張海軍 薛長(zhǎng)理 閆 妍 曹培超 梁春東 李革軍

應(yīng)激性潰瘍(stress ulcer,SU)是指機(jī)體因休克、大規(guī)模手術(shù)、創(chuàng)傷和嚴(yán)重全身感染等發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)而引發(fā)的一種急性胃黏膜病變。SU是重型顱腦損傷患者的常見并發(fā)癥之一,表現(xiàn)為胃酸分泌過多、胃酸pH值異常降低［1］以及胃腸激素分泌紊亂、炎癥因子水平異常升高等,嚴(yán)重者可引發(fā)上消化道出血而嚴(yán)重影響患者預(yù)后,故如何有效抑制炎癥反應(yīng)及胃酸分泌,恢復(fù)并維持胃腸激素穩(wěn)態(tài)是治療SU的關(guān)鍵。目前,臨床治療重型顱腦損傷并發(fā)SU多以藥物為主,其中蘭索拉唑在抑制胃酸分泌,減輕胃黏膜刺激方面療效顯著；鋁鎂加在保護(hù)胃黏膜、中和胃酸中取得了較好的臨床療效［2］。且相關(guān)研究顯示,蘭索拉唑聯(lián)合鋁鎂加治療重型顱腦損傷并發(fā)SU的有效率高達(dá)88%［3］,但其對(duì)胃腸激素、胃液pH值、白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)等表達(dá)水平影響的研究少見報(bào)道,遂本研究對(duì)其進(jìn)行了分析探討,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2019年4月至2020年3月開封市中心醫(yī)院收治的68例重型顱腦損傷并發(fā)SU患者作為研究對(duì)象,并按照隨機(jī)數(shù)表法將其隨機(jī)分為觀察組(32例)和對(duì)照組(36例),觀察組男性18例、女性14例,年齡(50.50±8.45)歲,受傷至就診時(shí)間(3.33±0.91)h,原發(fā)病為硬腦膜外出血12例、腦干損傷5例、顱內(nèi)血腫15例；對(duì)照組男性20例、女性16例,年齡(50.71±8.58)歲,受傷至就診時(shí)間(3.48±0.79)h,原發(fā)病為硬腦膜外出血13例、腦干損傷7例、顱內(nèi)血腫16例。兩組患者性別、原發(fā)病分布情況對(duì)比采用卡方檢驗(yàn),χ2＝0.003、0.239,P＝0.954、0.887,P均＞0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性；年齡及受傷至就診時(shí)間對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),t＝0.101、0.728,P＝0.919、0.469,P均＞0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。本研究經(jīng)開封市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)顱腦CT或核磁共振檢查,結(jié)合臨床癥狀及體征,符合重型顱腦損傷［4］及SU［5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＞18歲；對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有嚴(yán)重感染、復(fù)合傷及多發(fā)傷等；合并有消化性潰瘍、胃部惡性腫瘤等；入選前3個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；合并有凝血功能障礙；對(duì)本研究所用藥物成分過敏或?yàn)檫^敏體質(zhì)；妊娠期或哺乳期女性；因各種原因中途退出試驗(yàn)。

2 方法

2.1 治療方法

所有患者入院后均給予開顱手術(shù)、抗感染、腸內(nèi)營養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。

對(duì)照組:術(shù)后24 h,經(jīng)鼻胃管給予患者鋁鎂加混懸液(揚(yáng)州一洋制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H10980322)治療,每次1.5 g,每天3次,連續(xù)治療7 d。觀察組:術(shù)后24 h,在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用蘭索拉唑腸溶片(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20067606),將蘭索拉唑腸溶片30 mg溶于100 ml生理鹽水,靜脈滴注,每天2次,連續(xù)治療7 d。

2.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組患者胃腸激素、胃液pH值、血清IL-2水平變化情況以及臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況。分別于治療前及治療第3、7天,抽取患者空腹外周靜脈血3 ml,乙二胺四乙酸抗凝,3000 r/min離心15 min,取上層血漿置于－80℃冰箱內(nèi)低溫保存,待標(biāo)本收集完畢后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)胃泌素(gastrin,GAS)、胃動(dòng)素(motilin,MTL)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、IL-2水平(GAS、MTL、VIP、IL-2試劑盒均由美國MyBioSource公司生產(chǎn))；抽取患者胃液,采用酸度計(jì)(北京同德創(chuàng)業(yè)科技有限公司生產(chǎn))檢測(cè)胃液pH值,重復(fù)檢測(cè)3次,以3次結(jié)果平均值作為當(dāng)日胃液pH值。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):出血癥狀于1 d內(nèi)消失,胃液引流基本恢復(fù)正常且隱血呈陰性為顯效；出血癥狀于1～3 d內(nèi)消失,胃液隱血呈陰性為有效；治療3 d后出血癥狀仍無明顯改善,胃液隱血呈陽性為無效；總有效率＝(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,其中計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示,采用卡方檢驗(yàn)或等級(jí)資料的秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者胃腸激素、胃液pH值及血清IL-2水平對(duì)比

