周婷婷，王雪梅，李喜香

1.甘肅中醫(yī)藥大學藥學院，甘肅 蘭州 730101；

2.甘肅省中醫(yī)院藥學部，甘肅 蘭州 730000

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)主要是一種以肝為主要病變臟腑的慢性炎癥性疾病，發(fā)生的條件為乙型肝炎病毒持續(xù)性感染，是肝硬化、肝纖維化、肝細胞癌的主要影響因素，我國是CHB的高發(fā)區(qū)[1]。有研究報道CHB已對人類健康造成了威脅，世界上已經(jīng)被CHB病毒感染的有3.5億人，社會關注的焦點已經(jīng)聚焦到治療CHB藥物的療效與相應的治療手段[2-3]。由于CHB是慢性感染性疾病，整個病程長，導致中醫(yī)證型復雜多變，且沒有統(tǒng)一的規(guī)范。濕熱證是CHB最主要的證型之一，大量的研究表明，從初期至末期，從濕熱內盛至濕熱余脅存留，濕熱疫毒是CHB的發(fā)病過程中最基本的致病因素，其存留在CHB發(fā)生發(fā)展的整個過程，濕熱中的肝膽濕熱是CHB最常見的證候[4]。毛果等[5]在研究CHB的中醫(yī)癥候分型時，提示出現(xiàn)頻率極高的是濕熱內阻型(肝膽濕熱證)。肝膽濕熱證在患者中分布廣、出現(xiàn)頻率高、影響大，因此，探討治療肝膽濕熱證的CHB的方法很有必要。對于CHB的西醫(yī)治療目前主要還是以抗病毒為核心，主要有干擾素及核苷類似物，干擾素治療可能會引起許多的不良反應[6]，如流感樣證候群、精神異常等；使用核苷酸類似物時，許多患者的乙肝病毒(HBV)DNA會出現(xiàn)反彈，甚至發(fā)生肝組織炎癥并惡化危及生命。單純使用西藥產(chǎn)生的副反應會給患者以及醫(yī)生帶來許多困擾，因此，臨床上往往采用中西藥聯(lián)用方式治療。目前已有大量的臨床隨機對照試驗應用了中西醫(yī)聯(lián)用的方法，但這些試驗并沒有得到嚴格、系統(tǒng)的評價。本研究通過檢索中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者相關臨床研究，運用Meta分析系統(tǒng)評價其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：慢性乙型肝炎相關的隨機對照臨床試驗(RCT)，納入無論盲法有無；②研究對象：符合慢性乙型肝炎肝膽濕熱型診斷標準[6]；③干預措施：治療組給予中藥或與中西藥聯(lián)用治療，對照組給予相應的西藥治療；④結局指標：有效率、肝功能指標丙氨酸轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、證候療效、證候積分、HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率、癥狀視覺模擬(VAS)評分、T淋巴細胞亞群評分。

1.1.2 排除標準 ①研究對象屬于其他類型診斷標準的慢性乙型肝炎患者，或者合并其他病毒性肝炎、非酒精性脂肪、酒精性肝病、藥物性肝病、肝硬化、肝癌等；②合并嚴重的其他慢性疾病如心腦血管疾病、糖尿病、心臟病以及妊娠、哺乳期婦女；③各個網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫重復發(fā)表的文獻、綜述研究、會議、動物實驗等；④數(shù)據(jù)不全或者有誤，如沒有相關診斷標準、結局指標等。

1.2 文獻檢索 計算機檢索CNKI、CBM、萬方、維普、PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、EMbase網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的有關中西醫(yī)聯(lián)合治療肝膽濕熱型CHB的國內隨機臨床試驗(RCT)文獻。中文檢索詞分別為慢性乙型肝炎、慢性乙型病毒性肝炎、乙型肝炎、慢乙肝、中西醫(yī)、中西醫(yī)結合、中醫(yī)、中藥、西藥、隨機對照試驗；英文檢索詞分別為CHB、chronic viral hepatitis B、hepatitis B、chronic hepatitis B、Chinese and Western medicine、Integrated Chinese and Western Medicine、Chinese medicine、Western medicine、randomized controlled trial，檢索詞使用主題詞與自由詞自由組合的方式。為最大可能地納入相關文獻，各數(shù)據(jù)庫檢索時限從建庫至2021年4月，并輔以手工檢索。

1.3 資料提取 兩名研究員獨立檢索出的文獻也需要進行單獨的資料提取，具體可在Excel表中進行信息提取，包括文獻的基本特征，如文獻作者、文獻發(fā)表時間、研究選取病例的方法類型、樣本量、研究對象干預及對照措施、研究結局指標等，以上內容如果有分歧可通過第3位研究員一起評價解決。

