李 婷,徐 宇,賈東東,廖智超,孫 偉,吳海嘯,任志午,趙 軍,邢汝維,滕 勝,楊 蘊(yùn),陳 勇#,李 濤,楊吉龍#
1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科,國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300060;
2.天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津市腫瘤分子流行病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津 300060;
3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織外科,復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032;
4.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(浙江省腫瘤醫(yī)院)骨與軟組織腫瘤科,浙江 杭州 310022
目前,許多癌癥的發(fā)病率已經(jīng)開(kāi)始下降,但惡性黑色素瘤(malignant melanoma)的發(fā)病率在許多歐洲國(guó)家仍在以每年3% ~ 7%的速度增長(zhǎng)[1]。最新數(shù)據(jù)顯示,2021年在美國(guó),約有106 110人被診斷為惡性黑色素瘤,約有7 180人死于惡性黑色素瘤[1]。在中國(guó),惡性黑色素瘤作為一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤,近年來(lái)的發(fā)病率和死亡率不斷上升,目前已引起廣泛關(guān)注[2-3]。
對(duì)于可手術(shù)切除的Ⅲ期惡性黑色素瘤,手術(shù)治療是關(guān)鍵一步,但術(shù)后的輔助治療也是必不可少的。術(shù)后常規(guī)使用大劑量干擾素(interferon,IFN)α-2b,其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大于60%[4],5年生存率僅為38%[5]。此外,雖然大劑量IFNα-2b可以延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間(recurrencefree survival,RFS),但其對(duì)總生存期(overall survival,OS)是否有影響尚未被證實(shí)[6]。近十年來(lái),隨著抗程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)治療、靶向治療等新型治療藥物的出現(xiàn),Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的輔助治療策略發(fā)生了巨大變化[7-9]。
作為一種高免疫原性腫瘤,免疫治療在惡性黑色素瘤的輔助治療中起著至關(guān)重要的作用[8]。Pembrolizumab作為首個(gè)獲批應(yīng)用于惡性黑色素瘤臨床試驗(yàn)的PD-1抗體,在EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054研究中顯著延長(zhǎng)了患者的生存期[8]。在對(duì)患者平均3.05年的隨訪中,與安慰劑相比,pembrolizumab顯著延長(zhǎng)了總體人群的RFS(63.7%vs44.1%)[8]。因此,高風(fēng)險(xiǎn)的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者使用pembrolizumab作為術(shù)后輔助治療可能會(huì)產(chǎn)生持久的臨床獲益[8]。
BRAF是惡性黑色素瘤中最重要的突變基因[10],它是由Ikawa等[11]于1988年在Ewing’s肉瘤NIH 3T3細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)并克隆證實(shí)的。BRAFV600E作為BRAF最常見(jiàn)的突變位點(diǎn),對(duì)臨床治療決策至關(guān)重要[7]。無(wú)論是單獨(dú)使用BRAFV600抑制劑,還是聯(lián)合使用MEK抑制劑[9,12-13],都在惡性黑色素瘤臨床試驗(yàn)中顯示出了強(qiáng)大的抗腫瘤作用。
雖然抗PD-1治療或vemurafenib均可延長(zhǎng)Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的RFS,但上述數(shù)據(jù)來(lái)自高加索人群,并且更多的是皮膚型黑色素瘤患者的數(shù)據(jù)。對(duì)于肢端型惡性黑色素瘤,2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)的一項(xiàng)研究表明,非高加索人對(duì)抗PD-1治療的效果明顯比高加索人差[14]。
對(duì)于中國(guó)的惡性黑色素瘤患者,肢端型是更常見(jiàn)的組織類(lèi)型,但我們?nèi)匀狈?lái)自臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界的輔助治療的數(shù)據(jù)。中國(guó)的真實(shí)世界研究[15-16]結(jié)果顯示,pembrolizumab與IFNα-2b相比,并未在Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后輔助治療患者的RFS方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。
