涂明珠，聶淑華，夏紅英，葛渟，高菁，劉小輝

1.江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，江西 南昌 330029；2.江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029；3.江西省藥品監(jiān)督管理局，江西 南昌 330029；4.江西省醫(yī)療器械檢測中心，江西 南昌 330006

科學(xué)技術(shù)是藥品監(jiān)管科學(xué)得以興起和發(fā)展的動力和基礎(chǔ)。監(jiān)管科學(xué)從20 世紀(jì)70 年代萌芽興起，50 年來其發(fā)展日新月異，在藥品監(jiān)管工作中發(fā)揮了舉足輕重的作用?；厮荼O(jiān)管科學(xué)發(fā)展歷程，科學(xué)與監(jiān)管的發(fā)展相互作用、密不可分，先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用改變了臨床診療手段，推動了醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新，顯著提高了藥品監(jiān)管效率。探索我國藥品監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展?fàn)顩r，可以從中受到多方面啟示。

1 監(jiān)管科學(xué)的起源

監(jiān)管科學(xué)是跨學(xué)科(interdisciplinary)和多學(xué)科(multidisciplinary)的，幾乎依賴于所有的科學(xué)學(xué)科。監(jiān)管科學(xué)的一個關(guān)鍵特征是試圖預(yù)測未來的事件，涉及食品、藥品、環(huán)境、安全、經(jīng)濟(jì)和其他許多人類活動，以規(guī)避法律法規(guī)和政策制定等產(chǎn)生不利后果，同時促進(jìn)良好的監(jiān)管環(huán)境的形成。監(jiān)管科學(xué)還包括在法庭上評估科學(xué)主張的有效性，以及協(xié)助許多其他政策決策制定［1］。

“監(jiān)管科學(xué)”一詞最早出現(xiàn)在1970 年12 月美國環(huán)境保護(hù)署（EPA）成立后不久，但當(dāng)時監(jiān)管科學(xué)沒有得到公眾認(rèn)可，在形成新學(xué)科上也沒有達(dá)成共識。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）對監(jiān)管科學(xué)的定義有不同表述（見表1）。

表1 FDA、EMA、PMDA對監(jiān)管科學(xué)的定義

2 科學(xué)技術(shù)發(fā)展對藥品監(jiān)管科學(xué)的影響

藥品監(jiān)管科學(xué)活動旨在加速新藥的開發(fā)，同時確保藥品的安全性和有效性。FDA 的藥物評估和研究中心（CDER）組織了來自各種科學(xué)學(xué)科的科學(xué)家參與到新藥研發(fā)和藥品審查的活動中，共同促進(jìn)監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展［4］。