1.4 文獻質量評價 對刪選的文獻使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.3.0版進行質量評價。包括試驗研究對象的分配方法的產(chǎn)生是否隨機設盲；試驗對象進行分配方法是否設盲隱匿；試驗對象以及研究者是否設盲；研究結局是否設盲；研究者對試驗結果是否進行選擇性報告等。以上對于文獻質量的評價內容如果有不同意見需由第三位研究者一起評價解決。

1.5 統(tǒng)計學方法 文獻的Meta分析部分采用統(tǒng)計學軟件RevMan 5.3。對試驗結果具有相同或相似的臨床和方法學同質性研究可以進行合并，采用相對危險度(RR)表示分類變量的結局指標的效應值，采用加權均數(shù)差(WMD)表示連續(xù)性變量結局指標的效應值，效應值結果以95%的置信區(qū)間(CI)表示。對選取結局指標試驗結果運用統(tǒng)計學χ2檢驗，當P>0.1、I2≤50%時，研究間異質性較小，用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1、I2>50%時，研究間存在較大的異質性，需進行亞組分析或采用隨機效應模型進行Meta分析[7]。如需判斷發(fā)表的結果有無偏倚可繪制漏斗圖(文獻數(shù)≥10)。

2 結果

2.1 文獻篩選及基本特征 按照制定的檢索策略共得到相關文獻3 765篇，篩選各數(shù)據(jù)庫重復文獻、綜述、會議、動物試驗文獻后獲得文獻490篇，閱讀文題和摘要剔除與課題無關研究79篇，閱讀全文刪選出符合文獻67篇，進一步閱讀剔除治療方式與診斷標準，干預措施等不符文獻后，納入16篇[8-23]，詳細篩選流程及基本特征見圖1和表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻質量評價 經(jīng)篩選納入的16篇RCT研究按Cochrane評價標準進行質量分析：在選擇偏倚方面，隨機分組的方法不明確，其中有6篇文獻[9-10，14，17，19-20]提到隨機分配卻沒有明確指出隨機的方法，有6篇文獻[8，12，16，18，22-23]使用到隨機數(shù)表法分配，1篇文獻[15]提及隨機對照，1篇文獻[11]提及拋硬幣的隨機方法，1篇文獻[13]則采用住院病區(qū)進行分組，方法具有較大的偏倚，1篇文獻[21]則采用入院先后順序進行分組，方法具有較大的偏倚，有1篇文獻[12]提到了隨機方案的隱藏，即由一名統(tǒng)計師將產(chǎn)生的隨機數(shù)字裝入不透光信封分配給受試者，以實施分配隱藏，其余均未提及隨機方案的隱藏；在實施偏倚方面均為明確的提出對受試者、主要的研究人員設盲；在測量偏倚中，結局指標較為明確；在隨訪偏倚的判定中，有4篇文獻[11-12，17，20]提到了失訪和退出記錄或者隨訪記錄；在報告偏倚方面，其中有3篇文獻[15-16，18]有選擇地報告了研究結果，沒有明確報告所期望的全部結局，其他存在的偏倚未知或者不清楚存在的偏倚，見圖2。

圖2 文獻質量評價

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率 有12篇文獻[8-11，13-15，17-21]以有效率為結局指標，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者的有效率升高明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.27，95%CI：1.19~1.35，P<0.000 01)，見圖3。

圖3 兩組肝膽濕熱型CHB患者臨床總有效率Meta分析

2.3.2 ALT 共有10篇文獻[8-12，17，20-23]以肝功能指標ALT進行評價，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者時肝功能指標ALT值下降，治療組的改善效果明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.98，95%CI：-1.24~-0.72，P<0.00001)，見圖4。

圖4 兩組肝膽濕熱型CHB患者ALT的Meta分析

2.3.3 TBIL 共有5篇文獻[8-10，20-21]以肝功能指標TBIL進行評價，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者時肝功能指標TBIL值下降，治療組的改善效果明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(WMD=-1.19，95%CI：-1.83~-0.56，P=0.0002)，見圖5。

圖5 兩組肝膽濕熱型CHB患者TBIL的Meta分析

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2.3.4 AST 共有7篇文獻[8-11，20-21，23]以肝功能指標AST進行評價，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB患者時肝功能指標AST值下降，治療組的改善效果明顯，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(WMD=-1.66，95%CI：-2.36~-0.96，P<0.00001)，見圖6。

圖6 兩組肝膽濕熱型CHB患者AST的Meta分析

2.3.5 證候療效 共有4篇文獻[18-20，23]對證候療效進行評價，治療組改善證候療效人數(shù)增加，治療組優(yōu)于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.29，95%CI：1.16~1.43，P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組肝膽濕熱型CHB患者證候療效的Meta分析

2.3.6 HBV-DNA轉陰率 共有7篇文獻[9，12，16-17，20-21，23]對HBV-DNA評分進行評價，治療組的HBV-DNA轉陰人數(shù)多于對照組，治療組的效果更好，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.19，95%CI：1.04~1.36，P=0.01)，見圖8。

