簡(jiǎn) 曄， 劉文鋒，2△， 袁順靈

（1湖南師范大學(xué)體適能與運(yùn)動(dòng)康復(fù)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410012；2湖南師范大學(xué)蛋白質(zhì)化學(xué)與發(fā)育生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410081）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常稱(chēng)為老年性癡呆，由德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家Alois Alzheimer 發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)研究認(rèn)為AD 的發(fā)病機(jī)制主要有tau 蛋白假說(shuō)、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）瀑布學(xué)說(shuō)、膽堿能學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)和神經(jīng)炎性假說(shuō)等［1］。在AD 發(fā)病機(jī)制中Aβ 沉積和tau 蛋白過(guò)度磷酸化是重要的影響因素，而自噬是解決細(xì)胞中聚集的Aβ 和過(guò)度磷酸化tau 蛋白的主要途徑［2］。因此，自噬的調(diào)節(jié)是治療AD 的可能方法［3］?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)能通過(guò)調(diào)節(jié)自噬促進(jìn)Aβ 的降解和磷酸化tau 蛋白的清除［4-8］，但其具體機(jī)制尚不明確。

脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是一種由脂肪組織分泌的具有224 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)激素，其結(jié)構(gòu)形式有3 種，分別為三聚體、六聚體和多聚體［9］。在體內(nèi)，脂聯(lián)素受體（adiponectin receptor，AdipoR）可分為AdipoR1、AdipoR2和T-鈣黏蛋白，其中AdipoR1和AdipoR2 是APN 的主要受體，AdipoR1 激活A(yù)MP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路，AdipoR2 激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor- α，PPARα）通路［9］。APN 能通過(guò)調(diào)節(jié)和改善神經(jīng)突觸、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、葡萄糖/脂肪酸代謝、炎癥、氧化應(yīng)激和神經(jīng)保護(hù)/發(fā)生等6個(gè)方面對(duì)AD 產(chǎn)生緩解作用，而這些作用主要是通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶（phospha?tidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein ki?nase B，PKB/Akt）/哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路、AMPK 信號(hào)分子和膠質(zhì)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的［10］。PI3K/Akt 信號(hào)通路和AMPK 信號(hào)分子對(duì)自噬調(diào)節(jié)起到關(guān)鍵作用［11-12］，提示APN 可能通過(guò)PI3K/Akt 和AMPK 信號(hào)通路對(duì)自噬起調(diào)節(jié)作用。研究表明，APN 的表達(dá)受骨骼肌狀態(tài)的影響，體育鍛煉與APN 表達(dá)和循環(huán)濃度變化有明確的關(guān)系［13］；此外，運(yùn)動(dòng)能對(duì)APN及其受體產(chǎn)生影響［14-15］。這為解釋運(yùn)動(dòng)如何調(diào)節(jié)AD 腦細(xì)胞自噬提供了新視角。

本文圍繞AD 自噬異常導(dǎo)致認(rèn)知功能受損、運(yùn)動(dòng)緩解AD自噬異常提高認(rèn)知能力、運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN調(diào)節(jié)自噬及相關(guān)分子機(jī)制等內(nèi)容進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)AD自噬