2.1 醫(yī)學(xué)發(fā)展對監(jiān)管科學(xué)的影響

醫(yī)學(xué)對疾病的認(rèn)知是藥品研發(fā)創(chuàng)新的源泉。醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等發(fā)展階段。排除經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)因其結(jié)果的重現(xiàn)性差并未得到科學(xué)界的認(rèn)可，循證醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展都在影響著監(jiān)管科學(xué)發(fā)展進(jìn)程。目前，以臨床流行病學(xué)和藥物流行病學(xué)等相關(guān)學(xué)科為基礎(chǔ)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)依然是當(dāng)代藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定決策的重要依據(jù)，主要表現(xiàn)為以客觀科學(xué)研究結(jié)果為證據(jù)，從而制定患者治療方案。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)展經(jīng)歷了三個重要階段：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、Meta 分析/系統(tǒng)評價、GRADE 系統(tǒng)。這些循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)常因各種原因，如短期研究數(shù)據(jù)與實(shí)際臨床效果不符合、研發(fā)成本增加和受試者不符合標(biāo)準(zhǔn)等因素，降低了藥物臨床研究的質(zhì)量，在新藥研發(fā)中耗費(fèi)了大量的時間及人力物力。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)走入公眾視線源于1994 年，Cancer 雜志上刊出一篇文章《轉(zhuǎn)化研究和癌癥控制中的行為科學(xué)》［5］，提出用轉(zhuǎn)化性研究來指導(dǎo)癌癥的防控。20 世紀(jì)末，社會界關(guān)于高昂研究經(jīng)費(fèi)未給健康帶來顯著改善的聲音，使得美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）迫于壓力提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，希望通過將基礎(chǔ)知識向臨床治療的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)健康水平的提升。數(shù)年之后，在2005年，NIH 開始實(shí)施其醫(yī)學(xué)研究發(fā)展路線圖計劃，倡導(dǎo)開展臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。2006 年，NIH 正式建立了臨床與轉(zhuǎn)化科學(xué)基金（CTSA）項(xiàng)目，資助建立臨床與轉(zhuǎn)化科學(xué)中心，以推進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)快速發(fā)展。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的主要目的就是要打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)、臨床及公共衛(wèi)生之間的固有屏障，從而連接實(shí)驗(yàn)室到病床，把基礎(chǔ)研究獲得的知識成果快速轉(zhuǎn)化為臨床和公共衛(wèi)生方面的防治疾病新療法。在美國，現(xiàn)代藥品監(jiān)管科學(xué)的推進(jìn)與轉(zhuǎn)化科學(xué)的進(jìn)步密不可分，監(jiān)管科學(xué)與轉(zhuǎn)化科學(xué)可以共用已經(jīng)建立的轉(zhuǎn)化科學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)等基礎(chǔ)設(shè)施，監(jiān)管科學(xué)的過程也與轉(zhuǎn)化科學(xué)存在共同階段性特征。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)是在2001 年科學(xué)家們第一次完成人類基因組草圖后。因?yàn)閷膊〉木珳?zhǔn)診斷、評估、預(yù)防以及治療有了科學(xué)研究基礎(chǔ)，以組學(xué)研究、隊列研究為主要內(nèi)容的新型診斷檢測技術(shù)對疾病重新認(rèn)知，藥物研發(fā)模式發(fā)生了顛覆性變化。2016 年12 月美國前總統(tǒng)奧巴馬簽署了《21 世紀(jì)治愈法案》，其核心內(nèi)容是加快FDA 對藥品和醫(yī)療器械的審評和批準(zhǔn)；加強(qiáng)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，鼓勵醫(yī)學(xué)創(chuàng)新。由此可見，醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展不僅為監(jiān)管科學(xué)提供研究基礎(chǔ)，同時奠定了監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的方向。

