李 婷，徐 宇，賈東東，廖智超，孫 偉，吳海嘯，任志午，趙 軍，邢汝維，滕 勝，楊 蘊，陳 勇#，李 濤，楊吉龍#

1.天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，國家惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津 300060；

2.天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市腫瘤分子流行病重點實驗室，天津 300060；

3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

4.中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）骨與軟組織腫瘤科，浙江 杭州 310022

目前，許多癌癥的發(fā)病率已經開始下降，但惡性黑色素瘤（malignant melanoma）的發(fā)病率在許多歐洲國家仍在以每年3% ～ 7%的速度增長［1］。最新數(shù)據(jù)顯示，2021年在美國，約有106 110人被診斷為惡性黑色素瘤，約有7 180人死于惡性黑色素瘤［1］。在中國，惡性黑色素瘤作為一種罕見的惡性腫瘤，近年來的發(fā)病率和死亡率不斷上升，目前已引起廣泛關注［2-3］。

對于可手術切除的Ⅲ期惡性黑色素瘤，手術治療是關鍵一步，但術后的輔助治療也是必不可少的。術后常規(guī)使用大劑量干擾素（interferon，IFN）α-2b，其復發(fā)風險大于60%［4］，5年生存率僅為38%［5］。此外，雖然大劑量IFNα-2b可以延長患者的無復發(fā)生存時間（recurrencefree survival，RFS），但其對總生存期（overall survival，OS）是否有影響尚未被證實［6］。近十年來，隨著抗程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）治療、靶向治療等新型治療藥物的出現(xiàn)，Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術后的輔助治療策略發(fā)生了巨大變化［7-9］。

作為一種高免疫原性腫瘤，免疫治療在惡性黑色素瘤的輔助治療中起著至關重要的作用［8］。Pembrolizumab作為首個獲批應用于惡性黑色素瘤臨床試驗的PD-1抗體，在EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054研究中顯著延長了患者的生存期［8］。在對患者平均3.05年的隨訪中，與安慰劑相比，pembrolizumab顯著延長了總體人群的RFS（63.7%vs44.1%）［8］。因此，高風險的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者使用pembrolizumab作為術后輔助治療可能會產生持久的臨床獲益［8］。

BRAF是惡性黑色素瘤中最重要的突變基因［10］，它是由Ikawa等［11］于1988年在Ewing’s肉瘤NIH 3T3細胞中首次發(fā)現(xiàn)并克隆證實的。BRAFV600E作為BRAF最常見的突變位點，對臨床治療決策至關重要［7］。無論是單獨使用BRAFV600抑制劑，還是聯(lián)合使用MEK抑制劑［9，12-13］，都在惡性黑色素瘤臨床試驗中顯示出了強大的抗腫瘤作用。

雖然抗PD-1治療或vemurafenib均可延長Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術后的RFS，但上述數(shù)據(jù)來自高加索人群，并且更多的是皮膚型黑色素瘤患者的數(shù)據(jù)。對于肢端型惡性黑色素瘤，2021年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的一項研究表明，非高加索人對抗PD-1治療的效果明顯比高加索人差［14］。

對于中國的惡性黑色素瘤患者，肢端型是更常見的組織類型，但我們仍缺乏來自臨床試驗和真實世界的輔助治療的數(shù)據(jù)。中國的真實世界研究［15-16］結果顯示，pembrolizumab與IFNα-2b相比，并未在Ⅲ期惡性黑色素瘤術后輔助治療患者的RFS方面顯示出明顯的優(yōu)勢。

因此，本研究收集了來自中國的3所癌癥中心的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術后輔助抗PD-1治療的真實世界數(shù)據(jù)，回顧性分析了接受抗PD-1治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術后的RFS。旨在揭示輔助抗PD-1治療對中國惡性黑色素瘤患者的有效性，并與vemurafenib治療進行初步對比分析。

1 資料和方法

1.1 患者信息

本研究共納入150例患者（圖1）。這些患者都為Ⅲ期惡性黑色素瘤術后患者，并且都在2018年8月30日—2020年8月30日接受了抗PD-1治療或vemurafenib治療，末次隨訪時間為2021年5月，中位隨訪時間為13個月。

