錢駿 謝偉 周小偉 譚堅文2) 王智彪 杜永洪 李雁浩?

1)(超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室,重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室,重慶 400016)

2)(超聲醫(yī)療國家工程研究中心,重慶 401121)

高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)焦域的實時監(jiān)測是聚焦超聲臨床治療面臨的關(guān)鍵問題,目前臨床常采用B 超圖像強回聲的變化實現(xiàn)焦域組織損傷的監(jiān)測,而B 超圖像出現(xiàn)的強回聲大多與焦域處的空化及沸騰氣泡相關(guān),無法準確、實時地監(jiān)測治療狀態(tài).HIFU 治療中焦域組織會伴隨溫度升高、空化、沸騰和組織特性等變化,換能器表面的聲學(xué)負載也在不斷變化,針對該問題,本文構(gòu)建了換能器電壓電流實時檢測平臺,通過測量換能器電學(xué)參數(shù)來感知焦域組織的狀態(tài)變化.以離體牛肝組織作為HIFU 輻照對象,并將相位差變化的結(jié)果與離體牛肝組織損傷的結(jié)果進行了對照,實驗結(jié)果表明,在HIFU 輻照過程中,換能器電壓與電流的相位會出現(xiàn)由相對平穩(wěn)到大幅波動的過程,此時停止輻照可見焦域出現(xiàn)明顯損傷,而此時B 超圖像灰度無明顯變化;此外,當焦域出現(xiàn)空化時,其波動幅度與范圍將較之更大.此方法可為HIFU 焦域組織損傷監(jiān)測提供一種新的研究方案和手段.

1 引言

高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融腫瘤是20 世紀50 年代[1]發(fā)展起來的一種非侵入性的、保留器官的無創(chuàng)外科技術(shù),它的原理是利用聚焦的方式將超聲波聚集于焦域組織區(qū)域,使靶區(qū)在極短的時間內(nèi)產(chǎn)生高溫從而使焦域組織發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的凝固性壞死,同時又不會損傷周圍正常組織[2,3].雖然HIFU 技術(shù)在腫瘤學(xué)[4,5]、泌尿科[6]、神經(jīng)外科[7]和眼科[8]等領(lǐng)域都有了相關(guān)應(yīng)用與研究[9],但依然面臨的一個重要問題是無法實時監(jiān)測焦域組織損傷的形成,其主要原因在于現(xiàn)有基于B 超影像的監(jiān)控手段只能在治療的間歇對焦域組織進行成像,且B 超影像強回聲的變化更多地受氣泡、空化和焦域組織變性等綜合因素影響[10],不能準確、實時監(jiān)測焦域組織損傷的形成.因此,HIFU 治療技術(shù)亟待新的焦域組織監(jiān)控手段和方案.

近期,有研究人員通過獲取HIFU 換能器兩端的實時電信號變化來實現(xiàn)HIFU 治療中焦域組織瞬態(tài)物理特性的監(jiān)測和評價.Adams 等[11]使用瞬時電壓電流對換能器的功率進行實時監(jiān)測,并與僅電壓監(jiān)測的方式進行對比,結(jié)果表明使用電壓電流的方式控制、調(diào)整功率放大器的輸出,可使兩者獲得的熱損傷面積差異高達38%,通過對功率的監(jiān)測控制換能器的輸出強度可使損傷面積得到較好的控制.Thomas 等[12]發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)氣泡的背向散射會引起HIFU 驅(qū)動電壓和電流的波動,當焦點處形成氣泡時,電壓振幅會發(fā)生快速波動,且隨著氣泡向換能器端移動,電壓的波動將會逐漸減小.上述研究結(jié)果更多地是利用換能器兩端的電信號幅值變化來反映焦域組織氣泡的活動規(guī)律,還尚未有研究利用電壓及電流信號的相位變化來實現(xiàn)焦域組織損傷過程的實時監(jiān)測.

