張子旋 安 逸 張馨文 趙 鑫 張解玉 趙珈禾 曹 煒

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029；3.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

青藤堿（Sinomenine，SIN）是從中草藥青藤根莖中提取的嗎啡烷類生物堿[1]?！吨腥A本草》認(rèn)為，青藤性味苦辛平，歸肝脾經(jīng)，有祛風(fēng)通絡(luò)、除濕止痛的作用，主要治療風(fēng)濕痹痛、歷節(jié)風(fēng)、腳氣腫痛等[2]。作為青藤的主要有效成分，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿具有廣泛的藥理活性，可抑制B 淋巴細(xì)胞抗體生成，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，在鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抑制免疫炎癥、心血管保護(hù)、抗抑郁等方面發(fā)揮作用[3-5]。青藤堿與西藥比較，具有相似的療效，但副作用較少[6]，如水溶性更高的鹽酸青藤堿，于20 世紀(jì)80 年代被研究開發(fā)為正清風(fēng)痛寧緩釋片，廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[7]，提示了青藤堿治療的潛力。近年來，青藤堿在自身免疫性疾病、器官移植等疑難問題的研究上發(fā)揮了重要作用。然而，關(guān)于青藤堿的科學(xué)文獻(xiàn)計(jì)量研究尚鮮見報(bào)道，缺乏對該領(lǐng)域的全面梳理與了解。CiteSpace 是基于定量分析計(jì)算文獻(xiàn)規(guī)律的可視化軟件，可以通過總結(jié)當(dāng)前特定領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)推測今后的走向[8-9]。本研究借助CiteSpace軟件對該領(lǐng)域的國內(nèi)外文獻(xiàn)信息進(jìn)行可視化分析，以期深入了解青藤堿的全景信息和脈絡(luò)趨向。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以中國知網(wǎng)（China national knowledge internet，CNKI）、Web of Science 數(shù)據(jù)庫（WoS）中所收錄文獻(xiàn)作為數(shù)據(jù)來源。CNKI 設(shè)置檢索主題=“青藤堿”；WoS 設(shè)置檢索主題=“sinomenine”。檢索時(shí)間為2001 年1 月至2022 年4 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①青藤堿在中醫(yī)藥領(lǐng)域研究的相關(guān)文獻(xiàn)；②CNKI 語種僅限于中文，WoS 不限語種。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)、未正式出版的文獻(xiàn)；②綜述、會議論文、科技成果、報(bào)紙等。CNKI 檢索出的文獻(xiàn)以“RefWorks”格式導(dǎo)出；WoS 檢索出的文獻(xiàn)以“純文本—全記錄與引用的參考文獻(xiàn)”的格式導(dǎo)出。

1.2 研究方法

運(yùn)用CiteSpace V 5.8.R3 軟件對所納文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化分析。設(shè)置時(shí)間切片為1 年，閾值為100，節(jié)點(diǎn)類型分別為作者、國家、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞。根據(jù)以上設(shè)置分別繪制知識圖譜。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過CNKI、WoS 數(shù)據(jù)庫檢索分別得到1 456 篇中文文獻(xiàn)、510 篇英文文獻(xiàn)。經(jīng)CiteSpace 軟件去重、人工剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入中文文獻(xiàn)973 篇、英文文獻(xiàn)264 篇。

2.2 年發(fā)文量趨勢

近20 年來青藤堿研究的發(fā)文量總體呈波動式上升態(tài)勢，并于2018 年發(fā)文量均達(dá)到峰值（CNKI：68 篇；WoS：36 篇）。見圖1。其中，與英文文章比較，中文整體發(fā)文量較多。英文發(fā)文量在2009 年之后呈明顯上升態(tài)勢，整體上升幅度較中文大。

圖1 青藤堿研究相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表趨勢

2.3 作者分析

如圖2 所示，以作者為視圖節(jié)點(diǎn)進(jìn)行圖譜分析，CNKI 共得網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)291 個(gè)，連線數(shù)228 條，網(wǎng)絡(luò)密度0.005 4；WoS 共得節(jié)點(diǎn)數(shù)427 個(gè)，線條數(shù)目719 條，網(wǎng)絡(luò)密度值0.007 9，可見各團(tuán)隊(duì)間合作欠佳。中英文文章發(fā)文量位列前10 名的作者信息以表1 列出，可見在CNKI 中，發(fā)文量較多的是周莉玲、張先洲、莫志賢；在WoS 中，發(fā)文量最多的是劉良。