150例患者中，78例來自復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院，34例來自浙江省腫瘤醫(yī)院，38例來自天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院。排除3例接受抗PD-1聯(lián)合vemurafenib治療的患者，共有110例使用抗PD-1作為輔助治療（患者使用pembrolizumab或toripalimab治療）的患者，34例使用vemurafenib作為輔助治療的患者。

在110例接受抗PD-1治療的患者中，排除3例僅接受了1個周期治療的患者，9例Ⅳ期術后輔助治療患者，8例黏膜黑色素瘤患者，剩余90例臨床資料充足的患者被納入最終數(shù)據(jù)分析中。其中皮膚型惡性黑色素瘤患者23例，肢端型惡性黑色素瘤患者60例，來源不明的惡性黑色素瘤患者7 例。

對于BRAFV600突變陽性的ⅢC期惡性黑色素瘤患者，雖然在BRIM-8研究中沒有發(fā)現(xiàn)單獨使用vemurafenib可以延長患者的無病生存期（disease-free survival，DFS）［12］，但由于dabrafenib聯(lián)合trametinib（D + T）在中國獲批較晚［17］，仍然有大部分BRAFV600突變陽性的ⅢC、ⅢD期的惡性黑色素瘤患者接受了vemurafenib治療。而且截止到隨訪結束的日期，國內使用D + T聯(lián)合治療的人數(shù)較少、療程短，因此本研究并未將D+T聯(lián)合治療納入分析。在34例接受vemurafenib治療的患者中，排除了4例后期接受了D+T治療的患者，剩下30例患者有足夠的臨床信息被納入最終分析中。其中皮膚型惡性黑色素瘤患者24例，肢端型惡性黑色素瘤患者2例，來源不明的惡性黑色素瘤患者4 例。

圖1 患者選擇流程圖Fig.1 The flow charts of patient selection

1.2 道德聲明

本研究的所有程序都符合《赫爾辛基宣言》。所有涉及人類參與者的研究過程都得到了天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院倫理委員會的批準（批準編號為Ek2022093）。所有患者在入院時均簽署了完整的書面知情同意書；同意書寫明患者的信息和檢查檢驗結果等可以用于科學研究，而不會損害患者的隱私。

1.3 治療方法

免疫治療采用pembrolizumab或toripalimab。Pembrolizumab每3周靜脈注射1次，劑量為3 mg/kg，toripalimab每2周靜脈注射1次，劑量為240 mg/次。Vemurafenib 960 mg，口服，每日2次，發(fā)生藥物相關不良事件時，將劑量減少至720 mg/d或480 mg/d，當患者完全不耐受時，停止用藥。所有納入分析的患者用藥時間均在2個月以上。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0進行Kaplan-Meier生存分析。采用GraphPad Prism 6進行一般統(tǒng)計分析和作圖。所有統(tǒng)計分析均為雙側分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank檢驗對生存曲線組間進行單因素分析。所有數(shù)據(jù)均計算風險比（hazard ratio，HR）以及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床特征

在150例接受輔助治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者中，有120例患者有足夠的臨床資料納入最終分析（圖1），患者的臨床特征基線見表1。

在全部研究對象中，男性52例，女性68例，平均年齡55.88歲（28 ～ 79歲）。其中肢端型惡性黑色素瘤患者84例，皮膚型惡性黑色素瘤患者25例，來源不明的惡性黑色素瘤患者11例。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期標準，所有患者均被診斷為Ⅲ期惡性黑色素瘤。其中ⅢA期6例，ⅢB期20例，ⅢC期74例，ⅢD期20例。21例未進行BRAFV600E基因檢測，61例為BRAFV600E野生型，38例為BRAFV600E突變型。

表1 來自中國3所癌癥中心的接受抗PD-1治療或vemurafenib作為術后輔助治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of stage Ⅲ malignant melanoma from three clinical centers received anti-PD-1 therapy or vemurafenib as adjuvant treatment after surgery(n)