本文構(gòu)建了一種基于HIFU 換能器兩端電壓及電流相位變化的焦域組織損傷實時評價系統(tǒng).該系統(tǒng)通過電壓、電流傳感器以及研制的高壓信號采集裝置分別實現(xiàn)了換能器驅(qū)動電壓以及電流的在線檢測.基于該系統(tǒng)研究了聚焦超聲輻照離體牛肝組織過程中,換能器電壓及電流相位差的變化與焦域組織損傷的影響關(guān)系及變化規(guī)律.通過研究發(fā)現(xiàn)HIFU 治療中換能器驅(qū)動電壓與電流的相位會出現(xiàn)由相對穩(wěn)定到大幅波動的變化過程,在相位出現(xiàn)大幅波動時停止功放的輸出,可觀察到焦域出現(xiàn)損傷;在實驗過程中發(fā)現(xiàn)該方法較B 超靈敏,可在B 超出現(xiàn)高回聲前監(jiān)測到焦域組織出現(xiàn)了損傷.研究結(jié)果表明:該方案可以實現(xiàn)更高靈敏的焦域組織損傷實時監(jiān)測,這有望為HIFU 臨床治療提供一種實時、簡便及高靈敏的焦域組織損傷監(jiān)控方案.

2 材料與方法

HIFU 換能器包含了由電感、電容和電阻組成的匹配網(wǎng)絡(luò),以提高超聲能量的輸出效率,使換能器的輸出達到最佳狀態(tài),換能器中存在容性阻抗和感性阻抗,因此負載中的能量儲存與釋放可導(dǎo)致電壓和電流信號之間存在相位差[13].換能器的阻抗受聲路徑影響很大,傳播介質(zhì)的材料特性、聲反射器(如骨骼)的存在、空化活動都會影響阻抗的變化[11].

2.1 實驗原理

壓電換能器的工作耦合了電學(xué)、機械學(xué)與聲學(xué)三個分支,其等效電路如圖1(a)所示,其中R0和C0分別表示介質(zhì)電阻和介質(zhì)電容;R1,L1,C1分別為動態(tài)電阻、電感與電容,與換能器的機械性能有關(guān);RL為負載動態(tài)電阻,通常用于表征換能器傳播介質(zhì)的負載[14,15].由于R0遠大于R1,因此其等效模型可簡化為圖1(b).

當換能器工作在串聯(lián)諧振頻率fs時,即fs=,此時在理想狀態(tài)下串聯(lián)支路的電抗為零,設(shè)換能器的靜態(tài)電容C0在fs時其阻抗為,由圖1(b)可見此時壓電換能器的等效阻抗可表示為

其中ωs=.(1)式可見當換能器在諧振時,其阻抗呈容性狀態(tài).此外,換能器的電源通常為純阻輸出,且兩者的阻抗并不匹配.為使換能器獲取更高的能量傳輸效率、減少換能器靜態(tài)電容對有功分量的影響,需對其進行阻抗匹配.圖1(c)為添加LC 匹配電路后的換能器等效電路圖,其中L,C分別為匹配電感與電容,此時系統(tǒng)的阻抗為

圖1 (a)壓電換能器等效電路模型;(b)簡化等效電路模型;(c)LC 匹配電路Fig.1.(a)Equivalent circuit model of piezoelectric transducer;(b)simplified equivalent circuit model;(c)LC matching circuit.

系統(tǒng)的相位角θ為

在HIFU 輻照的過程中,隨著輻照時間的增加,焦域處會發(fā)生溫度升高、凝固性壞死、沸騰/空化等活動,這會導(dǎo)致?lián)Q能器表面的聲負載不斷變化,從(3)式可見,當負載RL發(fā)生變化時,換能器兩端電壓與電流的相位差也會發(fā)生變化.本研究從換能器表面的負載變化為基準,探究了利用檢測HIFU 換能器電壓與電流信號的相位角的方法來實現(xiàn)HIFU 輻照過程中焦域損傷的監(jiān)測.