表1 中英文文章發(fā)文量位列前10 名的作者

圖2 青藤堿研究領(lǐng)域的核心作者圖譜

2.4 國家及機(jī)構(gòu)分布

以國家為視圖節(jié)點(diǎn)進(jìn)行圖譜分析，得到如圖3 所示的網(wǎng)絡(luò)圖譜。據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果共有12 個(gè)國家進(jìn)行過該領(lǐng)域研究，發(fā)文量前5 的國家見表2。其中中國和日本的中介中心性較高，提示中國和日本影響力較大，與其他國家合作較緊密。

表2 青藤堿研究領(lǐng)域的國家分布情況

圖3 青藤堿研究領(lǐng)域的國家合作圖譜

為明確把握機(jī)構(gòu)在該領(lǐng)域中的發(fā)展實(shí)力，將國內(nèi)外發(fā)文量前10 位的機(jī)構(gòu)合并單位分別列出，如表3 所示。廣州中醫(yī)藥大學(xué)的發(fā)文量最高，是青藤堿領(lǐng)域研究的中堅(jiān)力量。在WoS 中西安交通大學(xué)出現(xiàn)的頻次最高。CNKI 和WoS 的機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜密度分別顯示為0 和0.01，即機(jī)構(gòu)合作較薄弱。

表3 青藤堿研究領(lǐng)域發(fā)文機(jī)構(gòu)的分布情況

2.5 關(guān)鍵詞分析

2.5.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 對中英文文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析后分別得到116 個(gè)中文關(guān)鍵詞和79 個(gè)英文關(guān)鍵詞。見圖4。CNKI 中以青藤堿、細(xì)胞凋亡、大鼠、青風(fēng)藤、含量測定為高頻關(guān)鍵詞。WoS 以細(xì)胞表達(dá)、活化、抑制、凋亡、增殖為高頻關(guān)鍵詞。

圖4 青藤堿研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

2.5.2 關(guān)鍵詞聚類分析 CNKI 共得9 個(gè)模塊，WoS 共得6 個(gè)模塊。見圖5。CNKI 集中在青藤堿的藥動學(xué)（#0 青藤堿、#4 經(jīng)皮滲透）、含量測定（#5 色譜法、#6核磁共振氫譜、#7 青風(fēng)藤屬）與機(jī)制探究（#1 大鼠、#2凋亡、#3 細(xì)胞凋亡、#8 堿性成纖維細(xì)胞生長因子）；WoS 主要包括臨床應(yīng)用（#3 關(guān)節(jié)炎）和機(jī)制研究（#0抗炎、#1 小鼠、#2 鹽酸青藤堿、#4 核因子-κB、#5 組織分布）。選擇“timeline”將關(guān)鍵詞繪制成聚類時(shí)間線圖譜。見圖6。結(jié)合時(shí)線圖發(fā)現(xiàn)機(jī)制研究在CNKI 和WoS 里的時(shí)間跨度更長，涉及范圍更廣。

圖5 青藤堿研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞聚類圖譜

圖6 青藤堿研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞聚類時(shí)間線圖譜

2.5.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 CNKI 共得到20 個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞，突顯度排名前3 位的依次為免疫抑制、藥動學(xué)、含量測定。近3 年的主要熱點(diǎn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞有侵襲和細(xì)胞凋亡。WoS 共得到13 個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞，突顯度排名前3 位的依次為青藤堿、基因表達(dá)、增殖。近3 年的熱點(diǎn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞是細(xì)胞保護(hù)和細(xì)胞增殖。見圖7。

圖7 青藤堿研究領(lǐng)域的關(guān)鍵詞突現(xiàn)