2.2 信息技術(shù)對藥品監(jiān)管科學(xué)的影響

1998 年開始，F(xiàn)DA 向發(fā)起人、公眾和商業(yè)實(shí)體提供不良事件報告系統(tǒng)（AERS）中的脫敏化（de-identified）數(shù)據(jù)，同時通過與技術(shù)專家合作開發(fā)了復(fù)雜貝葉斯統(tǒng)計方法，如多項(xiàng)伽瑪泊松分布縮減關(guān)聯(lián)算法，使得高級數(shù)據(jù)挖掘成為可能。2012 年8 月，AERS 過渡至FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FAERS），并一直運(yùn)行至今，已作為一個集中式計算機(jī)化信息數(shù)據(jù)庫，被FDA 和其他藥物警戒人員廣泛用于上市后藥品安全性監(jiān)測。2009 年，F(xiàn)DA 的藥物計量學(xué)部運(yùn)用定量藥理學(xué)模型來指導(dǎo)早期新藥研發(fā)（包括I 期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)）、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，優(yōu)化設(shè)計試驗(yàn)方案，從而提高試驗(yàn)的成功率及降低研發(fā)成本。同時，CDER 與藥代動力學(xué)專家合作驗(yàn)證并應(yīng)用了定量藥理學(xué)模型作為新的審評工具，至今這些模型被廣泛應(yīng)用在新藥審評的工作中。2012 年，美國國會批準(zhǔn)《食品藥品監(jiān)督管理局安全和創(chuàng)新法案》（FDASI）明確提出了要建立可預(yù)測、高效透明和準(zhǔn)確的審評模式；通過計算機(jī)和統(tǒng)計方法分析數(shù)據(jù)，研究及確立新的生物標(biāo)志物。2008 年5 月，F(xiàn)DA 發(fā)起了前哨行動倡議，開始為系統(tǒng)開發(fā)提供信息，2016 年2 月該系統(tǒng)正式啟動，隨著時間推移，前哨行動（Sentinel Initiative）項(xiàng)目開發(fā)了世界上最大的專門用于醫(yī)療產(chǎn)品安全的多站點(diǎn)分布式數(shù)據(jù)庫，通過利用現(xiàn)有的醫(yī)療保健服務(wù)數(shù)據(jù)系統(tǒng)（例如，電子健康病歷系統(tǒng)、保險報銷數(shù)據(jù)庫、患者登記管理系統(tǒng)）幫助FDA 進(jìn)行上市后醫(yī)療產(chǎn)品的主動監(jiān)測，用于支持型藥物流行病學(xué)研究［6］。藥物開發(fā)工具和審評工具的開發(fā)使用，以及近年來使用前哨系統(tǒng)來加強(qiáng)真實(shí)世界證據(jù)（RWE）使用，無一不是建立在信息技術(shù)中大數(shù)據(jù)和各類算法模型的基礎(chǔ)之上。

2.3 其他新興技術(shù)對藥品監(jiān)管科學(xué)的影響

在醫(yī)學(xué)發(fā)展和信息化技術(shù)發(fā)展促進(jìn)和挑戰(zhàn)監(jiān)管科學(xué)的同時，其他科學(xué)技術(shù)的發(fā)展也為監(jiān)管科學(xué)開辟了新的道路。譬如美國政府有一項(xiàng)研究與開發(fā)（R&D）計劃：國家納米技術(shù)計劃（NNI），超過30 個聯(lián)邦部門、獨(dú)立機(jī)構(gòu)和委員會共同促進(jìn)該技術(shù)和工業(yè)的持續(xù)變革，從而造福社會。該項(xiàng)技術(shù)廣泛應(yīng)用于美國的國土安全、醫(yī)藥、交通、能源、食品安全和環(huán)境科學(xué)等方面，在醫(yī)藥創(chuàng)新方面也取得了諸多的突破性進(jìn)展［7］。例如納米技術(shù)研究人員正在研究多種不同的治療方法，其中納米顆?？梢詫⑺幬锓庋b到芯片中給藥，以達(dá)到靶向用藥的效果［8］。納米技術(shù)的進(jìn)步使得轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可行性增加。

為了應(yīng)對各種科學(xué)技術(shù)發(fā)展促進(jìn)的監(jiān)管產(chǎn)品創(chuàng)新，F(xiàn)DA 下屬機(jī)構(gòu)藥品評價和研究中心（CDER）成立了應(yīng)用監(jiān)管科學(xué)部（DARS），其任務(wù)是將新科學(xué)帶入CDER 的審查過程，通過開發(fā)和實(shí)施新的監(jiān)管審查工具和方法評估其監(jiān)管產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量和性能。由藥理學(xué)家、生物學(xué)家、化學(xué)家、計算科學(xué)家和臨床醫(yī)生組成的跨學(xué)科團(tuán)隊，集中應(yīng)對關(guān)于具體審查問題和開發(fā)預(yù)測模型、工具和生物標(biāo)志物的長期項(xiàng)目等挑戰(zhàn)性監(jiān)管問題。同時，F(xiàn)DA大力推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，2011 年公布“推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)的戰(zhàn)略計劃”，其所屬首席科學(xué)家辦公室（OCS）2012 年設(shè)立監(jiān)管科學(xué)和創(chuàng)新卓越中心項(xiàng)目，采取與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)簽署合作協(xié)議的形式，為學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)提供與FDA 科學(xué)合作的機(jī)會，以期更好利用最新的科學(xué)技術(shù)指導(dǎo)監(jiān)管決策，同時促使其更專注于監(jiān)管科學(xué)的進(jìn)步［9］。