因此,本研究收集了來(lái)自中國(guó)的3所癌癥中心的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后輔助抗PD-1治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù),回顧性分析了接受抗PD-1治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的RFS。旨在揭示輔助抗PD-1治療對(duì)中國(guó)惡性黑色素瘤患者的有效性,并與vemurafenib治療進(jìn)行初步對(duì)比分析。
本研究共納入150例患者(圖1)。這些患者都為Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后患者,并且都在2018年8月30日—2020年8月30日接受了抗PD-1治療或vemurafenib治療,末次隨訪時(shí)間為2021年5月,中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。
150例患者中,78例來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,34例來(lái)自浙江省腫瘤醫(yī)院,38例來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院。排除3例接受抗PD-1聯(lián)合vemurafenib治療的患者,共有110例使用抗PD-1作為輔助治療(患者使用pembrolizumab或toripalimab治療)的患者,34例使用vemurafenib作為輔助治療的患者。
在110例接受抗PD-1治療的患者中,排除3例僅接受了1個(gè)周期治療的患者,9例Ⅳ期術(shù)后輔助治療患者,8例黏膜黑色素瘤患者,剩余90例臨床資料充足的患者被納入最終數(shù)據(jù)分析中。其中皮膚型惡性黑色素瘤患者23例,肢端型惡性黑色素瘤患者60例,來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者7 例。
對(duì)于BRAFV600突變陽(yáng)性的ⅢC期惡性黑色素瘤患者,雖然在BRIM-8研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用vemurafenib可以延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期(disease-free survival,DFS)[12],但由于dabrafenib聯(lián)合trametinib(D + T)在中國(guó)獲批較晚[17],仍然有大部分BRAFV600突變陽(yáng)性的ⅢC、ⅢD期的惡性黑色素瘤患者接受了vemurafenib治療。而且截止到隨訪結(jié)束的日期,國(guó)內(nèi)使用D + T聯(lián)合治療的人數(shù)較少、療程短,因此本研究并未將D+T聯(lián)合治療納入分析。在34例接受vemurafenib治療的患者中,排除了4例后期接受了D+T治療的患者,剩下30例患者有足夠的臨床信息被納入最終分析中。其中皮膚型惡性黑色素瘤患者24例,肢端型惡性黑色素瘤患者2例,來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者4 例。
圖1 患者選擇流程圖Fig.1 The flow charts of patient selection
本研究的所有程序都符合《赫爾辛基宣言》。所有涉及人類(lèi)參與者的研究過(guò)程都得到了天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)編號(hào)為Ek2022093)。所有患者在入院時(shí)均簽署了完整的書(shū)面知情同意書(shū);同意書(shū)寫(xiě)明患者的信息和檢查檢驗(yàn)結(jié)果等可以用于科學(xué)研究,而不會(huì)損害患者的隱私。
免疫治療采用pembrolizumab或toripalimab。Pembrolizumab每3周靜脈注射1次,劑量為3 mg/kg,toripalimab每2周靜脈注射1次,劑量為240 mg/次。Vemurafenib 960 mg,口服,每日2次,發(fā)生藥物相關(guān)不良事件時(shí),將劑量減少至720 mg/d或480 mg/d,當(dāng)患者完全不耐受時(shí),停止用藥。所有納入分析的患者用藥時(shí)間均在2個(gè)月以上。
采用SPSS 20.0進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析。采用GraphPad Prism 6進(jìn)行一般統(tǒng)計(jì)分析和作圖。所有統(tǒng)計(jì)分析均為雙側(cè)分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法,并用log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線組間進(jìn)行單因素分析。所有數(shù)據(jù)均計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)以及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在150例接受輔助治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者中,有120例患者有足夠的臨床資料納入最終分析(圖1),患者的臨床特征基線見(jiàn)表1。