1.1 AD 自噬異常導(dǎo)致認(rèn)知功能受損自噬是細(xì)胞內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落的雙層膜將胞質(zhì)內(nèi)過(guò)度堆積的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器等細(xì)胞成分包被，然后與溶酶體融合形成自噬溶酶體進(jìn)行降解，從而維持細(xì)胞代謝平衡和實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自我更新的一種分解代謝途徑［16］。自噬在正常神經(jīng)元中是基礎(chǔ)性活躍和高效的，而在AD中出現(xiàn)自噬功能障礙［16-17］。在AD中，自噬的過(guò)度抑制導(dǎo)致Aβ 和異常tau 蛋白沉積，而在溶酶體清除能力受損時(shí)，自噬的過(guò)度激活可能會(huì)促進(jìn)病變發(fā)展和細(xì)胞凋亡［17］。mTOR被認(rèn)為是自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子，主要受PI3K/Akt 和AMPK 調(diào)控［11-12，17］。然而，這2 條途徑在AD 中均出現(xiàn)了異常。一方面，PI3K 能夠接受細(xì)胞外刺激，使得Akt 磷酸化，進(jìn)而激活mTOR，抑制自噬，并減輕tau 蛋白的磷酸化，減少細(xì)胞凋亡［11］。在AD 的早期階段，Aβ 的形成會(huì)抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬代償性增強(qiáng)，而該信號(hào)通路被抑制會(huì)減弱參與Aβ 降解的胰島素降解酶活性和α-分泌酶表達(dá)，增強(qiáng)β-分泌酶表達(dá)，持續(xù)增加腦內(nèi)Aβ含量，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致自噬過(guò)度激活，神經(jīng)細(xì)胞凋亡，認(rèn)知能力下降［18-19］。隨著AD 病情發(fā)展，腦組織PI3K/Akt 信號(hào)通路會(huì)被過(guò)度激活誘導(dǎo)mTOR 過(guò)度活躍，導(dǎo)致自噬抑制，Aβ 沉積增加伴隨認(rèn)知功能衰退［20］。此外，在ApoE?/?小鼠腦組織中，p-tau 蛋白含量隨著月齡先急劇升高后緩慢增加，恰恰符合了PI3K/Akt 活性隨月齡先減弱后增強(qiáng)的變化［21］。另一方面，AMPK能夠通過(guò)磷酸化結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體1/2（tuberous sclerosis complex 1/2，TSC1/2）和與mTOR 結(jié)合的Raptor 來(lái)調(diào)節(jié)mTOR，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬；同時(shí)，AMPK 的激活能夠直接磷酸化絲氨酸（serine，Ser）上的Unc-51 樣自噬激活激酶1（Unc-51-like autophagy-activat?ing kinase 1，ULK1），提高ULK1的活性，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬［12］。有研究發(fā)現(xiàn)，在AD 小鼠海馬中AMPK 被激活，mTOR 被抑制，自噬溶酶體重組相關(guān)蛋白表達(dá)增多；而通過(guò)抑制AMPK活性、激活mTOR能夠減輕AD小鼠認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)元凋亡［22］。相反的是，7月齡APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中AMPK 活性顯著降低，mTOR 活性增強(qiáng)，自噬體形成主要標(biāo)志微管相關(guān)蛋 白1 輕 鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）-II/LC3-I 比值顯著降低，Aβ 積累增多，并出現(xiàn)學(xué)習(xí)與記憶功能障礙［23］。以上研究提示，AD腦細(xì)胞的自噬缺陷與PI3K/Akt 及AMPK 通路的異常變化存在密切聯(lián)系。

1.2 運(yùn)動(dòng)改善AD 自噬異常自噬與AD 之間存在雙向關(guān)系。一方面，自噬會(huì)隨著AD 的發(fā)展變得異常，加劇Aβ 和異常tau 蛋白的堆積，導(dǎo)致病情不斷惡化；另一方面，通過(guò)對(duì)自噬的調(diào)節(jié)能夠有效地促進(jìn)AD腦中Aβ和異常tau蛋白的清除和降解［3］。