接受抗PD-1治療的90例患者中，男性36例，女性54例，平均年齡57.77歲（29 ～ 79歲），其中皮膚型惡性黑色素瘤患者23例，肢端型惡性黑色素瘤患者60例，來源不明惡性黑色素瘤患者7例。其中21例未進行BRAFV600E基因檢測，61例為BRAFV600E野生型，8例為BRAFV600E突變型。

接受vemurafenib治療的30例BRAFV600E突變陽性患者中，男性16例，女性14例，平均年齡50.23歲（28 ～ 72歲）；其中皮膚型惡性黑色素瘤患者24例，肢端型惡性黑色素瘤患者2例，來源不明的惡性黑色素瘤患者4例。

2.2 輔助性抗PD-1治療和輔助性vemurafenib治療的RFS

截至末次隨訪時間，中位隨訪時間為13個月。在全部研究對象中，輔助治療的中位RFS（median-RFS，mRFS）為18個月（95% CI：14 ～ 20個月），12個月RFS率為67.7%（95% CI：59.2%～76.2%），24個月RFS率為39.5%（95%CI：35.0% ～ 44.0%，圖2A）。在90例接受抗PD-1治療的患者中，mRFS為16個月（95% CI：14 ～ 18個月），12個月RFS率為69.5%（95% CI：64.6% ～ 74.4%），24個月RFS率為45.8%（95%CI：40.5% ～ 51.1%，圖2B）。在使用vemurafenib治療的30例患者中，mRFS為18個月（95% CI：10 ～ 21個月），12個月RFS率為62.8%（95% CI：54.0%～71.6%），24個月RFS率為35.9%（95%CI：27.1% ～ 44.7%，圖2C）。但是，輔助抗PD-1治療對比輔助vemurafenib治療的RFS差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.811，HR = 0.889，95% CI：0.447 ～ 1.656，圖2D）。

在90例接受抗PD-1治療的患者中，8例為BRAFV600E突變陽性，61例為BRAFV600E野生型，有21例未進行BRAFV600E突變基因檢測；分析結果表明，BRAFV600E的突變似乎不影響抗PD-1治療的RFS（P=0.839，HR=0.554，95% CI：0.119 ～ 2.562，圖2E）。8例BRAFV600E突變陽性但接受抗PD-1治療的患者和30例BRAFV600E突變陽性接受vemurafenib治療的患者中，接受vemurafenib治療患者的R F S 并沒有顯示出明顯優(yōu)勢（P=0.563，HR=1.765，95% CI：0.355 ～ 8.790，圖2F）。也就是說，本研究所納入的BRAFV600E突變陽性的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者，術后輔助治療可以選擇抗PD-1治療或vemurafenib。

在這90例接受抗PD-1治療的患者中，23例皮膚型惡性黑色素瘤患者獲益最佳，其次是61例肢端型惡性黑色素瘤患者，7例來源不明的患者效果最差，但差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.282，HR = 0.483，95% CI：0.223 ～ 1.043，圖3A）。然而，在接受靶向治療的30例患者中，組織類型的差異并不影響其治療效果（P= 0.919，HR = 0.569，95% CI：0.121 ～ 2.689，圖3B）。

圖2 Ⅲ期黑色素瘤患者輔助治療總體人群分析結果Fig.2 Results of the analysis in the overall population of adjuvant therapy in patients with stage Ⅲ postoperative melanoma.

2.3 皮膚和肢端型惡性黑色素瘤患者輔助抗PD-1治療和vemurafenib治療的RFS

由于來源不明的惡性黑色素瘤患者的例數(shù)較少，我們在以下分析中剔除了抗PD-1治療組的7例和vemurafenib治療組的4例來源不明的惡性黑色素瘤患者。

83例接受抗PD-1治療的皮膚型及肢端型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個月（95% CI：13.82 ～ 22.45個月），26例接受vemurafenib治療的皮膚型及肢端型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個月（95% CI：13 ～ 23個月），12個月RFS率分別為70.1%（95% CI：61.5% ～ 78.7%）和65.6% （95% CI：56.7% ～ 74.5%）；24個月RFS率分別為47.5%（95% CI：38.1% ～ 56.9%）及35.8%（95% CI：26.8% ～ 44.8%）。同樣，使用抗PD-1治療對比vemurafenib治療，其RFS差異亦無統(tǒng)計學意義（P= 0.851，HR = 0.94，95% CI：0.478 ～ 1.848）。