2.2 實驗設(shè)備與材料

本文使用的HIFU 輻照平臺為海扶刀?聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)(JC200D型,重慶海扶醫(yī)療科技股份有限公司研制).本次研究中采用的設(shè)備參數(shù)為:換能器中心頻率為0.97 MHz,焦距165 mm,中心開口,外徑220 mm,內(nèi)徑80 mm.實驗材料為新鮮離體牛肝,取自屠宰場并在8 h 之內(nèi)使用,使用前用生理鹽水(濃度0.9%)洗凈,取血管和結(jié)締組織較少處保留包膜切成約100 mm×100 mm×80 mm 大小的方塊,使用真空泵脫氣1 h,脫氣后恢復(fù)其溫度至20 ℃待用.

2.3 HIFU 換能器驅(qū)動信號測量與采集系統(tǒng)

HIFU 換能器驅(qū)動信號的測量裝置如圖2 所示,換能器電壓與電流分別通過示波器探頭和電流互感器分別連接到PC 示波器(Picoscope 2000a,2407B),Picoscope 的采樣精度為8 位,采樣間隔設(shè)定為48 ns.上位機為使用MATLAB 搭建的GUI界面,如圖3 所示,通過MATLAB 控制Picoscope的采集,可指定采樣速率、長度、數(shù)據(jù)傳輸模式等,文中采用塊模式通過USB 接口將Picoscope 存儲器中的數(shù)據(jù)塊傳輸?shù)接嬎銠C中,并對其進行處理與分析,將電壓與電流的相位實時顯示在界面中.為保證監(jiān)測的瞬時性,考慮到計算機進行數(shù)據(jù)采集與運算的耗時影響,每幀數(shù)據(jù)的長度設(shè)定為2000.

圖2 實驗原理圖Fig.2.Diagram of experimental schematic (Pico,picoscope).

圖3 數(shù)據(jù)采集與可視化界面Fig.3.Data acquisition and visualization interface.

2.4 數(shù)據(jù)處理與分析

2.4.1 信號濾波

換能器驅(qū)動信號會受到環(huán)境噪聲的影響,且在采集過程中也會引入一定的噪聲,此外,在HIFU的治療過程中驅(qū)動信號還會受到高次諧波的影響,為避免相位計算的準確性受到噪聲的影響,需濾除除基頻以外的信號.文中使用MATLAB 中的FDA Tool 工具設(shè)計FIR 等波紋帶通濾波器,通帶頻率為0.92—1.02 MHz,阻帶頻率分別為0.85,1.05 MHz.計算出的濾波器系數(shù)用于對信號進行卷積計算.

2.4.2 相位計算

互相關(guān)是計算信號時延的一種常見方法,相比過零法、頻譜分析法,互相關(guān)對信號中的直流偏移、噪聲等干擾有較強的抑制能力[16,17],具有很好的精確性.互相關(guān)函數(shù)的定義如下[18],設(shè)s1(t),s2(t)為兩同頻率且初始相位不同的周期信號:

其中N1(t),N2(t)為噪聲與干擾信號,則x(t)和y(t)的互相關(guān)函數(shù)Rxy(τ)定義為

由于噪聲與信號、噪聲與噪聲之間是獨立的隨機過程,它們是互不相關(guān)的,則(3)式可改寫為

以上推導(dǎo)可見互相關(guān)函數(shù)可較好地濾除噪聲干擾,當x(t)=y(t+τ)時,Rxy(τ)值最大,τ即為兩列信號的最大時延.實際用于互相關(guān)計算的信號都是經(jīng)采樣后的離散信號,對于離散信號,其相關(guān)函數(shù)可表示為

離散信號的時延τ表現(xiàn)為在采樣點上的錯位,即兩列信號的時延超過采樣周期的整數(shù)倍時才可識別,但延遲量通常不是采樣周期的整數(shù)倍,為了估計任意精度的延遲,需對互相關(guān)函數(shù)進行插值以提取Rxy精確的峰值點,比較常見的方法是使用峰值附近的三個樣本進行拋物線插值擬合,其原理如圖4 所示[19,20],設(shè)Rxy的最大值在i處,Rr左右鄰近值為Ri-1和Ri+1,則拋物線插值為[20]

圖4 拋物線插值原理示意圖Fig.4.Schematic diagram of parabolic interpolation principle.