體育鍛煉能夠通過(guò)激活PI3K/Akt 和AMPK 通路調(diào)節(jié)自噬，恢復(fù)自噬的基礎(chǔ)活躍和高效性，從而預(yù)防或減輕AD 認(rèn)知功能障礙。（1）在PI3K/Akt方面，研究發(fā)現(xiàn)，12 周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)使APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)PI3K/Akt 信號(hào)通路和ULK1 表達(dá)顯著增強(qiáng)，而mTOR表達(dá)水平下降，自噬增強(qiáng)，并且認(rèn)知能力提高［4］。12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可提高tau 蛋白病模型小鼠大腦皮層PI3K/Akt 通路的磷酸化水平，抑制mTOR，增加自噬蛋白beclin-1 和LC3-II 水平，降低選擇性自噬接頭蛋白sequestosome-1/p62 的水平，促進(jìn)自噬，使tau 蛋白過(guò)度磷酸化和認(rèn)知功能得到改善［5］。有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)，5 個(gè)月的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練干預(yù)使7 月齡3xTg-AD小鼠腦組織中胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）水平有升高趨勢(shì)，組織蛋白酶B、溶酶體相關(guān)膜蛋白2（lysosomal-associated membrane protein-2，LAMP-2）、LC3-I等自噬標(biāo)志物表達(dá)顯著下調(diào)，Aβ 蛋白水平降低，從而起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用［24］。這提示運(yùn)動(dòng)還可能存在抑制AD 過(guò)度自噬的情況，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。（2）在AMPK 方面，研究發(fā)現(xiàn)，8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)提高了AD 大鼠p-AMPK、beclin-1和LC3-II 的水平，從而激活自噬，減輕了CA1 區(qū)海馬神經(jīng)元的損傷，并增強(qiáng)了記憶能力［6］。10 周常規(guī)中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)能夠顯著提高各年齡組大鼠紋狀體的AMPK 活性，并上調(diào)beclin-1 和LC3-II 等自噬標(biāo)志物的表達(dá)，挽救了紋狀體的形態(tài)結(jié)構(gòu)［7］。（3）運(yùn)動(dòng)不僅通過(guò)PI3K/Akt 和AMPK 通路調(diào)節(jié)自噬活躍性，還加強(qiáng)了自噬溶酶體途徑的功能。研究發(fā)現(xiàn)，12 周有氧跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)不僅提高AD 小鼠海馬細(xì)胞LC3-II/LC3-I比值和ULK1 表達(dá)，促進(jìn)自噬啟動(dòng)和形成，還提高溶酶體降解酶——組織蛋白酶D 和溶酶體融合蛋白R(shí)ab7 水平，促進(jìn)溶酶體降解功能和自噬體與溶酶體融合，進(jìn)而提高細(xì)胞自噬通量，減緩認(rèn)知功能衰退［8］。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)小鼠皮質(zhì)、海馬和紋狀體中轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）表達(dá)及核轉(zhuǎn)位，增強(qiáng)溶酶體功能，從而調(diào)節(jié)自噬溶酶體途徑［25］。以上研究提示，運(yùn)動(dòng)很可能通過(guò)激活A(yù)MPK和PI3K/Akt通路調(diào)節(jié)AD 自噬的異常變化，并通過(guò)增強(qiáng)自噬溶酶體途徑提高自噬通量，從而減緩認(rèn)知功能衰退。

2 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)APN改善AD自噬

2.1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)APN 及其受體表達(dá)有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)APN 的影響，大量研究表明，不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)方式、實(shí)施對(duì)象和運(yùn)動(dòng)持續(xù)期對(duì)APN產(chǎn)生的影響不盡相同，并且在不同的觀(guān)察時(shí)相APN 水平也會(huì)存在差異［14，26-28］。研究發(fā)現(xiàn)，12 周（每周3 d）的耐力和阻力訓(xùn)練相結(jié)合的訓(xùn)練使老年人血清APN較運(yùn)動(dòng)前增加了55%，并且顯著高于對(duì)照組［14］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，老年肥胖大鼠經(jīng)過(guò)8 周運(yùn)動(dòng)后，其脂肪組織APN mRNA 表達(dá)水平和血漿APN 水平均顯著提高［29］。雖然有研究表明，急性跑步會(huì)降低腦脊液APN水平［28］。無(wú)論男女在單次急性運(yùn)動(dòng)后即刻檢測(cè)血漿APN 水平均無(wú)明顯變化［26］。但有研究發(fā)現(xiàn)，在急性運(yùn)動(dòng)后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)期，APN 水平升高，認(rèn)為APN 的變化具有時(shí)相性特征［27］。以上研究表明，運(yùn)動(dòng)能使血液中APN 水平升高，尤其是長(zhǎng)期鍛煉。此外，循環(huán)APN 能穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，提高腦中APN 水平，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生［30］。自愿跑步提高應(yīng)激與非應(yīng)激小鼠海馬組織和血液中APN 水平，并促進(jìn)海馬神經(jīng)元發(fā)生［31-32］。這提示運(yùn)動(dòng)提高腦和循環(huán)APN水平。

