李 婷，徐 宇，賈東東，廖智超，孫 偉，吳海嘯，任志午，趙 軍，邢汝維，滕 勝，楊 蘊(yùn)，陳 勇#，李 濤，楊吉龍#

1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060；

2.天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤分子流行病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

4.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）骨與軟組織腫瘤科，浙江 杭州 310022

目前，許多癌癥的發(fā)病率已經(jīng)開(kāi)始下降，但惡性黑色素瘤（malignant melanoma）的發(fā)病率在許多歐洲國(guó)家仍在以每年3% ～ 7%的速度增長(zhǎng)［1］。最新數(shù)據(jù)顯示，2021年在美國(guó)，約有106 110人被診斷為惡性黑色素瘤，約有7 180人死于惡性黑色素瘤［1］。在中國(guó)，惡性黑色素瘤作為一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)的發(fā)病率和死亡率不斷上升，目前已引起廣泛關(guān)注［2-3］。

對(duì)于可手術(shù)切除的Ⅲ期惡性黑色素瘤，手術(shù)治療是關(guān)鍵一步，但術(shù)后的輔助治療也是必不可少的。術(shù)后常規(guī)使用大劑量干擾素（interferon，IFN）α-2b，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大于60%［4］，5年生存率僅為38%［5］。此外，雖然大劑量IFNα-2b可以延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（recurrencefree survival，RFS），但其對(duì)總生存期（overall survival，OS）是否有影響尚未被證實(shí)［6］。近十年來(lái)，隨著抗程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）治療、靶向治療等新型治療藥物的出現(xiàn)，Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的輔助治療策略發(fā)生了巨大變化［7-9］。

作為一種高免疫原性腫瘤，免疫治療在惡性黑色素瘤的輔助治療中起著至關(guān)重要的作用［8］。Pembrolizumab作為首個(gè)獲批應(yīng)用于惡性黑色素瘤臨床試驗(yàn)的PD-1抗體，在EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054研究中顯著延長(zhǎng)了患者的生存期［8］。在對(duì)患者平均3.05年的隨訪中，與安慰劑相比，pembrolizumab顯著延長(zhǎng)了總體人群的RFS（63.7%vs44.1%）［8］。因此，高風(fēng)險(xiǎn)的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者使用pembrolizumab作為術(shù)后輔助治療可能會(huì)產(chǎn)生持久的臨床獲益［8］。

BRAF是惡性黑色素瘤中最重要的突變基因［10］，它是由Ikawa等［11］于1988年在Ewing’s肉瘤NIH 3T3細(xì)胞中首次發(fā)現(xiàn)并克隆證實(shí)的。BRAFV600E作為BRAF最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)，對(duì)臨床治療決策至關(guān)重要［7］。無(wú)論是單獨(dú)使用BRAFV600抑制劑，還是聯(lián)合使用MEK抑制劑［9，12-13］，都在惡性黑色素瘤臨床試驗(yàn)中顯示出了強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

雖然抗PD-1治療或vemurafenib均可延長(zhǎng)Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的RFS，但上述數(shù)據(jù)來(lái)自高加索人群，并且更多的是皮膚型黑色素瘤患者的數(shù)據(jù)。對(duì)于肢端型惡性黑色素瘤，2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的一項(xiàng)研究表明，非高加索人對(duì)抗PD-1治療的效果明顯比高加索人差［14］。

對(duì)于中國(guó)的惡性黑色素瘤患者，肢端型是更常見(jiàn)的組織類(lèi)型，但我們?nèi)匀狈?lái)自臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界的輔助治療的數(shù)據(jù)。中國(guó)的真實(shí)世界研究［15-16］結(jié)果顯示，pembrolizumab與IFNα-2b相比，并未在Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后輔助治療患者的RFS方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。

因此，本研究收集了來(lái)自中國(guó)的3所癌癥中心的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后輔助抗PD-1治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，回顧性分析了接受抗PD-1治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的RFS。旨在揭示輔助抗PD-1治療對(duì)中國(guó)惡性黑色素瘤患者的有效性，并與vemurafenib治療進(jìn)行初步對(duì)比分析。

1 資料和方法

1.1 患者信息

本研究共納入150例患者（圖1）。這些患者都為Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后患者，并且都在2018年8月30日—2020年8月30日接受了抗PD-1治療或vemurafenib治療，末次隨訪時(shí)間為2021年5月，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。