3 討論

3.1 現(xiàn)狀分析

本研究對中英文文獻(xiàn)年發(fā)文量的分析直觀顯示，近20 年來青藤堿領(lǐng)域的總發(fā)文量穩(wěn)定增長，提示青藤堿受到國內(nèi)外持續(xù)廣泛的關(guān)注。核心作者偏重點(diǎn)有異：在國內(nèi)期刊核心作者里，周莉玲聚焦于青藤堿的藥代動力學(xué)[10]；張先洲重視青藤堿的新劑型及制備技術(shù)[11]；莫志賢關(guān)注青藤堿對嗎啡依賴或戒斷的作用[12]；在國外期刊中，發(fā)文量最可觀的劉良以青藤堿對癌癥和關(guān)節(jié)炎的靶點(diǎn)通路研究為重點(diǎn)[13-14]。中國和日本是該研究的核心發(fā)展區(qū)域，主要研究機(jī)構(gòu)均在國內(nèi)，其中廣州中醫(yī)藥大學(xué)是中英文文獻(xiàn)高發(fā)文量的機(jī)構(gòu)，可能因?yàn)榍嗵賶A作為傳統(tǒng)中藥青風(fēng)藤的主要有效成分，其應(yīng)用及主產(chǎn)地在我國長江以南各區(qū)。但核心團(tuán)隊(duì)及機(jī)構(gòu)缺乏緊密聯(lián)系，加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流，有利于為該領(lǐng)域的發(fā)展帶來新的變革。

3.2 熱點(diǎn)探析

關(guān)鍵詞作為文章核心思想的凝結(jié)，可直觀傳遞出某領(lǐng)域的熱點(diǎn)與發(fā)展趨勢。青藤堿的關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類分析顯示，中文文獻(xiàn)研究集中3 個(gè)方面。①青藤堿的經(jīng)皮滲透等藥動學(xué)研究。鄢森等[15]通過改進(jìn)電致孔參數(shù)提升鹽酸青藤堿的滲透性，提高生物利用度。②色譜法、核磁共振氫譜等含量測定研究。任明軍等[16]利用色譜指紋圖譜測定青藤堿含量，控制并提高相關(guān)藥材的質(zhì)量。③大鼠、凋亡、細(xì)胞凋亡、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等機(jī)制研究，提示大鼠是目前青藤堿領(lǐng)域造模對象的首選。此外，青藤堿可激活宮頸癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等癌細(xì)胞的凋亡程序，抑制其增殖遷移[17-20]。英文文獻(xiàn)研究則聚焦臨床與機(jī)制研究。在臨床方面，關(guān)節(jié)炎作為熱點(diǎn)關(guān)鍵詞，是青藤堿的主要應(yīng)用范疇，具體包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[21-23]、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[24]、膝骨關(guān)節(jié)炎[25-26]等。在機(jī)制探索上，抗炎、小鼠、鹽酸青藤堿、核因子-κB、組織分布等熱點(diǎn)關(guān)鍵詞的出現(xiàn)提示青藤堿的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在抗炎、免疫抑制等方面。研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿通過顯著上調(diào)核因子E2 相關(guān)因子2 蛋白表達(dá)水平，減輕內(nèi)皮炎癥、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能發(fā)揮其抗炎作用，保護(hù)心腦血管[27-28]。

3.3 未來趨向

近年來，關(guān)鍵詞突現(xiàn)顯示該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)主要在機(jī)制研究上。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖是青藤堿研究的熱點(diǎn)話題和趨勢，其在抗腫瘤[29-32]、保護(hù)腎臟和心腦血管[33-35]、抑制炎性及神經(jīng)病理性疼痛[36-37]等方面影響顯著，側(cè)面反映青藤堿在免疫應(yīng)答與調(diào)控方面的研究潛力。

綜上，本研究借用CiteSpace 軟件對近20 年青藤堿領(lǐng)域的國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析發(fā)現(xiàn)，該研究得到了全面、持續(xù)的發(fā)展與進(jìn)步，細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖等免疫調(diào)控的機(jī)制研究可能是今后學(xué)者深入研究和重點(diǎn)關(guān)注的方向。本研究僅納入CNKI 和WoS 的文獻(xiàn)，有一定局限性，期望在今后全面收集相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)一步深入探討。