治療前,兩組患者胃腸激素、胃液pH值及血清IL-2水平均無明顯差異(P均＞0.05),具有可比性。治療3、7 d時(shí),兩組患者GAS、MTL均明顯下降,且觀察組明顯低于對(duì)照組(P均＜0.05)；VIP、胃液pH值及血清IL-2水平均明顯升高,且觀察組明顯高于對(duì)照組(P均＜0.05),詳見表1。

表1 兩組重型顱腦損傷并發(fā)SU患者胃腸激素、胃液pH值及血清IL-2水平對(duì)比Table 1 Comparison of gastrointestinal hormone，gastric fluid pH and IL-2 levels of patients with severe craniocerebral injury complicated with SU between the two groups

表1 兩組重型顱腦損傷并發(fā)SU患者胃腸激素、胃液pH值及血清IL-2水平對(duì)比Table 1 Comparison of gastrointestinal hormone，gastric fluid pH and IL-2 levels of patients with severe craniocerebral injury complicated with SU between the two groups

注:SU為應(yīng)激性潰瘍,GAS為胃泌素,MTL為胃動(dòng)素,VIP為血管活性腸肽,pH為酸堿度,IL-2為白細(xì)胞介素-2；觀察組患者采用蘭索拉唑聯(lián)合鋁鎂加治療,對(duì)照組患者單純采用鋁鎂加治療Note:SU－stress ulcer,GAS－gastrin,MTL－motilin,VIP－vasoactive intestinal peptide,pH－potential of hydrogen,IL-2－interleukin-2；Patients in study group were treated with Lansoprazole plus Almagate,while patients in control group were treated with Almagate only

GAS(ng/L)MTL(ng/L)VIP(pg/ml)胃液pH值Gastric fluid pH血清IL-2(pg/ml)IL-2(pg/ml)組別Group例數(shù)Number of cases治療前Before treatment治療3 d Day 3 of treatment治療7 d Day 7 of treatment治療前Before treatment治療3 d Day 3 of treatment治療7 d Day 7 of treatment治療前Before treatment治療3 d Day 3 of treatment治療7 d Day 7 of treatment治療前Before treatment治療3 d Day 3 of treatment治療7 d Day 7 of treatment治療前Before treatment治療3 d Day 3 of treatment治療7 d Day 7 of treatment觀察組Study group 32 249.68±18.69 206.56±15.63 161.35±11.89 334.65±31.54 247.57±30.84 241.56±29.89 57.64±7.83 74.66±8.35 82.68±5.65 2.34±0.28 2.98±0.61 3.65±1.48 43.84±8.21 69.34±6.87 73.65±8.34對(duì)照組Control group 65.74±8.25 t值t value 0.075 3.767 12.980 0.026 5.170 8.506 0.120 2.236 7.827 0.808 2.484 2.124 0.985 11.050 3.926 36 249.34±18.47 221.65±17.21 201.68±13.54 334.85±31.41 285.65±29.84 301.65±28.34 57.41±7.91 70.24±7.89 70.65±6.87 2.29±0.23 2.67±0.41 3.01±0.98 45.64±6.85 53.84±4.21 P值P value 0.940＜0.001＜0.001 0.979＜0.001＜0.001 0.904 0.028＜0.001 0.422 0.015 0.037 0.328＜0.001＜0.001

3.2 兩組患者臨床療效對(duì)比

觀察組患者中顯效18例、有效12例、無效2例,總有效率為93.75%,明顯優(yōu)于對(duì)照組患者的顯效14例、有效13例、無效9例,總有效率75.00%(Z＝－2.085,P＝0.037)。

