何蕭伊, 張艷麗, 王曉玲, 武建朝

1.大連大學附屬中山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116001；2.遼寧省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110000；3.撫順市第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 撫順 113004

心房顫動是心律失常的常見類型，非瓣膜性心房顫動是指除外風濕性二尖瓣狹窄、瓣膜置換或修復(fù)等情況出現(xiàn)的心房顫動[1-2]。心房顫動會增加缺血性腦卒中發(fā)生的風險，是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的獨立危險因素[3]。伴心房顫動的缺血性腦卒中患者長時間口服傳統(tǒng)抗凝藥物華法林、新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOACs)可獲益已得到指南認可，且相較于華法林，口服NOACs患者的腦出血(intracranial hemorrhage，ICH)發(fā)生風險較低，顱內(nèi)出血事件發(fā)生較少[4]。目前，口服抗凝藥物已經(jīng)被用于伴心房顫動的缺血性腦卒中患者，但因其對出血事件的不利影響，以及患者對更嚴重、甚至致死的并發(fā)癥，如癥狀性腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)的恐懼，導(dǎo)致并非所有伴心房顫動的缺血性腦卒中患者都能接受抗凝治療。2019年的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，心房顫動還會增加ICH患者住院期間死亡風險和90 d后死亡風險[5]。腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)通常與腦小血管損傷有關(guān)[6]。缺血性腦卒中患者CMBs的檢出率為35%～71%，心房顫動患者CMBs的檢出率為30.5%[7-8]。CMBs作為sICH的預(yù)測指標，而當AIS患者合并CMBs時，發(fā)生ICH的風險進一步增加[9-10]。臨床上對于伴非瓣膜性心房顫動的AIS患者進行抗凝治療時，患者同時伴有CMBs的情況并不少見，這可能會進一步增加sICH的風險。本研究以口服抗凝劑治療的伴非瓣膜性心房顫動的AIS患者為研究對象，觀察存在CMBs患者的臨床特征，并對口服抗凝藥90 d內(nèi)發(fā)生sICH情況進行隨訪，探討其口服抗凝藥治療的安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2016年4月至2020年11月于遼寧省人民醫(yī)院住院治療的83例伴非瓣膜性心房顫動的AIS患者為研究對象，患者均行頭部核磁共振常規(guī)序列及磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)序列檢查。CMBs診斷為SWI序列上病變直徑<1.0 cm，一般為0.2～0.5 cm的類圓形、輪廓分明、均勻且低信號的被腦實質(zhì)圍繞的區(qū)域[11]，并排除其他可能導(dǎo)致SWI低信號的疾病。根據(jù)SWI檢查結(jié)果，將患者分為無CMBs組(n=27)與CMBs組(n=56)。納入標準：(1)滿足《中國急性缺血性腦卒中診療指南2014》的AIS診斷標準[12]，于發(fā)病后72 h內(nèi)就診并完善頭部核磁共振常規(guī)序列及SWI序列檢查；(2)經(jīng)心電圖和(或)超聲心動圖診斷為非瓣膜性心房顫動[2]。排除標準：(1)發(fā)病前已應(yīng)用口服抗凝劑；(2)經(jīng)影像學檢查明確為血管畸形、腫瘤或其他原因所致出血；(3)合并嚴重臟器功能衰竭、重度感染、惡性腫瘤；(4)合并血液系統(tǒng)疾病或其他部位出血性疾病；(5)不能完成頭部核磁共振檢查；(6)不能完成隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 抗凝藥用藥方法 美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)評分<8分的輕度AIS患者在發(fā)病第3天開始服用抗凝藥；NIHSS評分為8～15分的中度AIS患者在發(fā)病第6天經(jīng)頭部CT或核磁共振評估無出血轉(zhuǎn)化時，開始服用抗凝藥；NIHSS評分>16分的重度AIS患者在發(fā)病第12天經(jīng)頭部CT或MRI評估無出血轉(zhuǎn)化時，開始服用抗凝藥。

1.2.2 臨床觀察指標及隨訪情況 記錄并比較兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往病史(高血壓、糖尿病、卒中)、NIHSS評分、非瓣膜性心房顫動患者腦卒中危險評分(CHA2DS2-VASc)、出血風險評分(HAS-BLEDS)等臨床資料。記錄CMBs患者的嚴重程度分級、發(fā)生CMBs部位。CMBs病灶部位根據(jù)CMBs解剖評定量表(microbleed anatomical rating scale，MARS)[13]分為腦葉(皮質(zhì)及皮質(zhì)下，額葉、顳葉、頂葉、枕葉)、深部(基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體、腦室周圍白質(zhì))、幕下(小腦、腦干)及混合部位(合并腦葉和深部，腦葉和幕下或上述部位均有)。根據(jù)CMBs數(shù)量觀測量表(brain observer microbleedscale,BOMBS)[14]將CMBs程度分為輕度(1～2個)、中度(3～10個)和重度(CMBs數(shù)量>10個)。根據(jù)國際血栓與止血學會心房顫動和靜脈血栓栓塞的非外科手術(shù)患者出血的定義[15]，記錄本組患者小出血、臨床相關(guān)非大出血、大出血發(fā)生情況。對患者的隨訪方式為電話隨訪或面對面隨訪，主要終點事件為口服抗凝藥90 d內(nèi)發(fā)生sICH，隨訪內(nèi)容包括口服抗凝藥物種類、抗凝藥物服用時間、是否在服用抗凝藥物90 d內(nèi)有肢體癱瘓等局灶性神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)及復(fù)查頭CT或核磁共振成像情況，分析CMBs患者口服抗凝劑治療安全性。