在83例接受抗PD-1治療皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤患者中，7例為BRAFV600E突變陽性患者，55例為BRAFV600E野生型患者，21例患者未進行BRAFV600E基因檢測；我們的數(shù)據(jù)顯示，BRAFV600E的突變似乎并不影響患者免疫治療的RFS（P= 0.844，HR = 0.569，95% CI：0.766 ～ 0.922）。同樣，對于BRAFV600E突變陽性患者，接受抗PD-1治療對比接受vemurafenib治療，他們的RFS差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.598，HR = 0.605, 95% CI：0.114 ～ 3.203）。此外，根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期標準，雖然患者分期越早，抗PD-1治療效果越好，但差異無統(tǒng)計學意義（圖4A ～ 4C）。

2.4 皮膚型惡性黑色素瘤使用抗PD-1輔助治療和vemurafenib輔助治療的效果

在非高加索人群中，抗PD-1治療在皮膚黑色素瘤患者中似乎比肢端型惡性黑色素瘤患者更有效［18］。對于晚期非肢端型惡性黑色素瘤，2021年ASCO的一項研究表明，非高加索人對抗PD-1治療的免疫應答明顯比高加索人更差［14］，在我們的分析中也得到了類似的結果（圖3A）。在我們的研究中，23例接受抗PD-1治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者的mRFS時間未達到，12個月RFS率為89.4%（95% CI：76.2% ～ 103.0%）。24例接受vemurafenib治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個月（95% CI：13 ～ 22個月），12和24個月RFS率分別為67.2%（95% CI：53.1% ～ 76.8%）和32.3%（95% CI：22.8% ～ 41.8%）。同樣，在本研究中，對于Ⅲ期皮膚型惡性黑色素瘤患者，使用抗PD-1治療對比vemurafenib治療，患者的RFS差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.308，HR = 0.592，95% CI：0.220 ～ 1.592，圖5A）。

在23例接受抗PD-1治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者中，5例為BRAFV600E突變陽性患者，13例為BRAFV600E突變野生型患者，5例患者未進行BRAFV600E基因檢測。分析結果顯示，存在或不存在BRAFV600E的突變似乎并不影響抗PD-1治療的RFS（P= 0.506，HR = 0.259，95% CI：0.008 ～ 7.730，圖5B）。

圖3 不同組織類型惡性黑色素瘤的RFSFig.3 RFS for malignant melanoma of different tissue types

圖4 不同分期的皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤的RFSFig.4 RFS in cutaneous and acral malignant melanoma patients at different stages

此外，與24例接受vemurafenib治療的皮膚型黑色素瘤患者相比，5例接受抗PD-1治療的BRAFV600E突變陽性患者并也未獲得更長的RFS（P= 0.927，HR = 0.912, 95% CI：0.127 ～ 6.547，圖5C）。

2.5 肢端型惡性黑色素瘤使用抗PD-1輔助治療和vemurafenib輔助治療的效果

肢端型惡性黑色素瘤在亞洲人群中很常見，主要發(fā)生在防曬區(qū)域，如手掌、腳趾、腳跟和手指。由于肢端黑色素瘤的BRAF突變率僅為15.5%［19］，所以絕大多數(shù)肢端型惡性黑色素瘤患者的輔助治療是以抗PD-1治療為主。