在全部研究對(duì)象中,男性52例,女性68例,平均年齡55.88歲(28 ~ 79歲)。其中肢端型惡性黑色素瘤患者84例,皮膚型惡性黑色素瘤患者25例,來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者11例。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期標(biāo)準(zhǔn),所有患者均被診斷為Ⅲ期惡性黑色素瘤。其中ⅢA期6例,ⅢB期20例,ⅢC期74例,ⅢD期20例。21例未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè),61例為BRAFV600E野生型,38例為BRAFV600E突變型。
表1 來(lái)自中國(guó)3所癌癥中心的接受抗PD-1治療或vemurafenib作為術(shù)后輔助治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of stage Ⅲ malignant melanoma from three clinical centers received anti-PD-1 therapy or vemurafenib as adjuvant treatment after surgery(n)
接受抗PD-1治療的90例患者中,男性36例,女性54例,平均年齡57.77歲(29 ~ 79歲),其中皮膚型惡性黑色素瘤患者23例,肢端型惡性黑色素瘤患者60例,來(lái)源不明惡性黑色素瘤患者7例。其中21例未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè),61例為BRAFV600E野生型,8例為BRAFV600E突變型。
接受vemurafenib治療的30例BRAFV600E突變陽(yáng)性患者中,男性16例,女性14例,平均年齡50.23歲(28 ~ 72歲);其中皮膚型惡性黑色素瘤患者24例,肢端型惡性黑色素瘤患者2例,來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者4例。
截至末次隨訪時(shí)間,中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。在全部研究對(duì)象中,輔助治療的中位RFS(median-RFS,mRFS)為18個(gè)月(95% CI:14 ~ 20個(gè)月),12個(gè)月RFS率為67.7%(95% CI:59.2%~76.2%),24個(gè)月RFS率為39.5%(95%CI:35.0% ~ 44.0%,圖2A)。在90例接受抗PD-1治療的患者中,mRFS為16個(gè)月(95% CI:14 ~ 18個(gè)月),12個(gè)月RFS率為69.5%(95% CI:64.6% ~ 74.4%),24個(gè)月RFS率為45.8%(95%CI:40.5% ~ 51.1%,圖2B)。在使用vemurafenib治療的30例患者中,mRFS為18個(gè)月(95% CI:10 ~ 21個(gè)月),12個(gè)月RFS率為62.8%(95% CI:54.0%~71.6%),24個(gè)月RFS率為35.9%(95%CI:27.1% ~ 44.7%,圖2C)。但是,輔助抗PD-1治療對(duì)比輔助vemurafenib治療的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.811,HR = 0.889,95% CI:0.447 ~ 1.656,圖2D)。
在90例接受抗PD-1治療的患者中,8例為BRAFV600E突變陽(yáng)性,61例為BRAFV600E野生型,有21例未進(jìn)行BRAFV600E突變基因檢測(cè);分析結(jié)果表明,BRAFV600E的突變似乎不影響抗PD-1治療的RFS(P=0.839,HR=0.554,95% CI:0.119 ~ 2.562,圖2E)。8例BRAFV600E突變陽(yáng)性但接受抗PD-1治療的患者和30例BRAFV600E突變陽(yáng)性接受vemurafenib治療的患者中,接受vemurafenib治療患者的R F S 并沒(méi)有顯示出明顯優(yōu)勢(shì)(P=0.563,HR=1.765,95% CI:0.355 ~ 8.790,圖2F)。也就是說(shuō),本研究所納入的BRAFV600E突變陽(yáng)性的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者,術(shù)后輔助治療可以選擇抗PD-1治療或vemurafenib。
在這90例接受抗PD-1治療的患者中,23例皮膚型惡性黑色素瘤患者獲益最佳,其次是61例肢端型惡性黑色素瘤患者,7例來(lái)源不明的患者效果最差,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.282,HR = 0.483,95% CI:0.223 ~ 1.043,圖3A)。然而,在接受靶向治療的30例患者中,組織類(lèi)型的差異并不影響其治療效果(P= 0.919,HR = 0.569,95% CI:0.121 ~ 2.689,圖3B)。
圖2 Ⅲ期黑色素瘤患者輔助治療總體人群分析結(jié)果Fig.2 Results of the analysis in the overall population of adjuvant therapy in patients with stage Ⅲ postoperative melanoma.
