李倩云，張澤棟，孫惠苗

全面性發(fā)育遲緩(global developmental delay，GDD)為神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，是指嬰幼兒運動、語言或認知中有2項或2項以上標志性的發(fā)育指標/里程碑(如坐、站、走和語言等)沒有達到相應(yīng)年齡段應(yīng)有的水平，其發(fā)病率在3%左右，5%～10%的正常兒童在發(fā)育早期出現(xiàn)過全面性發(fā)育遲緩[1]。臨床采用0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表(兒心量表)來進行評估，且具有良好的實際應(yīng)用價值[2-3]。若錯過了早期診治，全面性發(fā)育遲緩可能進一步發(fā)展為智力障礙、腦癱及孤獨癥譜系障礙等[4]。

出生后的前兩年是人類大腦結(jié)構(gòu)及功能發(fā)育的重要時期，研究表明，許多神經(jīng)發(fā)育異常和精神疾病是這一階段的大腦發(fā)育異常所致[5]。皮層厚度是皮質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)育指標的重要組成部分，皮層厚度異常在神經(jīng)發(fā)育障礙中常見，包括雙相情感障礙[6]、精神分裂癥[7]，自閉癥[8]和注意力缺陷/多動障礙[9]。Shaw等[10]利用磁共振三維T1加權(quán)成像(3D-T1WI)技術(shù)對正常兒童和青少年智力與皮層厚度相關(guān)性的縱向研究發(fā)現(xiàn)，在兒童早期，智力和皮層厚度呈負相關(guān)，而隨著年齡的增長，兩者逐漸呈正相關(guān)。

本研究對全面性發(fā)育遲緩患兒及正常發(fā)育嬰幼兒的皮層厚度進行定量比較，分析存在差異的腦區(qū)，并將其與相應(yīng)的評分進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)變化，進一步揭示全面性發(fā)育遲緩發(fā)病的潛在病理生理機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月—2022年3月在山西省兒童醫(yī)院接受3D-T1WI MRI檢查的嬰幼兒27例作為患兒組，年齡6.1～17.1(11.98±3.34)個月，其中，男16例，女11例，有1例患兒體重不在標準差范圍內(nèi)，1例患兒頭圍不在標準差范圍內(nèi)。選取2020年9月—2021年8月在本院因熱性驚厥等入院且需排除腦部異常病變的接受3D-T1WI MRI檢查的正常發(fā)育嬰幼兒66名作為對照組，年齡6.6～17.8(13.33±3.28)個月，其中，男37名，女29名，對照組嬰幼兒體重、頭圍均在標準差范圍內(nèi)?；純航M和對照組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有幼兒在鎮(zhèn)靜情況下完成檢查。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：IRB-KY-2019-001)，患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 患兒組納入標準：臨床參照《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版(DSM-Ⅴ)中全面性發(fā)育遲緩的診斷標準[11]確診為全面性發(fā)育遲緩患兒；兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表中發(fā)育商≤69分且5個能區(qū)中大運動、精細動作以及語言能區(qū)檢查結(jié)果<85分，即運動合并語言發(fā)育落后；既往無神經(jīng)營養(yǎng)因子藥物治療史；圖像質(zhì)量較好，能夠獲得準確的數(shù)據(jù)。排除標準：嬰幼兒精神分裂癥、強迫癥、孤獨癥譜系障礙、阿斯伯格綜合征等。對照組納入標準：足月順產(chǎn)；無家族精神疾病或神經(jīng)病史；經(jīng)臨床及影像學(xué)檢測無顱內(nèi)占位或先天性疾?。唤?jīng)兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表測試運動和認知正常者。

1.3 檢查方法

1.3.1 患兒組3D-T1WI數(shù)據(jù)采集 采用5%水合氯醛按1 mL/kg灌腸，佩戴聽力保護裝置，待熟睡后掃描。采用美國GE DISCOVERY MR750W 3.0 T磁共振儀，頭部矩陣線圈。①常規(guī)MRI。T1加權(quán)序列(T1WI)：重復(fù)時間(TR) 1 750 ms，回波時間(TE) 27.3 ms；T2加權(quán)序列(T2WI)：TR 5 231 ms，TE 128.7 ms；T2液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列(T2-FLAIR)：TR 7 800 ms，TE 89 ms，反轉(zhuǎn)時間(TI) 2 400 ms，所有序列的視野(FOV) 200 mm×200 mm，矩陣256 ×256 ，層厚/層間距5.0 mm/1.2 mm，激勵次數(shù)2。②3D-T1WI序列：TR 7.7 ms，TE 2.8 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣256×256，層厚/層間距1.0 mm/0.0 mm，激勵次數(shù)1。