3 啟示

現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)為藥品監(jiān)管提供了嶄新的科學(xué)理論、方法和手段，使監(jiān)管諸要素有效地組成一個整體，從而最大限度地發(fā)揮作用，不斷提升科學(xué)監(jiān)管的能力水平。

3.1 忠實(shí)踐行監(jiān)管科學(xué)是藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的根本宗旨

以患者的用藥安全和健康為中心是監(jiān)管科學(xué)的根本宗旨，也是監(jiān)管決策的價值判斷。美國FDA 成立百余年來，經(jīng)歷了許多重大的藥品安全事件，也經(jīng)歷了很多挫折，在此期間商業(yè)利益和公眾健康之間的矛盾斗爭，從來沒有停息過，有人甚至要求解散FDA。但是FDA 還是在利益和風(fēng)險交織的決策中，始終把維護(hù)公眾健康放在了首位，在保障美國公眾安全健康方面發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。也正因?yàn)槿绱?，F(xiàn)DA 已成為世界范圍內(nèi)食品藥品監(jiān)管的權(quán)威機(jī)構(gòu)。由此可見，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的權(quán)威來自堅定不移地扮演公眾健康保護(hù)者的角色，它所代表的公平正義最終得到公眾和社會的理解、支持和尊重。

3.2 科學(xué)證據(jù)是監(jiān)管決策的基礎(chǔ)

監(jiān)管科學(xué)是建立在科學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)之上的跨界學(xué)科或邊緣學(xué)科，監(jiān)管決策包括藥品批準(zhǔn)前的審評決策和藥品上市后的監(jiān)督?jīng)Q策，都必須依據(jù)于科學(xué)證據(jù)。比如，Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是治療作用確證階段，目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)，試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)，從中取得的數(shù)據(jù)，是做出評價結(jié)論的唯一依據(jù)。1987 年至1993 年，美國FDA 的CDER 開展了多項(xiàng)工作以開發(fā)更好的定量藥理學(xué)。應(yīng)用定量藥理學(xué)模型指導(dǎo)早期新藥開發(fā)，可以極大地減少在臨床試驗(yàn)中服用無效藥物劑量患者的數(shù)量，并且在有些情況下可以免去不必要的臨床試驗(yàn)，運(yùn)用模型指導(dǎo)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，可以幫助優(yōu)化設(shè)計方案，從而提高實(shí)驗(yàn)的成功率，大大降低成本。監(jiān)管科學(xué)強(qiáng)調(diào)科學(xué)證據(jù)適用于藥品從研發(fā)到使用的全生命周期監(jiān)管，無論技術(shù)審評時提出評價意見，還是行政處罰時確定自由裁量額度，都必須做到不僅有法可依，而且證據(jù)明晰、充分，無懈可擊，經(jīng)得起法律和時間的檢驗(yàn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評、檢驗(yàn)、執(zhí)法人員一定要有“科學(xué)證據(jù)思維”。

3.3 創(chuàng)新是監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的強(qiáng)大動力