運(yùn)動(dòng)不僅能提高APN 水平，還能影響AdipoR 表達(dá)。許多學(xué)者認(rèn)為，長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使得胰島素抵抗減輕，可能不僅僅是由于提高了APN水平，還是通過(guò)使AdipoR 表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)而影響AdipoR 的下游信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的［26］。健康小鼠急性運(yùn)動(dòng)后骨骼肌和肝臟中AdipoR1 表達(dá)水平顯著升高，而AdipoR2 的mRNA水平降低［15］。代謝綜合征小鼠肌肉中AdipoR2 表達(dá)增加，而8 周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后觀(guān)察到小鼠肌肉中AdipoR1表達(dá)增加，并逆轉(zhuǎn)了高脂飲食導(dǎo)致的一些副作用（如熱量攝入增加、血糖增加等）［33］。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能增加肝臟、脂肪和骨骼肌組織中的AdipoR1-2/磷酸酪氨酸銜接蛋白1，同時(shí)降低小鼠由于高脂飲食導(dǎo)致的胰島素抵抗程度及提高胰島素作用［34］。目前只發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)對(duì)腦以外其他組織中的AdipoR 產(chǎn)生影響。但有研究表明，APN 能促進(jìn)腦組織中AdipoR1 的表達(dá)［35］。因而運(yùn)動(dòng)很可能通過(guò)提高腦組織中APN 含量促進(jìn)AdipoR1的表達(dá)。

2.2 APN 調(diào)節(jié)自噬APN 與AD 自噬存在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，APN敲除小鼠表現(xiàn)出空間記憶和學(xué)習(xí)障礙，還出現(xiàn)了AD 的病理特征，包括腦Aβ42水平增加、Aβ沉積、tau 蛋白過(guò)度磷酸化、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元凋亡增加和突觸蛋白減少［36］。外源性APN預(yù)處理可以明顯提高AD小鼠的空間學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能，減輕AD 小鼠腦內(nèi)Aβ 沉積，減少tau 蛋白過(guò)度磷酸化［37］。APN 在硫化氫逆轉(zhuǎn)抑郁樣大鼠海馬組織過(guò)度自噬和突觸受損中發(fā)揮關(guān)鍵作用［38］。APN 旁系同源物C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1 具有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞自噬和炎癥反應(yīng)的作用［39］。APN 能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞過(guò)度自噬，從而減輕炎性損傷［40］。APN 處理可逆轉(zhuǎn)整體性腦缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元自噬下降和細(xì)胞凋亡［35］。這提示APN 對(duì)AD 的有益作用可能是部分通過(guò)對(duì)自噬的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。

通過(guò)自噬保護(hù)神經(jīng)元，僅僅是調(diào)節(jié)自噬的啟動(dòng)和形成是不夠的，還應(yīng)當(dāng)重視對(duì)自噬降解階段的調(diào)節(jié)，以提高自噬通量。在AD 有關(guān)的研究中發(fā)現(xiàn)，盡管自噬分子的表達(dá)和形成顯著高于對(duì)照組，AD 的病情卻不斷惡化［18，22，41］。APN 也能起到類(lèi)似運(yùn)動(dòng)改善自噬溶酶體途徑的功能［8，25］。研究表明，APN缺乏引起腦組織中溶酶體功能障礙，導(dǎo)致自噬/溶酶體途徑受損，Aβ沉積，認(rèn)知能力下降，而AdipoR激動(dòng)劑治療逆轉(zhuǎn)上述變化［42］。在老年雄性adipoq（編碼APN 的基因）?/?小鼠的心肌細(xì)胞中，APN 治療能夠通過(guò)促進(jìn)自噬體與溶酶體的融合并增加溶酶體組織蛋白酶B的活性來(lái)提高自噬通量［43］。用AdipoR 激動(dòng)劑治療患有糖尿病的小鼠，可刺激其自噬體形成，同時(shí)提高自噬體清除率，減少自噬體堆積，從而改善心臟功能，而低APN 血癥會(huì)損害自噬通量［44］。這提示APN對(duì)自噬的調(diào)節(jié)在一定程度上是通過(guò)改善自身溶酶體途徑實(shí)現(xiàn)的。