由于來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者的例數(shù)較少,我們?cè)谝韵路治鲋刑蕹丝筆D-1治療組的7例和vemurafenib治療組的4例來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者。
83例接受抗PD-1治療的皮膚型及肢端型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個(gè)月(95% CI:13.82 ~ 22.45個(gè)月),26例接受vemurafenib治療的皮膚型及肢端型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個(gè)月(95% CI:13 ~ 23個(gè)月),12個(gè)月RFS率分別為70.1%(95% CI:61.5% ~ 78.7%)和65.6% (95% CI:56.7% ~ 74.5%);24個(gè)月RFS率分別為47.5%(95% CI:38.1% ~ 56.9%)及35.8%(95% CI:26.8% ~ 44.8%)。同樣,使用抗PD-1治療對(duì)比vemurafenib治療,其RFS差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.851,HR = 0.94,95% CI:0.478 ~ 1.848)。
在83例接受抗PD-1治療皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤患者中,7例為BRAFV600E突變陽(yáng)性患者,55例為BRAFV600E野生型患者,21例患者未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè);我們的數(shù)據(jù)顯示,BRAFV600E的突變似乎并不影響患者免疫治療的RFS(P= 0.844,HR = 0.569,95% CI:0.766 ~ 0.922)。同樣,對(duì)于BRAFV600E突變陽(yáng)性患者,接受抗PD-1治療對(duì)比接受vemurafenib治療,他們的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.598,HR = 0.605, 95% CI:0.114 ~ 3.203)。此外,根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期標(biāo)準(zhǔn),雖然患者分期越早,抗PD-1治療效果越好,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4A ~ 4C)。
在非高加索人群中,抗PD-1治療在皮膚黑色素瘤患者中似乎比肢端型惡性黑色素瘤患者更有效[18]。對(duì)于晚期非肢端型惡性黑色素瘤,2021年ASCO的一項(xiàng)研究表明,非高加索人對(duì)抗PD-1治療的免疫應(yīng)答明顯比高加索人更差[14],在我們的分析中也得到了類(lèi)似的結(jié)果(圖3A)。在我們的研究中,23例接受抗PD-1治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者的mRFS時(shí)間未達(dá)到,12個(gè)月RFS率為89.4%(95% CI:76.2% ~ 103.0%)。24例接受vemurafenib治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個(gè)月(95% CI:13 ~ 22個(gè)月),12和24個(gè)月RFS率分別為67.2%(95% CI:53.1% ~ 76.8%)和32.3%(95% CI:22.8% ~ 41.8%)。同樣,在本研究中,對(duì)于Ⅲ期皮膚型惡性黑色素瘤患者,使用抗PD-1治療對(duì)比vemurafenib治療,患者的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.308,HR = 0.592,95% CI:0.220 ~ 1.592,圖5A)。
在23例接受抗PD-1治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者中,5例為BRAFV600E突變陽(yáng)性患者,13例為BRAFV600E突變野生型患者,5例患者未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè)。分析結(jié)果顯示,存在或不存在BRAFV600E的突變似乎并不影響抗PD-1治療的RFS(P= 0.506,HR = 0.259,95% CI:0.008 ~ 7.730,圖5B)。
圖3 不同組織類(lèi)型惡性黑色素瘤的RFSFig.3 RFS for malignant melanoma of different tissue types
圖4 不同分期的皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤的RFSFig.4 RFS in cutaneous and acral malignant melanoma patients at different stages
此外,與24例接受vemurafenib治療的皮膚型黑色素瘤患者相比,5例接受抗PD-1治療的BRAFV600E突變陽(yáng)性患者并也未獲得更長(zhǎng)的RFS(P= 0.927,HR = 0.912, 95% CI:0.127 ~ 6.547,圖5C)。