150例患者中，78例來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，34例來(lái)自浙江省腫瘤醫(yī)院，38例來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院。排除3例接受抗PD-1聯(lián)合vemurafenib治療的患者，共有110例使用抗PD-1作為輔助治療（患者使用pembrolizumab或toripalimab治療）的患者，34例使用vemurafenib作為輔助治療的患者。

在110例接受抗PD-1治療的患者中，排除3例僅接受了1個(gè)周期治療的患者，9例Ⅳ期術(shù)后輔助治療患者，8例黏膜黑色素瘤患者，剩余90例臨床資料充足的患者被納入最終數(shù)據(jù)分析中。其中皮膚型惡性黑色素瘤患者23例，肢端型惡性黑色素瘤患者60例，來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者7 例。

對(duì)于BRAFV600突變陽(yáng)性的ⅢC期惡性黑色素瘤患者，雖然在BRIM-8研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用vemurafenib可以延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）［12］，但由于dabrafenib聯(lián)合trametinib（D + T）在中國(guó)獲批較晚［17］，仍然有大部分BRAFV600突變陽(yáng)性的ⅢC、ⅢD期的惡性黑色素瘤患者接受了vemurafenib治療。而且截止到隨訪結(jié)束的日期，國(guó)內(nèi)使用D + T聯(lián)合治療的人數(shù)較少、療程短，因此本研究并未將D+T聯(lián)合治療納入分析。在34例接受vemurafenib治療的患者中，排除了4例后期接受了D+T治療的患者，剩下30例患者有足夠的臨床信息被納入最終分析中。其中皮膚型惡性黑色素瘤患者24例，肢端型惡性黑色素瘤患者2例，來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者4 例。

圖1 患者選擇流程圖Fig.1 The flow charts of patient selection

1.2 道德聲明

本研究的所有程序都符合《赫爾辛基宣言》。所有涉及人類(lèi)參與者的研究過(guò)程都得到了天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)編號(hào)為Ek2022093）。所有患者在入院時(shí)均簽署了完整的書(shū)面知情同意書(shū)；同意書(shū)寫(xiě)明患者的信息和檢查檢驗(yàn)結(jié)果等可以用于科學(xué)研究，而不會(huì)損害患者的隱私。

1.3 治療方法

免疫治療采用pembrolizumab或toripalimab。Pembrolizumab每3周靜脈注射1次，劑量為3 mg/kg，toripalimab每2周靜脈注射1次，劑量為240 mg/次。Vemurafenib 960 mg，口服，每日2次，發(fā)生藥物相關(guān)不良事件時(shí)，將劑量減少至720 mg/d或480 mg/d，當(dāng)患者完全不耐受時(shí)，停止用藥。所有納入分析的患者用藥時(shí)間均在2個(gè)月以上。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析。采用GraphPad Prism 6進(jìn)行一般統(tǒng)計(jì)分析和作圖。所有統(tǒng)計(jì)分析均為雙側(cè)分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法，并用log-rank檢驗(yàn)對(duì)生存曲線組間進(jìn)行單因素分析。所有數(shù)據(jù)均計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）以及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特征

在150例接受輔助治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者中，有120例患者有足夠的臨床資料納入最終分析（圖1），患者的臨床特征基線見(jiàn)表1。

在全部研究對(duì)象中，男性52例，女性68例，平均年齡55.88歲（28 ～ 79歲）。其中肢端型惡性黑色素瘤患者84例，皮膚型惡性黑色素瘤患者25例，來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者11例。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均被診斷為Ⅲ期惡性黑色素瘤。其中ⅢA期6例，ⅢB期20例，ⅢC期74例，ⅢD期20例。21例未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè)，61例為BRAFV600E野生型，38例為BRAFV600E突變型。

表1 來(lái)自中國(guó)3所癌癥中心的接受抗PD-1治療或vemurafenib作為術(shù)后輔助治療的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of stage Ⅲ malignant melanoma from three clinical centers received anti-PD-1 therapy or vemurafenib as adjuvant treatment after surgery(n)

接受抗PD-1治療的90例患者中，男性36例，女性54例，平均年齡57.77歲（29 ～ 79歲），其中皮膚型惡性黑色素瘤患者23例，肢端型惡性黑色素瘤患者60例，來(lái)源不明惡性黑色素瘤患者7例。其中21例未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè)，61例為BRAFV600E野生型，8例為BRAFV600E突變型。

接受vemurafenib治療的30例BRAFV600E突變陽(yáng)性患者中，男性16例，女性14例，平均年齡50.23歲（28 ～ 72歲）；其中皮膚型惡性黑色素瘤患者24例，肢端型惡性黑色素瘤患者2例，來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者4例。