激素作用的發(fā)揮與受體相關(guān)聯(lián)。AD 過(guò)程破壞AdipoR 會(huì)減弱APN 的下游信號(hào)通路活性［45］。因此對(duì)于APN生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，不僅要關(guān)注AD的APN水平，還應(yīng)關(guān)注AD 腦內(nèi)的AdipoR。研究發(fā)現(xiàn)，在老年5×FAD 小鼠腦中AdipoR 的表達(dá)出現(xiàn)了明顯紊亂，AdipoR 在神經(jīng)元處表達(dá)降低，位于內(nèi)皮的AdipoR1表達(dá)減少，但活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞中AdipoR2 表達(dá)強(qiáng)烈［45］。在APP/PS1小鼠、APN敲除小鼠和老年AD患者大腦中AdipoR1的表達(dá)均顯著降低，且AMPK活性均顯著下降，IRS-1 在Ser636/312/307 過(guò)度磷酸化，而APN 模擬物的使用逆轉(zhuǎn)了上述變化，從而增強(qiáng)AD動(dòng)物的認(rèn)知功能［46］。這提示AD 腦內(nèi)AdipoR 受損可能加重APN對(duì)自噬的調(diào)節(jié)障礙，從而導(dǎo)致自噬異常。

綜合上述研究，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)APN 及其受體的表達(dá)是運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)AD自噬、改善認(rèn)知功能的重要途徑。

3 運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN調(diào)節(jié)AD自噬的可能機(jī)制

3.1 運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN/AdipoR1/AMPK 激活自噬運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦的有益作用很多是通過(guò)APN實(shí)現(xiàn)的。研究表明，體育鍛煉通過(guò)增強(qiáng)中年小鼠APN-Notch 通路，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，從而提高認(rèn)知功能，但APN缺乏會(huì)減弱體育鍛煉所帶來(lái)的上述有益效果［47］。無(wú)論是否有壓力的條件下，運(yùn)動(dòng)都能通過(guò)上調(diào)小鼠海馬組織中APN水平，促進(jìn)海馬神經(jīng)元發(fā)生，從而減輕小鼠抑郁樣行為，但APN 缺乏會(huì)消除運(yùn)動(dòng)的這種有益作用［31-32］。2周自愿運(yùn)動(dòng)能顯著恢復(fù)1型糖尿病小鼠海馬神經(jīng)元發(fā)生，但APN敲除會(huì)消除這一有益變化［48］。這提示APN在體育鍛煉保護(hù)腦組織結(jié)構(gòu)和改善認(rèn)知功能的有益作用中扮演重要角色。而自噬信號(hào)通路就在很大程度上受到APN 的影響。（1）在AMPK 方面，運(yùn)動(dòng)通過(guò)促進(jìn)APN 表達(dá)提高AMPK 活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)自噬。研究發(fā)現(xiàn)，自愿運(yùn)動(dòng)提高了小鼠海馬組織和循環(huán)中APN 水平，同時(shí)顯著上調(diào)了AMPK 活性，并且APN 和AMPK 存在一定相關(guān)性［31-32］。在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤N2a/APPswe 細(xì)胞中，AdipoR 激動(dòng)劑處理和AdipoR1 過(guò)表達(dá)均能促進(jìn)自噬，抑制Aβ 水平，而AMPK 抑制劑處理逆轉(zhuǎn)上述變化［42］。AdipoR 激動(dòng)劑通過(guò)激活A(yù)PP/PS1小鼠腦內(nèi)AdipoR1/AMPK 而減少Aβ 沉積，促進(jìn)受損海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，從而改善認(rèn)知功能［49］。在糖尿病小鼠中，激活A(yù)dipoR1 可促進(jìn)AMPK 介導(dǎo)的自噬體形成及抗氧化劑介導(dǎo)的自噬體清除［44］。APN 處理可增加腦組織中AdipoR 的表達(dá)和AMPK 的磷酸化，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)整體性腦缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元自噬下降和細(xì)胞凋亡［35］。9 月齡AD 小鼠海馬中星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活性過(guò)高，p-AMPK 水平下降，但APN 預(yù)處理能夠有效抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度活化，并提高p-AMPK 水平［50］。以上研究提示，運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)APN/AdipoR1/AMPK通路激活A(yù)D腦細(xì)胞自噬（圖1）。

Figure 1.Possible mechanism of exercise activating autophagy through adiponectin （APN）/adiponectin receptor 1（AdipoR1）/AMP-activated protein kinase （AMPK）signaling pathway.Exercise increases the expression of APN and AdipoR1 in the brain.The latter activates its downstream signal molecule AMPK，which pro?motes the expression of the mammalian target of rapa?mycin（mTOR）negative regulator tuberous sclerosis complex 1/2（TSC1/2）and weakens the mTOR activi?ty essential protein Raptor，thereby inhibiting mTOR activity and up-regulating autophagy activity.At the same time，AMPK directly promotes autophagy by ac?tivating the downstream signaling molecule Unc-51-like autophagy-activating kinase 1（ULK1），thereby inhibiting Aβ and abnormal tau content.圖1 運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN/AdipoR1/AMPK激活自噬的可能機(jī)制