肢端型惡性黑色素瘤在亞洲人群中很常見(jiàn),主要發(fā)生在防曬區(qū)域,如手掌、腳趾、腳跟和手指。由于肢端黑色素瘤的BRAF突變率僅為15.5%[19],所以絕大多數(shù)肢端型惡性黑色素瘤患者的輔助治療是以抗PD-1治療為主。
在60例接受抗PD-1治療的肢端型惡性黑色素瘤患者中,其mRFS時(shí)間為15個(gè)月(95% CI:12 ~ 18個(gè)月),12和24個(gè)月RFS率分別為63.8%(95% CI:51.6% ~ 76.0%)和42.4%(95%CI:29.9% ~ 54.9%)。由于肢端惡性黑色素瘤BRAFV600E突變率較低,在我們的研究中,只有2例肢端型惡性黑色素瘤患者接受了vemurafenib治療,今后仍需再次擴(kuò)大病例數(shù)對(duì)我們的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證。與之前的結(jié)果相似,在Ⅲ期肢端型惡性黑色素瘤患者中,60例接受抗PD-1治療的患者和2例接受vemurafenib治療的患者之間的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.872,HR = 1.043,95% CI:0.147 ~ 7.369,圖5D)。在60例接受抗PD-1治療的肢端型惡性黑色素瘤患者中,有2例患者的BRAFV600E突變陽(yáng)性,42例為BRAFV600E野生型,16例未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè);結(jié)果顯示,BRAFV600E突變與否似乎并不影響患者的RFS (P= 0.653,HR = 1.015,95% CI:0.437 ~ 2.360,圖5E)。
圖5 皮膚型/肢端型黑色素瘤III期患者輔助治療結(jié)果分析Fig.5 Results of the analysis of adjuvant therapy in cutaneous/acral melanoma patients with stage Ⅲ post-operative melanoma
此外,對(duì)于BRAFV600E突變陽(yáng)性患者,接受抗PD-1或vemurafenib治療的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.480,圖5F)。然而,在本研究中,由于接受靶向治療的肢端型惡性黑色素瘤患者數(shù)量較少,我們?nèi)孕枰獢U(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證這一結(jié) 果。
對(duì)于晚期非肢端型的皮膚型惡性黑色素瘤,2021年ASCO研究表明,高加索人對(duì)于抗PD-1治療的應(yīng)答率顯著優(yōu)于非高加索人[14]。在KEYNOTE 054研究中,患者12個(gè)月RFS率為75.4%[8]。在我們研究的整體人群中,抗PD-1治療的12個(gè)月RFS率為69.1%,肢端型惡性黑色素瘤患者的RFS率僅為63.6%,而皮膚型惡性黑色素瘤患者的RFS率可達(dá)到85.5% (圖6A)。結(jié)果提示抗PD-1治療皮膚型惡性黑色素瘤的效果優(yōu)于肢端型惡性黑色素瘤,這也與之前的研究報(bào)道相一致[18]。但是,在24個(gè)月時(shí),整體人群的RFS率僅為39.9%,遠(yuǎn)低于KEYNOTE 054研究中的68.3%(圖6B)[8]。真實(shí)世界中免疫治療遠(yuǎn)期療效較臨床試驗(yàn)中報(bào)道的差距較大。
對(duì)于靶向治療,在總共30例患者中,12個(gè)月RFS率為62.8%(圖6C)。最新的BRIM-8和COMBI-AD臨床試驗(yàn)中,患者12個(gè)月RFS率分別為84.0%和88.0%(圖6C)[9,12]。在我們的研究中,患者24個(gè)月的RFS率為35.9%(圖6D)。然而,在BRIM-8和COMBI-AD中,這一數(shù)值分別為72.2%和67.0%(圖6D)[9]。真實(shí)世界中免疫治療和靶向治療的遠(yuǎn)期療效較臨床試驗(yàn)中報(bào)道的差距較大。
圖6 抗PD-1治療與vemurafenib在中國(guó)現(xiàn)實(shí)與臨床試驗(yàn)中的RFS比較Fig.6 Comparison of the RFS of anti-PD-1 therapy and vemurafenib between Chinese real-world and clinical trial
惡性黑色素瘤的輔助治療主要包括大劑量IFNα-2b治療、抗PD-1治療、單獨(dú)使用BRAFV600E抑制劑或與MEK抑制劑聯(lián)合使用。而對(duì)于中國(guó)患者,雖然大劑量IFNα-2b可以使患者獲益,但本課題組另一項(xiàng)研究[15]表明,大劑量IFNα-2b的治療效果與pembrolizumab相當(dāng)。如果患者在使用抗PD-1之前已經(jīng)使用過(guò)IFNα-2b治療,將會(huì)提高這些患者抗PD-1治療的效果[16]。遺憾的是,大劑量IFNα-2b目前已停產(chǎn)。對(duì)于抗PD-1治療和靶向治療在中國(guó)真實(shí)世界患者中的療效,同一研究中抗PD-1治療和vemurafenib治療的效果,BRAFV600E突變是否影響抗PD-1治療的效果,對(duì)BRAFV600E突變陽(yáng)性患者輔助治療是使用抗PD-1治療還是vemurafenib等一系列問(wèn)題尚未解 決。