1.3.2 對照組3D-T1WI數(shù)據(jù)采集 采用5%水合氯醛按1 mL/kg灌腸，佩戴聽力保護裝置，待熟睡后掃描。采用荷蘭飛利浦Ingenia 3.0 T磁共振儀，頭部矩陣線圈。①常規(guī)MRI。T2WI：TR 2 651 ms，TE 105 ms，T2-FLAIR：TR 7 800 ms，TE 89 ms，TI 2 300 ms，所有序列FOV 180×180 mm，矩陣200×200 ，層厚/層間距4.0 mm/0.5 mm，激勵次數(shù)2。②3D-T1WI序列：TR 600 ms，TE 27 ms，F(xiàn)OV 250 mm×250 mm，矩陣250×250，層間距/層厚：-0.55 mm/1.1 mm，激勵次數(shù)1。

1.4 數(shù)據(jù)處理 采用Infant FreeSurfer軟件[12]對所有3D-T1WI磁共振影像數(shù)據(jù)的三維大腦皮層表面進行重建，包括圖像強度矯正，頭顱剝離、腦組織分割，左右腦剖分大腦皮層的內(nèi)表面與外表面的重建等主要步驟。在完成了皮層重建之后，根據(jù)FreeSurfer腦區(qū)分隔模版[13]，左右大腦半球分別被分為33個腦區(qū)，并最終計算出兩組受試者各腦區(qū)的平均大腦皮層厚度。

2 結(jié) 果

2.1 兩組左側(cè)大腦半球不同腦區(qū)皮層厚度比較 患兒組左側(cè)大腦半球額中回、中央后回、額下回三角部等25個腦區(qū)皮層厚度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而兩組左側(cè)島葉、內(nèi)側(cè)眶額及前扣帶回皮層厚度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組左側(cè)大腦半球不同腦區(qū)皮層厚度比較 單位：mm

2.2 兩組右側(cè)大腦半球不同腦區(qū)皮層厚度比較 患兒組右側(cè)大腦半球在除外外側(cè)眶額、島葉、內(nèi)側(cè)眶額及前扣帶回的其余24個腦區(qū)皮層厚度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組右側(cè)大腦半球不同腦區(qū)皮層厚度比較 單位：mm

2.3 皮層厚度存在差異的腦區(qū)與兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表評分的相關(guān)性分析 分別對兩組差異腦區(qū)皮層厚度與兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表評分進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，左側(cè)額下回眶部皮層厚度與語言能區(qū)評分呈負相關(guān)，左側(cè)舌狀回皮層厚度與大運動能區(qū)評分呈正相關(guān)。詳見表3。

表3 兩組受試者差異腦區(qū)皮層厚度與兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表評分的相關(guān)性分析

3 討 論

研究表明，人類大腦皮層是高度折疊的神經(jīng)元片，其厚度在1.0～4.5 mm變化，總體平均厚度約為2.5 mm[14]。本研究中，患兒組、對照組雙側(cè)大腦半球的皮層厚度基本在此范圍內(nèi)。鑒于嬰幼兒腦發(fā)育是一個動態(tài)演變過程，遵循一定的發(fā)育軌跡。相比正常發(fā)育嬰幼兒，全面性發(fā)育遲緩患兒在多個腦區(qū)皮層厚度與對照組存在差異且未達到相應(yīng)各項發(fā)育指標。由此推測，全面性發(fā)育遲緩患兒皮層發(fā)育進程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致較正常發(fā)育嬰幼兒出現(xiàn)各發(fā)育指標延遲。因此，本研究對照正常發(fā)育嬰幼兒，從腦區(qū)皮層厚度有統(tǒng)計學(xué)差異的結(jié)果中與兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表評分進行相關(guān)性分析，由于全面性發(fā)育遲緩有向智力障礙、腦癱及孤獨癥譜系障礙等轉(zhuǎn)變的趨勢[4]，本研究也將結(jié)合相關(guān)疾病對全面性發(fā)育遲緩可能的神經(jīng)發(fā)育障礙機制進行探討。

本研究結(jié)果表明，患兒組的左側(cè)大腦半球25個腦區(qū)的皮層厚度較對照組高，對于右側(cè)大腦半球，患兒組的皮層厚度有24個腦區(qū)較對照組高。Wang等[15]研究表明，在出生后的前2年，整個大腦皮層的平均皮層厚度發(fā)展遵循“倒U型”軌跡，皮層厚度在第1年動態(tài)增加，而在第2年發(fā)生細微變化。其中，第2年皮層厚度下降較快的區(qū)域包括外側(cè)顳葉、島葉和前額葉、內(nèi)側(cè)眶額葉和扣帶皮質(zhì)。本研究結(jié)果中，雙側(cè)島葉、雙側(cè)前扣帶回及雙側(cè)內(nèi)側(cè)眶額區(qū)域患兒組與對照組并沒有表現(xiàn)出皮層厚度的差異，表明相同區(qū)域發(fā)育進程一致。Lyall等[16]研究表明，初級聽覺皮層區(qū)域(顳橫回和顳上回)、涉及言語和語言發(fā)展的區(qū)域及更高階的關(guān)聯(lián)區(qū)域，如額下回、內(nèi)側(cè)額上回等，皮層厚度增長較快，而感覺運動區(qū)如中央前后回皮層厚度較低且增長速度較慢。還有研究表明，智商降低與額葉皮質(zhì)增厚和顳頂葉變薄有關(guān)[17]。對比本研究結(jié)果，患兒組在雙側(cè)顳橫回、左側(cè)顳上回以及雙側(cè)額下回后部、雙側(cè)額下回三角部區(qū)域的皮層厚度較對照組偏高，可能與突觸的增殖分化失調(diào)或細胞遷移等腦皮層發(fā)育過程發(fā)生異常有關(guān)[18]，進而導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)的功能障礙。