3.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

治療過程中,兩組患者均無不良反應(yīng)發(fā)生。

4 討論

SU又稱庫欣潰瘍,是重型顱腦損傷患者常見的并發(fā)癥之一,其發(fā)生發(fā)展與顱腦損傷部位、嚴(yán)重程度等密切相關(guān)［6］。流行病學(xué)研究資料顯示,重型顱腦損傷患者SU的發(fā)生率高達(dá)91%［7］,繼發(fā)出血率達(dá)16%～47%,出血后病死率達(dá)30%～50%。部分研究學(xué)者認(rèn)為,重型顱腦損傷患者內(nèi)臟血液灌注不足,交感神經(jīng)興奮性增加,大量?jī)翰璺影丰尫湃胙?反饋性引起下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放大量糖皮質(zhì)激素,導(dǎo)致胃蠕動(dòng)功能減弱,胃酸延遲排出,胃黏膜保護(hù)屏障被破壞是SU發(fā)生發(fā)展的主要病理機(jī)制［8］。另有研究顯示,重型顱腦損傷患者易發(fā)生缺血再灌注損傷,血流恢復(fù)后一氧化氮合酶表達(dá)增加所致的胃黏膜上皮損傷也是SU的主要發(fā)病機(jī)制。

抑制胃酸過度分泌、保護(hù)胃黏膜功能是治療SU的關(guān)鍵。蘭索拉唑作為一種新型質(zhì)子泵抑制劑在SU的治療中應(yīng)用廣泛。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),蘭索拉唑能夠有效抑制組胺水平升高等多種途徑引起的胃酸分泌增加,且濃度越高,抑酸作用越強(qiáng)。鋁鎂加混懸液作為一種新型碳酸鋁鎂水化物,具有特殊的大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),可附著于胃黏膜表面,形成完整的活性保護(hù)膜［9－10］,可逆性吸附胃內(nèi)膽汁酸和胃蛋白酶,進(jìn)而促進(jìn)胃黏膜修復(fù)。本研究中采用蘭索拉唑聯(lián)合鋁鎂加治療的觀察組患者臨床療效明顯優(yōu)于單純應(yīng)用鋁鎂加治療的對(duì)照組,且治療過程中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生?？梢?蘭索拉唑聯(lián)合鋁鎂加治療重型顱腦損傷并發(fā)SU,能提高患者臨床療效,且安全性較好。其原因可能與蘭索拉唑抑酸作用維持時(shí)間更長(zhǎng),兩者共同作用抑制胃蛋白酶活性效果更佳等多因素有關(guān)。

相關(guān)研究顯示,MTL的高表達(dá)可導(dǎo)致腸蠕動(dòng)次數(shù)減少,延緩胃排空速度,GAS的高表達(dá)可導(dǎo)致胃酸及胃蛋白酶分泌增加,而重型顱腦損傷并發(fā)SU患者GAS、MTL水平異常增高,故GAS、MTL、VIP等胃腸激素異常分泌可能是導(dǎo)致重型顱腦損傷患者產(chǎn)生胃腸動(dòng)力障礙而并發(fā)SU的根本原因［11－13］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),顱腦損傷后腦脊液中VIP含量明顯升高,外周血及胃黏膜中VIP含量明顯減少,而胃黏膜中VIP水平降低可通過減少NO的釋放和增加內(nèi)皮素的產(chǎn)生而參與胃黏膜的損傷過程。IL-2是由輔助T細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子,可促進(jìn)T細(xì)胞增殖分化,其水平高低能代表細(xì)胞免疫狀態(tài),在抗病毒感染中發(fā)揮著重要作用［14］,而重型顱腦損傷患者機(jī)體全身炎癥反應(yīng)嚴(yán)重,免疫平衡被打破,T細(xì)胞增殖分化受到抑制導(dǎo)致IL-2分泌能力下降以及IL-2反應(yīng)性降低,進(jìn)一步加重了機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能的失衡,導(dǎo)致SU的發(fā)生。黃耀等［15］的研究顯示,胃酸水平與重型顱腦損傷并發(fā)SU患者病情嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)性,而正常胃液pH值多在3～5范圍內(nèi)波動(dòng),重型顱腦損傷并發(fā)SU患者胃液pH值顯著降低,且當(dāng)胃液pH值＜3.5時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組患者GAS、MTL水平均較治療前顯著下降,VIP、胃液pH值及血清IL-2水平均較治療前顯著升高,且觀察組患者GAS、MTL水平明顯低于對(duì)照組,VIP、胃液pH值及血清IL-2水平明顯高于對(duì)照組。進(jìn)一步證實(shí)了蘭索拉唑聯(lián)合鋁鎂加抑制胃酸分泌、促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)的效果更佳。

綜上所述,給予重型顱腦損傷并發(fā)SU患者應(yīng)用蘭索拉唑聯(lián)合鋁鎂加治療,可有效改善患者胃腸激素水平,抑制胃酸過度分泌,提高機(jī)體IL-2水平,促進(jìn)胃腸功能恢復(fù),療效顯著,且安全性較高,臨床應(yīng)用價(jià)值較高。但本研究樣本量較少,藥物劑量單一,仍需多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。