2.5 實驗方法

實驗前使用聲功率計校準換能器輸出聲功率,使換能器的輻照聲功率保持在60 W 左右,輻照深度為3 cm,換能器按5s-3s 的模式輸出,直至電壓與電流相位差相對于初始階段出現(xiàn)大幅波動時,關(guān)閉功放,觀察B 超灰度變化以及HIFU 焦域組織損傷情況.

3 實驗結(jié)果

3.1 不同聲負載下相位變化趨勢

在換能器表面放置不同的介質(zhì)來改變換能器表面的聲學(xué)負載,觀察激勵信號相位的變化趨勢,圖5(a)展示了HIFU 換能器持續(xù)輸出的過程中在焦域平面放入鐵板時相位的變化,可見放入鐵板后相位大幅下降并劇烈抖動,其波動幅度較水大;圖5(b)為鐵板在焦域平面上下緩慢平移時的相位變化圖,當鐵板經(jīng)過焦域平面時,相位會出現(xiàn)劇烈抖動,而在焦域平面的上下位置時,其趨于動態(tài)穩(wěn)定,可見當焦域平面出現(xiàn)強反射時,即此時聲負載發(fā)生變化時換能器電氣特性也會發(fā)生變化.

圖5 不同聲負載下相位變化趨勢圖 (a)焦域平面放入鐵板后相位變化趨勢圖;(b)鐵板在焦域平面上下緩慢平移時相位變化趨勢Fig.5.Phase trend diagram under different acoustic loads:(a)Phase trend diagram of focal area plane after placing iron plate;(b)phase change trend of iron plate moving slowly up and down the focal plane.

此方法同樣能很好地區(qū)分水與離體牛肝組織,圖6 給出了換能器表面在無牛肝和放入牛肝時的相位變化圖,當換能器表面為水時,電壓與電流的相位會出現(xiàn)大幅波動,而當放入牛肝且覆蓋焦域平面后,相位的波動幅度要明顯減小,相比下前者的標準差為2.54,而放入牛肝后相位的標準差為0.36.

圖6 放入牛肝前后換能器驅(qū)動信號相位變化Fig.6.Phase change of transducer drive signal before and after liver insertion.

3.2 HIFU 輻照過程中激勵信號相位變化

隨著輻照回合的增加,電壓與電流的相位出現(xiàn)由小幅波動到大幅波動的變化過程,如圖7(a)所示.此時停止輻照可見焦域出現(xiàn)損傷,且損傷面積較小,如圖8(a)所示.圖7(b)為第二回合與最后一回合的相位圖,可以看出后者相位出現(xiàn)大幅波動,且后者的標準差要遠大于前者(分別為0.33 和1.81);對每一治療回合的相位進行標準差分析,如圖7(c)所示,可見相位的波動大小呈上升趨勢.

圖7 HIFU 輻照中(無空化時)相位變化趨勢 (a)HIFU輻照過程中相位變化過程;(b)損傷前與損傷后相位波動對比;(c)輻照期間每回合的相位標準差變化Fig.7.Phase change trend in HIFU irradiation (without cavitation):(a)Phase change process during HIFU irradiation;(b)comparison of phase fluctuation before and after damage;(c)phase standard deviation change per turn during irradiation.

圖9 給出了出現(xiàn)空化時相位變化趨勢圖,可見當輻照中出現(xiàn)空化時,相位相對無空化時會出現(xiàn)更大的變化幅度,其相位標準差最大可達3.43,對比圖9(a)與圖7(a)可見遠大于未發(fā)生空化時的波動大小,且波動范圍增大;切開牛肝可見明顯機械損傷,如圖8(b)所示.

圖8 牛肝損傷 (a)未空化時;(b)空化時Fig.8.Bovine liver damage:(a)without cavitation;(b)cavitation.