3.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN/PI3K/Akt 抑制自噬APN 在運(yùn)動(dòng)激活PI3K/Akt信號(hào)通路方面具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，2周的自愿跑輪提高了小鼠海馬組織和血清中APN 含 量 及AMPK 活性，并輕 度 增加p-Akt/Akt 比值［31］。急性運(yùn)動(dòng)能引起肥胖和瘦小鼠血清APN及下丘腦中APN 途徑相關(guān)蛋白表達(dá)和含量的增加，如PI3K［51-52］。APN 可通過(guò)激 活A(yù)D 大 鼠腦內(nèi)PI3K/Akt信號(hào)通路，增加神經(jīng)細(xì)胞樹(shù)突分支，減輕tau 蛋白過(guò)度磷酸化和認(rèn)知功能損傷［53］。在脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥損傷模型中，p-Akt水平下降，LC3-B表達(dá)升高，自噬水平顯著升高，細(xì)胞炎癥水平升高，但APN處理后發(fā)生逆轉(zhuǎn)，p-Akt 升高，LC3-B 降低，過(guò)度自噬被抑制，炎癥水平下降，并且在使用Akt 抑制劑后這些逆轉(zhuǎn)作用消失［40］。以上研究提示，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)激活A(yù)PN/PI3K/Akt 通路抑制AD 腦細(xì)胞自噬的過(guò)度活躍，同時(shí)抑制tau 蛋白過(guò)度磷酸化。此外，AMPK在APN促進(jìn)PI3K/Akt信號(hào)通路活性增強(qiáng)中發(fā)揮重要的中介作用。研究發(fā)現(xiàn)，APN 提高AD 小鼠海馬體中AMPK 和IRS-1 的表達(dá)，而AMPK 抑制劑消除了APN對(duì)IRS-1 表達(dá)的促進(jìn)作用［54］。 AdipoR1 通過(guò)激活A(yù)MPK 通路調(diào)節(jié)胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗［55］；胰島素可以通過(guò)IRS-1激活PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1）與AdipoR1啟動(dòng)子的結(jié)合，進(jìn)而影響AMPK 的激活，形成負(fù)反饋［56］。這提示，AMPK 的激活能夠引起PI3K/Akt信號(hào)通路的負(fù)反饋增強(qiáng)，以防止自噬的過(guò)度激活和tau 蛋白過(guò)度磷酸化。綜合上述研究，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)促進(jìn)APN 表達(dá)影響AMPK 激活和腦內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而激活PI3K/Akt 信號(hào)通路，抑制自噬（圖2）。

Figure 2.Possible mechanism of exercise inhibiting autophagy through adiponectin（APN）/phosphatidylinositol 3-ki?nase（PI3K）/protein kinase B（PKB/Akt）signaling.Exercise increases the expression of APN and adipo?nectin receptor 1（AdipoR1）in the brain.The latter activates its downstream signaling molecule AMP-acti?vated protein kinase（AMPK），which increases insu?lin sensitivity，thereby activating the downstream in?sulin signaling pathway insulin receptor substrate-1（IRS-1）/PI3K/Akt/mammalian target of rapamycin（mTOR）and inhibiting tau phosphorylation.In addi?tion，activation of mTOR and inhibition of forkhead box protein O1（FoxO1）by PI3K/Akt show a negative feedback effect on AMPK，effectively slowing down the overactive autophagy.圖2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN/PI3K/Akt抑制自噬的可能機(jī)制