2.2 輔助性抗PD-1治療和輔助性vemurafenib治療的RFS

截至末次隨訪時(shí)間，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。在全部研究對(duì)象中，輔助治療的中位RFS（median-RFS，mRFS）為18個(gè)月（95% CI：14 ～ 20個(gè)月），12個(gè)月RFS率為67.7%（95% CI：59.2%～76.2%），24個(gè)月RFS率為39.5%（95%CI：35.0% ～ 44.0%，圖2A）。在90例接受抗PD-1治療的患者中，mRFS為16個(gè)月（95% CI：14 ～ 18個(gè)月），12個(gè)月RFS率為69.5%（95% CI：64.6% ～ 74.4%），24個(gè)月RFS率為45.8%（95%CI：40.5% ～ 51.1%，圖2B）。在使用vemurafenib治療的30例患者中，mRFS為18個(gè)月（95% CI：10 ～ 21個(gè)月），12個(gè)月RFS率為62.8%（95% CI：54.0%～71.6%），24個(gè)月RFS率為35.9%（95%CI：27.1% ～ 44.7%，圖2C）。但是，輔助抗PD-1治療對(duì)比輔助vemurafenib治療的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.811，HR = 0.889，95% CI：0.447 ～ 1.656，圖2D）。

在90例接受抗PD-1治療的患者中，8例為BRAFV600E突變陽(yáng)性，61例為BRAFV600E野生型，有21例未進(jìn)行BRAFV600E突變基因檢測(cè)；分析結(jié)果表明，BRAFV600E的突變似乎不影響抗PD-1治療的RFS（P=0.839，HR=0.554，95% CI：0.119 ～ 2.562，圖2E）。8例BRAFV600E突變陽(yáng)性但接受抗PD-1治療的患者和30例BRAFV600E突變陽(yáng)性接受vemurafenib治療的患者中，接受vemurafenib治療患者的R F S 并沒(méi)有顯示出明顯優(yōu)勢(shì)（P=0.563，HR=1.765，95% CI：0.355 ～ 8.790，圖2F）。也就是說(shuō)，本研究所納入的BRAFV600E突變陽(yáng)性的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者，術(shù)后輔助治療可以選擇抗PD-1治療或vemurafenib。

在這90例接受抗PD-1治療的患者中，23例皮膚型惡性黑色素瘤患者獲益最佳，其次是61例肢端型惡性黑色素瘤患者，7例來(lái)源不明的患者效果最差，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.282，HR = 0.483，95% CI：0.223 ～ 1.043，圖3A）。然而，在接受靶向治療的30例患者中，組織類(lèi)型的差異并不影響其治療效果（P= 0.919，HR = 0.569，95% CI：0.121 ～ 2.689，圖3B）。

圖2 Ⅲ期黑色素瘤患者輔助治療總體人群分析結(jié)果Fig.2 Results of the analysis in the overall population of adjuvant therapy in patients with stage Ⅲ postoperative melanoma.

2.3 皮膚和肢端型惡性黑色素瘤患者輔助抗PD-1治療和vemurafenib治療的RFS

由于來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者的例數(shù)較少，我們?cè)谝韵路治鲋刑蕹丝筆D-1治療組的7例和vemurafenib治療組的4例來(lái)源不明的惡性黑色素瘤患者。

83例接受抗PD-1治療的皮膚型及肢端型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個(gè)月（95% CI：13.82 ～ 22.45個(gè)月），26例接受vemurafenib治療的皮膚型及肢端型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個(gè)月（95% CI：13 ～ 23個(gè)月），12個(gè)月RFS率分別為70.1%（95% CI：61.5% ～ 78.7%）和65.6% （95% CI：56.7% ～ 74.5%）；24個(gè)月RFS率分別為47.5%（95% CI：38.1% ～ 56.9%）及35.8%（95% CI：26.8% ～ 44.8%）。同樣，使用抗PD-1治療對(duì)比vemurafenib治療，其RFS差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.851，HR = 0.94，95% CI：0.478 ～ 1.848）。

在83例接受抗PD-1治療皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤患者中，7例為BRAFV600E突變陽(yáng)性患者，55例為BRAFV600E野生型患者，21例患者未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè)；我們的數(shù)據(jù)顯示，BRAFV600E的突變似乎并不影響患者免疫治療的RFS（P= 0.844，HR = 0.569，95% CI：0.766 ～ 0.922）。同樣，對(duì)于BRAFV600E突變陽(yáng)性患者，接受抗PD-1治療對(duì)比接受vemurafenib治療，他們的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.598，HR = 0.605, 95% CI：0.114 ～ 3.203）。此外，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)，雖然患者分期越早，抗PD-1治療效果越好，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4A ～ 4C）。