圖9 HIFU 輻照中出現(xiàn)空化時相位變化趨勢 (a)HIFU輻照過程中相位變化過程;(b)損傷前與損傷后相位波動對比;(c)輻照期間每回合的相位標準差變化Fig.9.Phase change trend of cavitation appears in HIFU irradiation:(a)Phase change process during HIFU irradiation;(b)comparison of phase fluctuation before and after damage;(c)phase standard deviation change per turn during irradiation.

在HIFU 離體牛肝實驗中,焦域出現(xiàn)壞死前和壞死后的相位波動強度有明顯變化,如圖10 所示,在出現(xiàn)壞死前相位標準差在0.5 左右,而出現(xiàn)壞死后其標準差可達1.0 以上,與壞死前相比會出現(xiàn)相對較大的波動.基于該系統(tǒng)可穩(wěn)定地檢測出HIFU輻照過程中的損傷,而此過程中B 超無明顯變化,圖11 展示了以該系統(tǒng)為監(jiān)控所檢測出的損傷,與B 超監(jiān)控相比,可有效地避免由于過度治療導(dǎo)致的大面積損傷.

圖10 HIFU 治療中焦域出現(xiàn)壞死前與壞死后相位標準差對比Fig.10.Comparison of pre-necrotic and post-necrotic phase standard deviation in the focal area during HIFU treatment.

圖11 該系統(tǒng)所檢測出的離體牛肝組織損傷圖Fig.11.Images of isolated liver tissue damage detected by the system.

3.3 激勵信號背景噪聲變化趨勢

以B 超為參考,選取兩組B 超灰度出現(xiàn)高亮與無灰度變化時的驅(qū)動信號,對其進行傅里葉變換可見驅(qū)動信號中包含了豐富的次諧波與高次諧波以及寬帶噪聲,如圖12(a)所示,濾除激勵電壓信號基頻與高次諧波計算其背景噪聲能量,如圖12(b)所示,當B 超灰度無明顯變化時,其背景噪聲能量較低,而當換能器持續(xù)輸出較長時間至B 超灰度出現(xiàn)高亮?xí)r,其背景噪聲能量則會有較大增長.

圖12 驅(qū)動電壓信號頻譜與噪聲能量 (a)頻譜;(b)HIFU治療中驅(qū)動信號背景噪聲變化Fig.12.Drive voltage signal spectrum and noise energy:(a)Spectrum;(b)background noise changes of driving signal during HIFU therapy.

4 討論

聚焦超聲治療過程中焦域組織損傷的實時監(jiān)控對提高聚焦超聲臨床治療效率和安全性非常關(guān)鍵.該研究立足聚焦超聲臨床治療面臨的上述問題,針對現(xiàn)有超聲臨床治療系統(tǒng)焦域組織損傷監(jiān)測方案存在的局限性,構(gòu)建了一種HIFU 焦域組織損傷實時評價系統(tǒng),將治療超聲換能器本身作為檢測傳感器,在聚焦超聲治療過程中利用治療超聲換能器兩端的電信號變化來感知焦域組織的瞬態(tài)物理特性變化.該系統(tǒng)通過電壓、電流傳感器以及研制的高壓信號檢測裝置分別實現(xiàn)了換能器輸出電壓以及電流的在線檢測.基于該系統(tǒng)研究了聚焦超聲輻照離體組織過程中,換能器兩端電壓與電流的相位差變化與焦域組織損傷的影響關(guān)系及變化規(guī)律.

HIFU 治療過程中焦域組織會發(fā)生溫度升高、空化、沸騰和凝固性損傷等變化[21],這會導(dǎo)致焦域組織聲阻抗的變化,尤其是在產(chǎn)生沸騰與空化時,聲阻抗的變化更加明顯.本研究初步探究了換能器電氣特性與其聲學(xué)負載變化之間的聯(lián)系,當在HIFU換能器焦域平面放置不同介質(zhì)時,換能器驅(qū)動信號的相位差的穩(wěn)定性會不同,且能較好地區(qū)分開水與牛肝、鐵板,如在水中放入鐵板時,由于鐵板為強反射界面,此時驅(qū)動信號的相位差的波動相對于在水中時會更大,而在放入牛肝時,相位的波動幅度要相對于水中小的多;在HIFU 治療過程中可見在焦域損傷達到一定程度時,換能器驅(qū)動信號的相位相對于治療前會出現(xiàn)大幅波動;且當焦域出現(xiàn)機械損傷即發(fā)生空化時,其波動幅度與范圍也會比在發(fā)生純熱損傷時更大,這表明不同的聲阻抗變化強度可引起換能器復(fù)合阻抗的變化程度.