3.3 運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN/AdipoR1/TFEB 增強(qiáng)自噬溶酶體途徑APN 通過(guò)AMPK 和TFEB 增強(qiáng)自噬溶酶體途徑。 研究發(fā)現(xiàn)，APN 通過(guò)增強(qiáng)小鼠骨骼肌細(xì)胞AMPK 活性而提高ULK1（Ser555）磷酸化、beclin-1、LC3-B 和溶酶體酶活性水平，降低p62 蛋白水平，從而提高自噬通量［57］。APN 通過(guò)激活乳腺癌細(xì)胞中AMPK/ULK1 促進(jìn)LC3-B 轉(zhuǎn)化，溶酶體功能增強(qiáng)，自噬體-溶酶體融合和p62降解，進(jìn)而提高自噬通量［58］。AMPK 對(duì)自噬溶酶體途徑的有益作用與TFEB 有關(guān)。研究表明，TFEB 通過(guò)上調(diào)LAMP-1 和LC3-B 的表達(dá)水平增強(qiáng)自噬溶酶體途徑，減少神經(jīng)凋亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［59］。小鼠腦內(nèi)AMPK-SIRT1 信號(hào)通路可以上調(diào)TFEB基因轉(zhuǎn)錄，一定程度上改善自噬溶酶體途徑，但對(duì)TFEB 核轉(zhuǎn)位的影響微乎其微［25］。這可能解釋了AD 自噬異常時(shí)為什么AMPK 活性升高而自噬溶酶體途徑卻仍存在障礙。研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR激動(dòng)劑促進(jìn)TFEB核轉(zhuǎn)位及TFEB控制的自噬基因表達(dá)，包括LC3、p62、LAMP-1 和LAMP-2A，且這種激活取決于細(xì)胞內(nèi)Ca2+，而與AMPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、Akt 和mTOR 無(wú)關(guān)［60］。而運(yùn)動(dòng)能夠有效促進(jìn)循環(huán)APN水平提高，進(jìn)而提高腦內(nèi)APN含量［14，29-30］。這提示，運(yùn)動(dòng)可能激活A(yù)D 腦內(nèi)APN/AdipoR1/TFEB 信號(hào)通路，增強(qiáng)自噬溶酶體途徑，提高自噬通量（圖3）。

Figure 3.Possible mechanism of exercise enhancing autophagy/lysosomal pathway through adiponectin（APN）/adipo?nectin receptor 1（AdipoR1）/transcription factor EB（TFEB）signaling.Exercise increases the expression of APN and AdipoR1 in the brain.The latter pro?motes the nuclear translocation of TFEB，and acti?vates the downstream signal molecule AMP-activated protein kinase（AMPK）to promote the expression of TFEB.TFEB enhances the autophagy/lysosomal path?way by promoting the expression of autophagy-related genes，thereby increasing autophagy flux and effec?tively inhibiting Aβ and abnormal tau content.圖3 運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN/AdipoR1/TFEB增強(qiáng)自噬溶酶體途徑的可能機(jī)制

4 小結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)是調(diào)節(jié)AD 腦細(xì)胞自噬異常、增強(qiáng)AD 患者認(rèn)知功能的有效手段。APN 是由脂肪組織分泌的脂肪因子，其受體存在于大腦各部位，APN 與其受體結(jié)合可產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用［55］。運(yùn)動(dòng)促進(jìn)APN及其腦內(nèi)受體的表達(dá)，但APN介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)AD自噬異常的具體機(jī)制尚不清楚，目前的資料提示可能的機(jī)制為：運(yùn)動(dòng)通過(guò)APN 激活A(yù)dipoR1/AMPK 和PI3K/Akt 等腦內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)調(diào)節(jié)AD 自噬異常，并通過(guò)激活A(yù)PN/AdipoR1/TFEB 信號(hào)通路，增強(qiáng)自噬溶酶體途徑，以恢復(fù)自噬基礎(chǔ)活躍性和高效性，進(jìn)而減少Aβ 和異常tau 蛋白的含量，保護(hù)神經(jīng)元，從而增強(qiáng)AD患者的認(rèn)知功能。

目前APN 及其受體在運(yùn)動(dòng)改善AD 腦細(xì)胞自噬中的作用和機(jī)制的研究仍有許多空白，需要繼續(xù)深入研究。應(yīng)該進(jìn)一步了解在多種AD 模型中，不同運(yùn)動(dòng)形式對(duì)APN、AdipoR和腦細(xì)胞自噬過(guò)程的影響，并利用基因敲除、拮抗劑和激動(dòng)劑等手段探究APN 在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)AD 自噬異常中的病理生理意義，從而為揭示運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)AD自噬的機(jī)制乃至AD的治療提供新的思路。