2.4 皮膚型惡性黑色素瘤使用抗PD-1輔助治療和vemurafenib輔助治療的效果

在非高加索人群中，抗PD-1治療在皮膚黑色素瘤患者中似乎比肢端型惡性黑色素瘤患者更有效［18］。對(duì)于晚期非肢端型惡性黑色素瘤，2021年ASCO的一項(xiàng)研究表明，非高加索人對(duì)抗PD-1治療的免疫應(yīng)答明顯比高加索人更差［14］，在我們的分析中也得到了類(lèi)似的結(jié)果（圖3A）。在我們的研究中，23例接受抗PD-1治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者的mRFS時(shí)間未達(dá)到，12個(gè)月RFS率為89.4%（95% CI：76.2% ～ 103.0%）。24例接受vemurafenib治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者的mRFS為18個(gè)月（95% CI：13 ～ 22個(gè)月），12和24個(gè)月RFS率分別為67.2%（95% CI：53.1% ～ 76.8%）和32.3%（95% CI：22.8% ～ 41.8%）。同樣，在本研究中，對(duì)于Ⅲ期皮膚型惡性黑色素瘤患者，使用抗PD-1治療對(duì)比vemurafenib治療，患者的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.308，HR = 0.592，95% CI：0.220 ～ 1.592，圖5A）。

在23例接受抗PD-1治療的皮膚型惡性黑色素瘤患者中，5例為BRAFV600E突變陽(yáng)性患者，13例為BRAFV600E突變野生型患者，5例患者未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè)。分析結(jié)果顯示，存在或不存在BRAFV600E的突變似乎并不影響抗PD-1治療的RFS（P= 0.506，HR = 0.259，95% CI：0.008 ～ 7.730，圖5B）。

圖3 不同組織類(lèi)型惡性黑色素瘤的RFSFig.3 RFS for malignant melanoma of different tissue types

圖4 不同分期的皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤的RFSFig.4 RFS in cutaneous and acral malignant melanoma patients at different stages

此外，與24例接受vemurafenib治療的皮膚型黑色素瘤患者相比，5例接受抗PD-1治療的BRAFV600E突變陽(yáng)性患者并也未獲得更長(zhǎng)的RFS（P= 0.927，HR = 0.912, 95% CI：0.127 ～ 6.547，圖5C）。

2.5 肢端型惡性黑色素瘤使用抗PD-1輔助治療和vemurafenib輔助治療的效果

肢端型惡性黑色素瘤在亞洲人群中很常見(jiàn)，主要發(fā)生在防曬區(qū)域，如手掌、腳趾、腳跟和手指。由于肢端黑色素瘤的BRAF突變率僅為15.5%［19］，所以絕大多數(shù)肢端型惡性黑色素瘤患者的輔助治療是以抗PD-1治療為主。

在60例接受抗PD-1治療的肢端型惡性黑色素瘤患者中，其mRFS時(shí)間為15個(gè)月（95% CI：12 ～ 18個(gè)月），12和24個(gè)月RFS率分別為63.8%（95% CI：51.6% ～ 76.0%）和42.4%（95%CI：29.9% ～ 54.9%）。由于肢端惡性黑色素瘤BRAFV600E突變率較低，在我們的研究中，只有2例肢端型惡性黑色素瘤患者接受了vemurafenib治療，今后仍需再次擴(kuò)大病例數(shù)對(duì)我們的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證。與之前的結(jié)果相似，在Ⅲ期肢端型惡性黑色素瘤患者中，60例接受抗PD-1治療的患者和2例接受vemurafenib治療的患者之間的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.872，HR = 1.043,95% CI：0.147 ～ 7.369，圖5D）。在60例接受抗PD-1治療的肢端型惡性黑色素瘤患者中，有2例患者的BRAFV600E突變陽(yáng)性，42例為BRAFV600E野生型，16例未進(jìn)行BRAFV600E基因檢測(cè)；結(jié)果顯示，BRAFV600E突變與否似乎并不影響患者的RFS （P= 0.653，HR = 1.015，95% CI：0.437 ～ 2.360，圖5E）。