創(chuàng)新的本質(zhì)是突破，創(chuàng)新活動的核心是“新”。創(chuàng)新包括藥品監(jiān)管體制機(jī)制創(chuàng)新、理論創(chuàng)新、監(jiān)管方式創(chuàng)新、人才創(chuàng)新、科技創(chuàng)新等多個方面，但科技創(chuàng)新是最為關(guān)鍵的。美國、日本等發(fā)達(dá)國家，其監(jiān)管科學(xué)之所以走在世界前列，醫(yī)藥行業(yè)之所走向全世界，最重要的原因之一就是把創(chuàng)新擺在特殊重要的位置，通過立法立規(guī)和增加財政經(jīng)費(fèi)保障等措施，鼓勵和支持創(chuàng)新，比如2016 年美國總統(tǒng)簽署的《21 世紀(jì)治愈法案》，日本2011 年通過的《基本科學(xué)技術(shù)計劃》，EMA2018 年發(fā)布的《監(jiān)管科學(xué)2025 規(guī)劃：戰(zhàn)略思考》，這些法律、規(guī)章的實(shí)施，產(chǎn)生了強(qiáng)有力激勵作用，水平高、療效佳的醫(yī)藥新產(chǎn)品如雨后春筍不斷涌現(xiàn)，監(jiān)管的理念、手段、方式等也隨之創(chuàng)新、改變，醫(yī)藥行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)形成良性互動，各方利益在法律框架內(nèi)得到平衡。這就說明，創(chuàng)新強(qiáng)有力推動了醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，促進(jìn)了監(jiān)管科學(xué)工具、標(biāo)準(zhǔn)、方法的開發(fā)。我國的監(jiān)管機(jī)構(gòu)要學(xué)習(xí)借鑒發(fā)達(dá)國家的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，牢固樹立創(chuàng)新意識，通過創(chuàng)新破解當(dāng)前制約監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的“瓶頸”，當(dāng)下要著力完善藥品監(jiān)管體系，理順監(jiān)管體制機(jī)制。

3.4 人才的培養(yǎng)是監(jiān)管科學(xué)的有力保障

科學(xué)技術(shù)對監(jiān)管科學(xué)的影響，實(shí)質(zhì)上是人才的影響，這種影響是人才的人生態(tài)度、工作作風(fēng)、工作能力以及人才所掌握的法律、政策、科學(xué)知識等所形成的綜合影響。美國藥品監(jiān)管科學(xué)學(xué)科的構(gòu)建，從識別藥品監(jiān)管先進(jìn)科學(xué)技術(shù)挑戰(zhàn)所需的知識的障礙或差距入手，確定監(jiān)管人才的勝任要素，并據(jù)此設(shè)計針對性的教育項(xiàng)目和課程。FDA 為審評人員和其他監(jiān)管人員提供了長期培訓(xùn)課程，短期的培訓(xùn)為3 年或3 年以上時間，正式課程輔以導(dǎo)師指導(dǎo)下的實(shí)踐活動，類似于學(xué)徒制。CDER 設(shè)有員工學(xué)院，共設(shè)有50 多門課程，大部分為研究生水平課程。2011 年，F(xiàn)DA 擴(kuò)大培訓(xùn)計劃，創(chuàng)建了CDER 聯(lián)合培訓(xùn)模式，公開發(fā)布監(jiān)管學(xué)科人才應(yīng)當(dāng)具備的能力清單，還設(shè)立了局長獎學(xué)金計劃，使學(xué)者們能在FDA 學(xué)習(xí)監(jiān)管技能，并進(jìn)行為期兩年的項(xiàng)目研究［10］。我國高度重視監(jiān)管人才的培養(yǎng)，培訓(xùn)教育的方式也多種多樣。但總體上看，監(jiān)管科學(xué)學(xué)科帶頭人和拔尖的“監(jiān)管實(shí)踐者”仍然很少，在縣一級就更少了。為此，要制定人才培養(yǎng)戰(zhàn)略計劃，并抓緊組織實(shí)施，同時營造不拘一格降人才的良好環(huán)境，使優(yōu)秀人才脫穎而出。

4 結(jié)語

監(jiān)管科學(xué)是關(guān)于監(jiān)管新標(biāo)準(zhǔn)、新方法、新工具的學(xué)科，科學(xué)技術(shù)對其影響是深遠(yuǎn)甚至是決定性的。從中，我們至少受到四點(diǎn)啟示，要以公眾健康為中心，在工作中要堅持重科學(xué)證據(jù)、重創(chuàng)新，加快優(yōu)秀人才的培養(yǎng)，從而建立一支高素質(zhì)的監(jiān)管人才隊伍。