在60例接受抗PD-1治療的肢端型惡性黑色素瘤患者中，其mRFS時間為15個月（95% CI：12 ～ 18個月），12和24個月RFS率分別為63.8%（95% CI：51.6% ～ 76.0%）和42.4%（95%CI：29.9% ～ 54.9%）。由于肢端惡性黑色素瘤BRAFV600E突變率較低，在我們的研究中，只有2例肢端型惡性黑色素瘤患者接受了vemurafenib治療，今后仍需再次擴大病例數(shù)對我們的發(fā)現(xiàn)進行驗證。與之前的結果相似，在Ⅲ期肢端型惡性黑色素瘤患者中，60例接受抗PD-1治療的患者和2例接受vemurafenib治療的患者之間的RFS差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.872，HR = 1.043,95% CI：0.147 ～ 7.369，圖5D）。在60例接受抗PD-1治療的肢端型惡性黑色素瘤患者中，有2例患者的BRAFV600E突變陽性，42例為BRAFV600E野生型，16例未進行BRAFV600E基因檢測；結果顯示，BRAFV600E突變與否似乎并不影響患者的RFS （P= 0.653，HR = 1.015，95% CI：0.437 ～ 2.360，圖5E）。

圖5 皮膚型/肢端型黑色素瘤III期患者輔助治療結果分析Fig.5 Results of the analysis of adjuvant therapy in cutaneous/acral melanoma patients with stage Ⅲ post-operative melanoma

此外，對于BRAFV600E突變陽性患者，接受抗PD-1或vemurafenib治療的RFS差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.480，圖5F）。然而，在本研究中，由于接受靶向治療的肢端型惡性黑色素瘤患者數(shù)量較少，我們仍需要擴大樣本量來驗證這一結 果。

2.6 輔助抗PD-1治療或vemurafenib治療的RFS在中國真實世界中與非中國臨床試驗報道的結果有差異

對于晚期非肢端型的皮膚型惡性黑色素瘤，2021年ASCO研究表明，高加索人對于抗PD-1治療的應答率顯著優(yōu)于非高加索人［14］。在KEYNOTE 054研究中，患者12個月RFS率為75.4%［8］。在我們研究的整體人群中，抗PD-1治療的12個月RFS率為69.1%，肢端型惡性黑色素瘤患者的RFS率僅為63.6%，而皮膚型惡性黑色素瘤患者的RFS率可達到85.5% （圖6A）。結果提示抗PD-1治療皮膚型惡性黑色素瘤的效果優(yōu)于肢端型惡性黑色素瘤，這也與之前的研究報道相一致［18］。但是，在24個月時，整體人群的RFS率僅為39.9%，遠低于KEYNOTE 054研究中的68.3%（圖6B）［8］。真實世界中免疫治療遠期療效較臨床試驗中報道的差距較大。

對于靶向治療，在總共30例患者中，12個月RFS率為62.8%（圖6C）。最新的BRIM-8和COMBI-AD臨床試驗中，患者12個月RFS率分別為84.0%和88.0%（圖6C）［9，12］。在我們的研究中，患者24個月的RFS率為35.9%（圖6D）。然而，在BRIM-8和COMBI-AD中，這一數(shù)值分別為72.2%和67.0%（圖6D）［9］。真實世界中免疫治療和靶向治療的遠期療效較臨床試驗中報道的差距較大。

圖6 抗PD-1治療與vemurafenib在中國現(xiàn)實與臨床試驗中的RFS比較Fig.6 Comparison of the RFS of anti-PD-1 therapy and vemurafenib between Chinese real-world and clinical trial

3 討 論

惡性黑色素瘤的輔助治療主要包括大劑量IFNα-2b治療、抗PD-1治療、單獨使用BRAFV600E抑制劑或與MEK抑制劑聯(lián)合使用。而對于中國患者，雖然大劑量IFNα-2b可以使患者獲益，但本課題組另一項研究［15］表明，大劑量IFNα-2b的治療效果與pembrolizumab相當。如果患者在使用抗PD-1之前已經使用過IFNα-2b治療，將會提高這些患者抗PD-1治療的效果［16］。遺憾的是，大劑量IFNα-2b目前已停產。對于抗PD-1治療和靶向治療在中國真實世界患者中的療效，同一研究中抗PD-1治療和vemurafenib治療的效果，BRAFV600E突變是否影響抗PD-1治療的效果，對BRAFV600E突變陽性患者輔助治療是使用抗PD-1治療還是vemurafenib等一系列問題尚未解 決。