圖5 皮膚型/肢端型黑色素瘤III期患者輔助治療結(jié)果分析Fig.5 Results of the analysis of adjuvant therapy in cutaneous/acral melanoma patients with stage Ⅲ post-operative melanoma

此外，對(duì)于BRAFV600E突變陽(yáng)性患者，接受抗PD-1或vemurafenib治療的RFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.480，圖5F）。然而，在本研究中，由于接受靶向治療的肢端型惡性黑色素瘤患者數(shù)量較少，我們?nèi)孕枰獢U(kuò)大樣本量來(lái)驗(yàn)證這一結(jié) 果。

2.6 輔助抗PD-1治療或vemurafenib治療的RFS在中國(guó)真實(shí)世界中與非中國(guó)臨床試驗(yàn)報(bào)道的結(jié)果有差異

對(duì)于晚期非肢端型的皮膚型惡性黑色素瘤，2021年ASCO研究表明，高加索人對(duì)于抗PD-1治療的應(yīng)答率顯著優(yōu)于非高加索人［14］。在KEYNOTE 054研究中，患者12個(gè)月RFS率為75.4%［8］。在我們研究的整體人群中，抗PD-1治療的12個(gè)月RFS率為69.1%，肢端型惡性黑色素瘤患者的RFS率僅為63.6%，而皮膚型惡性黑色素瘤患者的RFS率可達(dá)到85.5% （圖6A）。結(jié)果提示抗PD-1治療皮膚型惡性黑色素瘤的效果優(yōu)于肢端型惡性黑色素瘤，這也與之前的研究報(bào)道相一致［18］。但是，在24個(gè)月時(shí)，整體人群的RFS率僅為39.9%，遠(yuǎn)低于KEYNOTE 054研究中的68.3%（圖6B）［8］。真實(shí)世界中免疫治療遠(yuǎn)期療效較臨床試驗(yàn)中報(bào)道的差距較大。

對(duì)于靶向治療，在總共30例患者中，12個(gè)月RFS率為62.8%（圖6C）。最新的BRIM-8和COMBI-AD臨床試驗(yàn)中，患者12個(gè)月RFS率分別為84.0%和88.0%（圖6C）［9，12］。在我們的研究中，患者24個(gè)月的RFS率為35.9%（圖6D）。然而，在BRIM-8和COMBI-AD中，這一數(shù)值分別為72.2%和67.0%（圖6D）［9］。真實(shí)世界中免疫治療和靶向治療的遠(yuǎn)期療效較臨床試驗(yàn)中報(bào)道的差距較大。

圖6 抗PD-1治療與vemurafenib在中國(guó)現(xiàn)實(shí)與臨床試驗(yàn)中的RFS比較Fig.6 Comparison of the RFS of anti-PD-1 therapy and vemurafenib between Chinese real-world and clinical trial

3 討 論

惡性黑色素瘤的輔助治療主要包括大劑量IFNα-2b治療、抗PD-1治療、單獨(dú)使用BRAFV600E抑制劑或與MEK抑制劑聯(lián)合使用。而對(duì)于中國(guó)患者，雖然大劑量IFNα-2b可以使患者獲益，但本課題組另一項(xiàng)研究［15］表明，大劑量IFNα-2b的治療效果與pembrolizumab相當(dāng)。如果患者在使用抗PD-1之前已經(jīng)使用過(guò)IFNα-2b治療，將會(huì)提高這些患者抗PD-1治療的效果［16］。遺憾的是，大劑量IFNα-2b目前已停產(chǎn)。對(duì)于抗PD-1治療和靶向治療在中國(guó)真實(shí)世界患者中的療效，同一研究中抗PD-1治療和vemurafenib治療的效果，BRAFV600E突變是否影響抗PD-1治療的效果，對(duì)BRAFV600E突變陽(yáng)性患者輔助治療是使用抗PD-1治療還是vemurafenib等一系列問(wèn)題尚未解 決。

本文對(duì)來(lái)自中國(guó)的3所癌癥中心的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的資料進(jìn)行了回顧性分析，我們發(fā)現(xiàn)抗PD-1治療可以延長(zhǎng)中國(guó)Ⅲ期惡性黑色素瘤患者術(shù)后的RFS；在我們的研究中，抗PD-1治療與vemurafenib治療相比，其治療效果未見(jiàn)明顯差異?；蛲蛔兊拇嬖谂c否似乎不影響抗PD-1治療的效果；在BRAFV600E突變陽(yáng)性的惡性黑色素瘤患者中，使用抗PD-1或vemurafenib作為輔助治療藥物，其治療效果差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且分別在肢端型惡性黑色素瘤和皮膚型惡性黑色素瘤中進(jìn)行分層分析也得到類(lèi)似的結(jié)果。