此外,選取HIFU 治療期間B 超出現(xiàn)灰度變化和無灰度變化時的驅(qū)動信號分析其背景噪聲能量時發(fā)現(xiàn)兩者的強度也不同,由于輻照時間的增加,焦域溫度持續(xù)上升,空化/沸騰泡會隨之增加,空化活動也會隨之增強,此時空化聲發(fā)射信號會更強,在整個HIFU 治療期間驅(qū)動信號的背景噪聲能量都呈上漲趨勢,且B 超灰度出現(xiàn)高亮?xí)r,其噪聲能量較無灰度變化時的要大,可見空化聲發(fā)射也會影響到換能器寬帶噪聲的變化.傳統(tǒng)的空化檢測方法是使用一個或多個聲傳感器接收空化泡所產(chǎn)生的聲散射和發(fā)射等聲變化,而采集到的聲空化信號的諧波或?qū)拵г肼暢Ｓ糜诒碚骺栈顒覽22-24],近期有研究者提出一種新的空化檢測方法,在使用HIFU 換能器激發(fā)空化的同時采用該換能器的驅(qū)動信號的高次諧波成份檢測慣性空化[25],本研究中以B 超為參考初步簡單地探索了焦域的空化活動對HIFU 換能器背景噪聲的影響,驗證了使用HIFU換能器的寬帶噪聲來表征慣性空化的可能性,從實驗結(jié)果中可見使用治療探頭來感知空化可進行更深入的探索與研究.

HIFU 換能器除具有良好的發(fā)射性能外還具備一定的接收性能,其驅(qū)動信號中疊加了來自聲傳播路徑的散射信號,包含了豐富的來自焦域的信息,可實時反饋換能器表面聲學(xué)負載的變化;換能器驅(qū)動電壓與電流信號的相位變化是其復(fù)合阻抗變化的間接表現(xiàn)形式,HIFU 換能器在輻照過程中會受到聲負載、溫度和老化的影響[26],其電氣特性會發(fā)生一定變化,特別是其復(fù)合阻抗[13].本研究進行了使用換能器電學(xué)參數(shù)來監(jiān)測換能器聲負載變化的初步探索工作,并進行了離體組織實驗,結(jié)果表明使用該方法可較好地監(jiān)測焦域的變化,且能較B 超更靈敏地檢測到損傷.

5 結(jié)論

本文探索了一種利用換能器電氣特性進行HIFU 治療監(jiān)測的方法,并根據(jù)換能器驅(qū)動電壓電流的相位波動幅度對焦域損傷進行監(jiān)測.研究表明,通過換能器電參數(shù)可很好地感知其表面聲負載變化,當在換能器表面更換不同介質(zhì)時,其電壓與電流的相位差都會出現(xiàn)不同的變化趨勢;另一方面,當換能器兩端電壓與電流的相位差相對于治療的起始階段有大幅波動時,停止輻照,可見焦域出現(xiàn)損傷,而此時B 超圖像灰度無明顯變化;相比B 超監(jiān)控下,本方法監(jiān)控下焦域的損傷面積更小,可避免輻照劑量的過度投入;且當焦域發(fā)生空化時,相位波動較無空化時大,波動范圍也會擴大.

換能器兩端電壓與電流相位差的變化與焦域組織損傷的形成有良好的對應(yīng)關(guān)系,根據(jù)該相位差的變化規(guī)律能夠很好地對焦域組織損傷進行預(yù)測,這為聚焦超聲臨床治療中HIFU 焦域組織損傷的監(jiān)測提供了一種實時評價方案.