巴坦、異帕米星均是經(jīng)腎臟代謝的藥物，當(dāng)腎功能低下時(shí)，半衰期會(huì)顯著延長(zhǎng)，加重腎功能的損害。患者青霉素皮試陰性，生化檢查報(bào)告Scr 71.3μmol/L，Ccr 58.9ml/min，此時(shí)患者的腎功能對(duì)于以上兩藥的聯(lián)合使用沒(méi)有明顯的禁忌。在治療過(guò)程中臨床藥師建議應(yīng)隨時(shí)關(guān)注患者的腎功能變化。

入院第7天，患者咳嗽、氣喘較前減輕，癥狀明顯改善。按指南推薦CAP抗菌的藥物療程一般為7～14d，治療7d后銅綠假單胞菌可以得到控制。臨床藥師考慮兩藥聯(lián)合會(huì)增加腎功能的損害風(fēng)險(xiǎn)，建議停用異帕米星，單用哌拉西林鈉他唑巴坦進(jìn)行抗感染,控制常見(jiàn)的致病菌，故停用異帕米星。入院后第9天患者明顯氣喘、咳嗽，偶咳少許白色泡沫痰，WBC 3.60×109/L，癥狀未明顯改善。臨床藥師考慮在治療過(guò)程中使用多種廣譜抗生素對(duì)常見(jiàn)的致病菌都有覆蓋，未排除有非典型致病菌支原體、衣原體及鮑曼不動(dòng)桿菌感染的可能，建議多次取痰液進(jìn)行培養(yǎng)，取痰后給予加用廣譜抗菌藥物多西環(huán)素(0.1g ivgtt q12h)，該藥對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、支原體、衣原體，特別是鮑曼不動(dòng)桿菌也有較好的抗菌效果，主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，患者肝功能正常，沒(méi)有明顯的禁忌[4]。因此優(yōu)先選擇多西環(huán)素聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉進(jìn)行抗感染治療，更換聯(lián)合抗感染方案后第3天患者癥狀有明顯的好轉(zhuǎn)，同時(shí)痰液培養(yǎng)回報(bào)為鮑曼不動(dòng)桿菌感染，藥敏對(duì)多西環(huán)素敏感、氨芐西林舒巴坦等耐藥。經(jīng)過(guò)治療后患者癥狀緩解，各項(xiàng)炎癥指標(biāo)下降。

2.2 全身糖皮質(zhì)激素的使用 臨床藥師參與慢阻肺患者合理使用糖皮質(zhì)激素及藥學(xué)監(jiān)護(hù)對(duì)病情的轉(zhuǎn)歸具有重要的作用。慢阻肺的相關(guān)指南均認(rèn)為，AECOPD使用糖皮質(zhì)激素口服或靜脈治療可加快患者的恢復(fù)，改善肺功能和低氧血癥，還能減少早期復(fù)發(fā)，降低治療失敗率，縮短住院時(shí)間。治療過(guò)程中應(yīng)根據(jù)患者的糖皮質(zhì)依賴程度和病情嚴(yán)重程度選擇最佳的給藥劑量和療程[5]。

本例患者給予甲潑尼龍粉針(40mg ivgtt qd)連續(xù)使用5d，患者癥狀緩解后根據(jù)指南推薦改成甲潑尼龍片(16mg qd)。臨床藥師指導(dǎo)患者在早上8點(diǎn)或者下午4點(diǎn)口服甲潑尼龍，因?yàn)樵谠缟?點(diǎn)和下午4點(diǎn)時(shí)人體各種激素分泌達(dá)高峰，此時(shí)服藥不良反應(yīng)更小。該藥會(huì)引起皮質(zhì)醇增多癥、類固醇性糖尿病、骨質(zhì)疏松、并發(fā)或加重潰瘍、誘發(fā)精神癥狀等，囑患者平時(shí)多注意是否出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，若出現(xiàn)立即告知醫(yī)生。服藥過(guò)程中不可自行隨意減量或停藥，否則易影響病情恢復(fù)。