本文對來自中國的3所癌癥中心的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術后的資料進行了回顧性分析，我們發(fā)現(xiàn)抗PD-1治療可以延長中國Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術后的RFS；在我們的研究中，抗PD-1治療與vemurafenib治療相比，其治療效果未見明顯差異?；蛲蛔兊拇嬖谂c否似乎不影響抗PD-1治療的效果；在BRAFV600E突變陽性的惡性黑色素瘤患者中，使用抗PD-1或vemurafenib作為輔助治療藥物，其治療效果差異也無統(tǒng)計學意義；并且分別在肢端型惡性黑色素瘤和皮膚型惡性黑色素瘤中進行分層分析也得到類似的結果。

在免疫治療方面，眾多臨床試驗結果顯示抗PD-1治療可以使惡性黑色素瘤患者獲益，但對于中國惡性黑色素瘤患者，抗PD-1治療在2018年才被國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA，現(xiàn)NMPA）批準使用［20-22］。本研究中惡性黑色素瘤患者12個月RFS率與KEYNOTE 054研究基本一致，但在24個月時，中國真實世界黑色素瘤患者的RFS率遠低于KEYNOTE 054研究［8］。之前的研究［14］也表明，對于晚期非肢端的皮膚型惡性黑色素瘤患者，抗PD-1治療的應答率在高加索人中明顯優(yōu)于非高加索人。因此，對于中國Ⅲ期惡性黑色素瘤術后患者，輔助抗PD-1治療可以在短期內延長患者的RFS，但從長期來看，效果遠不如臨床試驗。

在靶向治療方面，BRAFV600抑制劑vemurafenib 2017年7月29日在中國首次被CFDA（NMPA）批準應用［17］。2020年，D+T（D + T）獲批應用于惡性黑色素瘤的輔助治療［17］。由于D + T聯(lián)合治療在國內審批較晚、隨訪結束日期使用的患者數(shù)較少、使用時間較短，故暫未納入我們本次的分析中，在后續(xù)的研究中我們將繼續(xù)關注。通過對比本研究結果，vemurafenib在真實世界中的12個月RFS率與BRIM-8和COMBI-AD的臨床試驗結果差距不大。但是到了24個月時，真實世界的結果不如臨床試驗。

與歐洲和美國相比，中國惡性黑色素瘤患者的RFS較短，尤其是24個月RFS率。我們推測這一現(xiàn)象的發(fā)生可能是由于本研究納入的患者分期較晚（ⅢC期和ⅢD期患者的比例約為77.06%）。但主要原因應該是患者的遺傳背景不同，導致了治療效果的差異，其中的遺傳分子差異有待進一步研究。

作為中國關于抗PD-1治療和vemurafenib治療用于已切除的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者的真實世界數(shù)據(jù)研究，由于存在的混雜因素較多，本研究仍然存在一些局限性：① 由于藥物批準使用的時間限制，導致納入病例少，隨訪時間短，且患者使用的抗PD-1治療藥物不同；在后續(xù)研究中，我們將繼續(xù)擴大樣本量，延長隨訪周期，并根據(jù)患者使用的抗PD-1藥物的不同對結果進行分層分析。② 在基因組水平上，由于本研究為回顧性研究，缺乏部分患者的組織樣本，無法獲取和分析腫瘤微環(huán)境、免疫微環(huán)境、遺傳因素等相關指標。③不同的化療方案及放療也會對抗PD-1治療的效果產生影響，但這也是我們正在進行的另一項研究的一部分，因此沒有被納入本研究。④ 沒有開展多因素分析，只是進行組間生存率比較和單因素分析。

綜上所述，作為國內關于輔助抗PD-1在已切除Ⅲ期惡性黑色素瘤患者中的真實世界數(shù)據(jù)研究，結果顯示，輔助抗PD-1治療與vemurafenib治療效果似乎無顯著差異。此外，無論BRAFV600E是否突變，抗PD-1輔助治療的效果未顯示明顯不同，但是本研究納入BRAFV600E突變患者較少，仍需要擴大樣本量去再次驗證我們的發(fā)現(xiàn)。我們的數(shù)據(jù)為中國臨床醫(yī)師對切除Ⅲ期黑色素瘤患者特別是BRAFV600E突變陽性患者的輔助治療方法的選擇初步指出了方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。