2 結(jié)果

2.1 出血發(fā)生情況 本研究出血事件發(fā)生率為16.9%(14/83)。其中，小出血10例(12.1%)，包括牙齦出血、皮膚瘀斑、痰中帶血、便潛血、輕微眼底出血。臨床相關(guān)非大出血2例(2.4%)，包括便血、嚴重眼底出血；大出血2例(2.4%)，為腦出血。

2.2 無CMBs組與CMBs組患者臨床特征比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、有糖尿病病史患者比例、NIHSS評分、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLEDS評分及sICH發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CMBs組有高血壓病病史患者比例高于無CMBs組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 終點事件發(fā)生情況 2例患者分別于口服抗凝藥物第64天和第82天發(fā)生sICH。其中，例1因出現(xiàn)頭暈、頭痛1 d后，行頭部CT顯示ICH,出血部位為左側(cè)額葉，出血量約為3 ml(見圖1)；例2因突發(fā)肢體活動不靈行頭部CT顯示ICH，出血部位為左側(cè)基底節(jié)區(qū)，出血量約為5 ml(見圖2)。2例患者的出血部位均與原梗塞部位無關(guān)，但出血部位既往均存在CMBs病灶。

表1 無CMBs組與CMBs組患者臨床特征比較/例(百分率/%)

2.4 伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生sICH的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，NIHSS評分、CBMs程度可能與伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生sICH有關(guān)(P<0.1)。見表2。

2.5 伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生sICH的危險因素 以有無sICH發(fā)生為因變量，將單因素分析篩選出P<0.1的因素納入自變量(NIHSS評分、CMBs程度)，應(yīng)用多因素逐步Logistic回歸模型進行多因素分析，計算其對sICH的相對風險。多因素分析結(jié)果顯示，NIHSS評分是發(fā)生sICH的獨立危險因素(OR=0.448,95%可信區(qū)間0.150～1.344,P=0.032)。

圖1 例1影像學檢查(a.口服抗凝藥物前頭部SWI；b.口服抗凝藥物第64天頭部CT) 圖2 例2影像學檢查(a.口服抗凝藥物前頭部SWI；b.口服抗凝藥物第82天頭部CT)

表2 伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生sICH的單因素分析/例(百分率/%)

3 討論

既往研究表明，心房顫動相關(guān)的腦梗死(ischemic stroke，IS)患者中，CMBs的檢出率為30.5%，發(fā)生CMBs可能因心房顫動使栓子更易脫落，進而引發(fā)CMBs[8,16]。本研究中，發(fā)生CMBs的患者占比高達67.5%(56/83)，明顯高于既往文獻報道的發(fā)生率[8]。其可能原因如下：(1)納入患者年齡較高；(2)本研究納入患者除口服抗凝藥外，還存在其他CMBs的危險因素。多種病因或危險因素可導(dǎo)致CMBs發(fā)生，其中，高血壓是較常見的危險因素[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，CMBs組有高血壓病史患者比例明顯高于無CMBs組(P<0.05)。高血壓引發(fā)CMBs的可能機制是血壓升高(特別是高收縮壓)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受到不利影響，從而使顱內(nèi)小血管發(fā)生玻璃樣變性和纖維化，血管平滑肌細胞和彈力纖維減少，進而使微小血管硬化、破裂出血致CMBs形成[6]。

高齡、高血壓病、淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)、合并CMBs、既往腦血管病、CYP450基因多態(tài)性、抗血小板治療及抗凝藥物劑量大等危險因素均與抗凝藥物相關(guān)出血性卒中相關(guān)[17]。有研究顯示，有CMBs的心房顫動患者抗凝治療后，出現(xiàn)sICH的風險較無CMBs的患者明顯升高，且心房顫動還會增加sICH患者的住院期間死亡風險和90 d后死亡風險[5]。2010年的一項前瞻性研究報道，抗栓治療的卒中患者中，合并CMBs患者發(fā)生sICH風險是無CMBs患者的12.1倍，且增高sICH風險與抗栓治療有關(guān)[14]。2016年的一項Meta分析結(jié)果顯示，在接受抗栓治療的IS患者中，合并CMBs的患者發(fā)生IS、sICH風險均較無CMBs患者增高[17]。2016年的一項研究報道，在合并0～4個CMBs的患者中，sICH發(fā)生風險低于IS發(fā)生風險，但在合并≥5個CMBs患者中，sICH發(fā)生風險高于IS發(fā)生風險[18]。本研究中，伴心房顫動的AIS患者口服抗凝劑時，發(fā)生sICH患者均為合并重度CMBs(CMBs數(shù)量>10個)者，但多因素分析顯示，CMBs程度不是sICH的獨立危險因素，其原因可能是本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較小，結(jié)果存在偏倚，仍需更大樣本的前瞻性研究進一步探討。但結(jié)合其他研究結(jié)果，對于此類患者，臨床上在給予抗凝治療前可考慮行SWI檢查來篩查重度CMBs患者，可能有助于評估抗凝出血風險。此外，本研究結(jié)果顯示，NIHSS評分是伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者發(fā)生 sICH的獨立危險因素。分析其原因，較高的NIHSS評分說明患者病情較重，血-腦屏障的損傷更大，合并的危險因素可能更多，更易在口服抗凝劑后出現(xiàn)sICH。

綜上所述，伴非瓣膜性心房顫動的AIS患者有較高的CMBs的發(fā)生率，高血壓病史與CMBs的發(fā)生相關(guān)。對于伴非瓣膜性心房顫動的AIS合并CMBs患者，NIHSS評分與sICH的發(fā)生獨立相關(guān)。