本文對(duì)來(lái)自中國(guó)的3所癌癥中心的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的資料進(jìn)行了回顧性分析,我們發(fā)現(xiàn)抗PD-1治療可以延長(zhǎng)中國(guó)Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的RFS;在我們的研究中,抗PD-1治療與vemurafenib治療相比,其治療效果未見(jiàn)明顯差異?;蛲蛔兊拇嬖谂c否似乎不影響抗PD-1治療的效果;在BRAFV600E突變陽(yáng)性的惡性黑色素瘤患者中,使用抗PD-1或vemurafenib作為輔助治療藥物,其治療效果差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;并且分別在肢端型惡性黑色素瘤和皮膚型惡性黑色素瘤中進(jìn)行分層分析也得到類(lèi)似的結(jié)果。
在免疫治療方面,眾多臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示抗PD-1治療可以使惡性黑色素瘤患者獲益,但對(duì)于中國(guó)惡性黑色素瘤患者,抗PD-1治療在2018年才被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration,CFDA,現(xiàn)NMPA)批準(zhǔn)使用[20-22]。本研究中惡性黑色素瘤患者12個(gè)月RFS率與KEYNOTE 054研究基本一致,但在24個(gè)月時(shí),中國(guó)真實(shí)世界黑色素瘤患者的RFS率遠(yuǎn)低于KEYNOTE 054研究[8]。之前的研究[14]也表明,對(duì)于晚期非肢端的皮膚型惡性黑色素瘤患者,抗PD-1治療的應(yīng)答率在高加索人中明顯優(yōu)于非高加索人。因此,對(duì)于中國(guó)Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后患者,輔助抗PD-1治療可以在短期內(nèi)延長(zhǎng)患者的RFS,但從長(zhǎng)期來(lái)看,效果遠(yuǎn)不如臨床試驗(yàn)。
在靶向治療方面,BRAFV600抑制劑vemurafenib 2017年7月29日在中國(guó)首次被CFDA(NMPA)批準(zhǔn)應(yīng)用[17]。2020年,D+T(D + T)獲批應(yīng)用于惡性黑色素瘤的輔助治療[17]。由于D + T聯(lián)合治療在國(guó)內(nèi)審批較晚、隨訪結(jié)束日期使用的患者數(shù)較少、使用時(shí)間較短,故暫未納入我們本次的分析中,在后續(xù)的研究中我們將繼續(xù)關(guān)注。通過(guò)對(duì)比本研究結(jié)果,vemurafenib在真實(shí)世界中的12個(gè)月RFS率與BRIM-8和COMBI-AD的臨床試驗(yàn)結(jié)果差距不大。但是到了24個(gè)月時(shí),真實(shí)世界的結(jié)果不如臨床試驗(yàn)。
與歐洲和美國(guó)相比,中國(guó)惡性黑色素瘤患者的RFS較短,尤其是24個(gè)月RFS率。我們推測(cè)這一現(xiàn)象的發(fā)生可能是由于本研究納入的患者分期較晚(ⅢC期和ⅢD期患者的比例約為77.06%)。但主要原因應(yīng)該是患者的遺傳背景不同,導(dǎo)致了治療效果的差異,其中的遺傳分子差異有待進(jìn)一步研究。
作為中國(guó)關(guān)于抗PD-1治療和vemurafenib治療用于已切除的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究,由于存在的混雜因素較多,本研究仍然存在一些局限性:① 由于藥物批準(zhǔn)使用的時(shí)間限制,導(dǎo)致納入病例少,隨訪時(shí)間短,且患者使用的抗PD-1治療藥物不同;在后續(xù)研究中,我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪周期,并根據(jù)患者使用的抗PD-1藥物的不同對(duì)結(jié)果進(jìn)行分層分析。② 在基因組水平上,由于本研究為回顧性研究,缺乏部分患者的組織樣本,無(wú)法獲取和分析腫瘤微環(huán)境、免疫微環(huán)境、遺傳因素等相關(guān)指標(biāo)。③不同的化療方案及放療也會(huì)對(duì)抗PD-1治療的效果產(chǎn)生影響,但這也是我們正在進(jìn)行的另一項(xiàng)研究的一部分,因此沒(méi)有被納入本研究。④ 沒(méi)有開(kāi)展多因素分析,只是進(jìn)行組間生存率比較和單因素分析。
綜上所述,作為國(guó)內(nèi)關(guān)于輔助抗PD-1在已切除Ⅲ期惡性黑色素瘤患者中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究,結(jié)果顯示,輔助抗PD-1治療與vemurafenib治療效果似乎無(wú)顯著差異。此外,無(wú)論BRAFV600E是否突變,抗PD-1輔助治療的效果未顯示明顯不同,但是本研究納入BRAFV600E突變患者較少,仍需要擴(kuò)大樣本量去再次驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)。我們的數(shù)據(jù)為中國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)切除Ⅲ期黑色素瘤患者特別是BRAFV600E突變陽(yáng)性患者的輔助治療方法的選擇初步指出了方向。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。