2.3 慢阻肺吸入劑的選擇 吸入治療是慢阻肺的主要治療方案之一，吸入劑主要包括支氣管擴(kuò)張藥物和糖皮質(zhì)激素，其中吸入性支氣管擴(kuò)張藥物有β2腎上腺素受體激動(dòng)劑和抗膽堿藥物[6]。

本例患者在入院即給予吸入用沙丁胺醇溶液劑、噻托溴銨吸入劑、布地奈德聯(lián)合霧化吸入治療。三者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，改善患者的呼吸困難，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生命質(zhì)量，同時(shí)避免全身用藥的副作用。吸入短效的β2腎上腺素受體激動(dòng)劑沙丁胺醇和異丙托溴銨起效較快，可以數(shù)分鐘舒張患者支氣管平滑肌，從而降低氣道阻力改善患者氣喘的癥狀。沙丁胺醇還具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，顯著減低肺動(dòng)脈壓作用，可改善右心功能，增加心輸出量、改善組織缺氧，快速緩解癥狀。布地奈德霧化吸入后氣道滯留時(shí)間長(zhǎng)，可有效使氣道炎癥得到控制，氣喘得到有效改善。在使用吸入劑期間臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，囑咐患者霧化吸入劑應(yīng)口腔吸入，鼻腔呼氣，霧化過(guò)程避免藥液進(jìn)入眼睛。霧化后應(yīng)進(jìn)行深漱口，減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。經(jīng)教育后患者在住院期間霧化吸入方法均正確，并且未發(fā)生因霧化吸入產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

第2天患者的慢性阻塞性肺疾病Ⅳ級(jí)急性發(fā)作得到了有效控制，氣喘明顯緩解?？梢越o予吸入劑進(jìn)行維持治療，選擇吸入劑之前臨床藥師對(duì)該患者的癥狀進(jìn)行問(wèn)卷及評(píng)估分級(jí)。臨床藥師對(duì)該患者進(jìn)行慢阻肺穩(wěn)定期起始治療藥物推薦方案分析：患者因嚴(yán)重呼吸困難而不能離開(kāi)住所，且在穿脫衣服時(shí)即出現(xiàn)呼吸困難，該患者的mMRC問(wèn)卷為4級(jí)，F(xiàn)EV1% pred為29%，其氣流受限極重度，因此慢阻肺患者氣流受限嚴(yán)重程度的肺功能分級(jí)為GOLD 4。結(jié)合兩項(xiàng)評(píng)估后患者在慢阻肺穩(wěn)定期起始治療藥物推薦首選D組方案：糖皮質(zhì)激素吸入劑聯(lián)合長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑吸入劑或長(zhǎng)效抗膽堿能吸入劑，次選方案為以上三種同時(shí)使用[6]。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)顯示，沙美特羅替卡松與噻托溴銨聯(lián)合應(yīng)用于重度、極重度COPD患者能進(jìn)一步改善肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量及生活質(zhì)量,且不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增加[7]。臨床藥師建議給予該患者沙美特羅替卡松粉吸入劑、噻托溴銨粉吸入劑，兩藥的聯(lián)合沒(méi)有明顯的禁忌證，可顯著延緩疾病的進(jìn)展，減少患者再住院率，遂按該方案進(jìn)行治療。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行上述兩藥的使用方法及注意事項(xiàng)進(jìn)行教育。監(jiān)護(hù)患者用藥期間是否出現(xiàn)口干、咽干、心率增加、排尿困難、尿潴留和便秘等癥狀。

3 總結(jié)

臨床藥師參與AECOPD治療方案，可以與醫(yī)師密切合作，提高患者的治療效果，同時(shí)也能提高藥師的臨床思維。臨床藥師積極參與并制訂合理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃和細(xì)致的患者教育，對(duì)提高治療效果和患者的用藥依從性、減少藥源性損害的發(fā)生具有重要意義。