本研究結(jié)果表明，在雙側(cè)大腦半球，額上回、額中回、額下回及后扣帶回的皮層厚度較對照組增加。在Van等[19]關(guān)于自閉癥的研究中也發(fā)現(xiàn)，孤獨癥譜系障礙患兒的雙側(cè)額葉、眶額部和后扣帶回區(qū)域皮層厚度較對照組增加，而自閉癥病人的大腦過度生長是2～4歲兒童一致的發(fā)現(xiàn)之一，這種異常在出生時不存在，但在9～18個月齡時出現(xiàn)[20]。而在關(guān)于腦癱的皮層厚度研究表明，腦損傷造成的腦癱會導(dǎo)致皮層厚度減低，尤其是在運動和視覺皮層區(qū)域[21]。這或許說明了相比于腦癱，全面性發(fā)育遲緩患兒在運動與認知控制障礙方面的病理生理機制與孤獨癥譜系障礙更為相似，造成相應(yīng)維度的發(fā)育落后。

Adolphs[22]認為高級感覺皮層區(qū)域(如梭狀回和顳上溝)參與詳細的感知處理。在Zilbovicius等[23]對于孤獨癥譜系障礙的研究中也表明，顳上溝是社會知覺的主要參與區(qū)域。本研究結(jié)果表明，雙側(cè)顳葉、顳上溝及梭狀回皮層厚度增加，可能造成社會知覺的障礙。

由于本研究選取的全面性發(fā)育遲緩患兒存在運動合并語言發(fā)育落后，對于上述存在差異的腦區(qū)，本研究依次進行了與大動作、精細動作及語言3個項目的相關(guān)性分析，結(jié)果表明，左側(cè)額下回眶部皮層厚度與語言能區(qū)評分呈負相關(guān)，左側(cè)舌狀回皮層厚度與大運動能區(qū)評分呈正相關(guān)，其余雙側(cè)大腦半球的差異腦區(qū)與3項評分無相關(guān)性。研究表明，額下回眶部參與語義網(wǎng)絡(luò)的靈活性及思維創(chuàng)造性過程[24]；另有關(guān)于這一腦區(qū)的功能性研究表明，額下回眶部參與言語中的音高和時長信息加工[25]。本研究中言語發(fā)育落后患兒以發(fā)單個字或者不能正確喊出“爸爸”“媽媽”等為主要表現(xiàn)，表明這一區(qū)域皮層厚度異常影響了言語發(fā)育。

舌狀回參與了視覺通路的形成[26]，且已有研究表明，執(zhí)行控制功能與發(fā)散思維存在緊密的聯(lián)系，而與視覺記憶和視覺表象有關(guān)系的舌回在二者中發(fā)揮中介作用[27]。并且內(nèi)側(cè)枕葉包括舌回在內(nèi)，受到眼睛及肢體運動刺激而激活，在運動想象中不做反應(yīng)[28]。這表明運動發(fā)育落后可能會導(dǎo)致舌回區(qū)域激活受限，導(dǎo)致這一區(qū)域皮層厚度發(fā)育異常。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，與正常發(fā)育嬰幼兒相比，全面性發(fā)育遲緩嬰幼兒在雙側(cè)大腦的多個腦區(qū)表現(xiàn)出皮層厚度偏高。其中，左側(cè)額下回眶部皮層厚度與語言能區(qū)評分呈負相關(guān)，左側(cè)舌狀回皮層厚度與大運動能區(qū)評分呈正相關(guān)。但由于本研究樣本量有限，沒有依據(jù)病因和年齡進一步分組，導(dǎo)致最終結(jié)果只能是一個總體間的差異。另外，前期的相關(guān)研究中針對機器型號的差異做了同質(zhì)化分析，發(fā)現(xiàn)兩組受試者只在一個腦區(qū)表現(xiàn)出與之前不一致的結(jié)果且統(tǒng)計差異并不顯著，可以認為機器型號不同產(chǎn)生的差異基本可以忽略。然而，尚需大樣本量、優(yōu)化同個掃描設(shè)備數(shù)據(jù)的研究進行進一步探討。