圖8 兩組肝膽濕熱型CHB患者HBV-DNA轉陰率的Meta分析

2.3.7 HBeAg轉陰率 共有4篇文獻[14，16-17，20]對HBeAg轉陰率進行評價，治療組的HBeAg轉陰人數(shù)多于對照組，治療組的效果更好，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(RR=1.64，95%CI：0.55~1.20，P=0.02)，見圖9。

圖9 兩組肝膽濕熱型CHB患者HBeAg陰轉率的Meta分析

2.3.8 證候積分 共有3篇文獻[8，13，15]采用證候積分進行評價，治療組在治療CHB患者時，證候積分下降較對照組明顯，即治療組改善效果明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-0.89，95%CI：-1.13~-0.64，P<0.000 01)，見圖10。

圖10 兩組肝膽濕熱型CHB患者證候積分的Meta分析

2.4 安全性 經(jīng)篩選納入的16篇RCT文獻研究中，7篇文獻[10-13，19-20，22]談到不良反應(毒副作用)，3篇文獻[10-11，19]談到研究過程中沒有不良反應。1篇文獻[12]中提到在治療組中有6例患者出現(xiàn)了輕微的反胃，6例出現(xiàn)稀便，對照組3例血壓升高，4例惡心，各種不良反應均未影響繼續(xù)用藥。1篇文獻[20]中治療組2例，對照組3例出現(xiàn)腎功能輕度異常，處理后恢復正常。1篇文獻[13]中治療組5例輕度腹痛，后在2 h內緩解。1篇文獻[22]治療組無不良反應，對照組中1例出現(xiàn)惡心，1例血壓升高，處理后癥狀消失。剩余的9篇實驗研究沒有談到不良反應。

2.5 發(fā)表偏倚 12篇以患者的總有效率為結局指標的研究可繪制漏斗圖進行偏倚風險評估。漏斗圖中的散點分布存在左右不對稱性，提示結果可能存在偏倚，見圖11。

圖11 兩組患者總有效率比較漏斗圖

3 討論

CHB是當前世界上最為常見的慢性病之一，很大程度上影響了人的健康問題。肝膽濕熱型慢乙肝炎又是CHB最為常見的一種類型，由現(xiàn)代醫(yī)學研究可以了解到，肝膽濕熱癥患者多表現(xiàn)為TBIL、ALT升高。濕熱在體內的表現(xiàn)形式往往是以肝細胞損害的程度和階段為基礎，當HBV侵入肝細胞后，肝細胞中部分HBVDNA形成環(huán)DNA(ccc DNA)，cccDNA反復復制轉錄，新轉錄的HBV基因有相應的包裹，使其能夠躲避機體免疫的識別，使得病毒細胞基因在患者的體內不斷地復制[24]，從而不斷地感染機體。楊宏華等[25]采用加味茵陳蒿湯治療肝膽濕熱癥型CHB時，談到能夠讓未復制的病毒模板得到殺滅和終止，讓已復制的病毒排出體外。王陸軍[26]采用中藥組方治療肝膽濕熱癥型患者時，使用不同的藥物配比，也能夠有效防止肝炎病毒的復制，提高肝細胞功能。提示中藥對肝膽濕熱型慢性乙型肝炎的治療有效。

本研究采用Meta分析檢索中西藥聯(lián)合運用治療肝膽濕熱型CHB的文獻研究，最終篩選得到16篇研究。Meta分析結果顯示中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型CHB時，提高了患者恢復的有效率，大幅度降低了肝功能ALT、TBIL、AST指標，使患者證候改善更為明顯、提高了HBV-DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、使患者證候積分有所降低，提示中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎療效明顯。研究中的兩種治療方法均會有相關的不良反應發(fā)生，結果顯示，相關不良反應或者毒副作用發(fā)生少癥狀輕微，均在處理措施下緩解或消失，且治療組不良反應或者毒副作用人數(shù)少于對照組，提示中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎療效存在一定的優(yōu)勢。篩選的文獻中，高質量研究較少，多處于中低等：在選擇偏倚方面，隨機分組的方法不明確，6篇文獻使用隨機數(shù)字表法，1篇使用拋硬幣，其余未明確或未提及；在隨訪偏倚的判定中，有4篇文獻提到了失訪和退出記錄或者隨訪記錄；在測量偏倚判定中，文獻對結局指標的使用較為可觀，且有關數(shù)據(jù)可由儀器檢測獲得；在實施偏倚方面均未明確地提出對受試者、主要的研究人員設盲；在報告偏倚判定中，有3篇文獻沒有明確指出前期預先聲明的結局指標。

總體上，中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎療效明顯，但在今后的研究中還需要嚴格規(guī)范試驗設計，增加樣本量，選用多中心的RCT試驗，選用更多的安全性及不良事件的報告等來驗證，即中西藥聯(lián)用治療肝膽濕熱型慢性乙型肝炎可靠，全面、客觀。