在免疫治療方面，眾多臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示抗PD-1治療可以使惡性黑色素瘤患者獲益，但對(duì)于中國(guó)惡性黑色素瘤患者，抗PD-1治療在2018年才被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA，現(xiàn)NMPA）批準(zhǔn)使用［20-22］。本研究中惡性黑色素瘤患者12個(gè)月RFS率與KEYNOTE 054研究基本一致，但在24個(gè)月時(shí)，中國(guó)真實(shí)世界黑色素瘤患者的RFS率遠(yuǎn)低于KEYNOTE 054研究［8］。之前的研究［14］也表明，對(duì)于晚期非肢端的皮膚型惡性黑色素瘤患者，抗PD-1治療的應(yīng)答率在高加索人中明顯優(yōu)于非高加索人。因此，對(duì)于中國(guó)Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后患者，輔助抗PD-1治療可以在短期內(nèi)延長(zhǎng)患者的RFS，但從長(zhǎng)期來(lái)看，效果遠(yuǎn)不如臨床試驗(yàn)。

在靶向治療方面，BRAFV600抑制劑vemurafenib 2017年7月29日在中國(guó)首次被CFDA（NMPA）批準(zhǔn)應(yīng)用［17］。2020年，D+T（D + T）獲批應(yīng)用于惡性黑色素瘤的輔助治療［17］。由于D + T聯(lián)合治療在國(guó)內(nèi)審批較晚、隨訪結(jié)束日期使用的患者數(shù)較少、使用時(shí)間較短，故暫未納入我們本次的分析中，在后續(xù)的研究中我們將繼續(xù)關(guān)注。通過(guò)對(duì)比本研究結(jié)果，vemurafenib在真實(shí)世界中的12個(gè)月RFS率與BRIM-8和COMBI-AD的臨床試驗(yàn)結(jié)果差距不大。但是到了24個(gè)月時(shí)，真實(shí)世界的結(jié)果不如臨床試驗(yàn)。

與歐洲和美國(guó)相比，中國(guó)惡性黑色素瘤患者的RFS較短，尤其是24個(gè)月RFS率。我們推測(cè)這一現(xiàn)象的發(fā)生可能是由于本研究納入的患者分期較晚（ⅢC期和ⅢD期患者的比例約為77.06%）。但主要原因應(yīng)該是患者的遺傳背景不同，導(dǎo)致了治療效果的差異，其中的遺傳分子差異有待進(jìn)一步研究。

作為中國(guó)關(guān)于抗PD-1治療和vemurafenib治療用于已切除的Ⅲ期惡性黑色素瘤患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究，由于存在的混雜因素較多，本研究仍然存在一些局限性：① 由于藥物批準(zhǔn)使用的時(shí)間限制，導(dǎo)致納入病例少，隨訪時(shí)間短，且患者使用的抗PD-1治療藥物不同；在后續(xù)研究中，我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪周期，并根據(jù)患者使用的抗PD-1藥物的不同對(duì)結(jié)果進(jìn)行分層分析。② 在基因組水平上，由于本研究為回顧性研究，缺乏部分患者的組織樣本，無(wú)法獲取和分析腫瘤微環(huán)境、免疫微環(huán)境、遺傳因素等相關(guān)指標(biāo)。③不同的化療方案及放療也會(huì)對(duì)抗PD-1治療的效果產(chǎn)生影響，但這也是我們正在進(jìn)行的另一項(xiàng)研究的一部分，因此沒(méi)有被納入本研究。④ 沒(méi)有開(kāi)展多因素分析，只是進(jìn)行組間生存率比較和單因素分析。

綜上所述，作為國(guó)內(nèi)關(guān)于輔助抗PD-1在已切除Ⅲ期惡性黑色素瘤患者中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究，結(jié)果顯示，輔助抗PD-1治療與vemurafenib治療效果似乎無(wú)顯著差異。此外，無(wú)論BRAFV600E是否突變，抗PD-1輔助治療的效果未顯示明顯不同，但是本研究納入BRAFV600E突變患者較少，仍需要擴(kuò)大樣本量去再次驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)。我們的數(shù)據(jù)為中國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)切除Ⅲ期黑色素瘤患者特別是BRAFV600E突變陽(yáng)性患者的輔助治療方法的選擇初步指出了方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。