賴麗，崔翔，黃增剛

安康市中醫(yī)醫(yī)院制劑中心1、肝病研究所2，陜西 安康 725000

慢性肝纖維化是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)侵害肝臟組織導(dǎo)致，肝纖維化可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，肝硬化對(duì)患者的身體健康造成極大的影響[1-2]。近幾年，臨床治療HBV感染常使用恩替卡韋，恩替卡韋是一種核苷類似物，抗病毒作用比較強(qiáng)，使HBV復(fù)制受到抑制，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，進(jìn)而抑制肝纖維化的發(fā)展[3-4]。恩替卡韋適用于病毒復(fù)制活躍、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療，但其單一用藥時(shí)療效不佳[5]。仙珠化纖方具有活血化瘀，解毒除濁，調(diào)和氣血，緩解肝郁的作用，對(duì)治療早期慢性肝纖維化的氣滯血瘀效果較好[6]。因此，本文通過(guò)探討仙珠化纖方聯(lián)合恩替卡韋治療慢性肝纖維化的療效，旨在為慢性肝纖維化患者提供更好的臨床治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年6月于安康市中醫(yī)醫(yī)院治療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的90例慢性肝纖維化患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療方案》[7]，有慢性乙型病毒性肝炎病史，并排除其他病毒性肝炎感染等可引起肝硬化的原因；(2)血清標(biāo)本檢測(cè)HBsAg(+)和HBV DNA(≥2 000 IU/L)；(3)肝臟纖維化(Metavir)分級(jí)≥F3；(4)初次接受治療，通過(guò)肝組織病理學(xué)活檢、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等確診為慢性肝纖維化。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肺、腎功能不全者；(2)中毒所致肝炎者；(3)近期服用抗病毒藥物、干擾素以及免疫調(diào)節(jié)類藥物治療史；(4)合并有肝癌、腹水者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。對(duì)照組中男性25例，女性20例；年齡48~69歲，平均(59.78±3.26)歲；體質(zhì)量51~77 kg，平均(58.45±8.34)kg。觀察組中男性26例，女性19例；年齡49~68歲，平均(58.56±3.74)歲；體質(zhì)量52~78 kg，平均(59.02±8.43)kg。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意且簽署同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者在治療過(guò)程中均需忌辛辣刺激、牛羊肉等食物，戒煙忌酒，保持情緒穩(wěn)定。對(duì)照組患者給予恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110172，規(guī)格0.5 mg/粒，28粒/瓶)治療。1次/d，每次0.5 mg，連用48周。觀察組患者在恩替卡韋膠囊治療基礎(chǔ)上聯(lián)合仙珠化纖方治療。方劑組成：仙鶴草30 g，葉下珠20 g，雞血藤、煅瓦楞子各15 g，黃芪、赤芍、白芍、白花蛇舌草、海藻、醋莪術(shù)各10 g，土鱉蟲(chóng)、醋蟞甲各5 g。碾碎研磨后，溫水沖至150 mL，每日1劑，分兩次早晚飯后服用，連用48周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)肝臟瞬時(shí)彈性值(liver stiffness measurement，LSM)：使用無(wú)創(chuàng)肝臟纖維化和脂肪肝彩色超聲檢測(cè)儀，測(cè)量?jī)山M患者治療前后的LSM值，正常上限值為7.2 kPa，肝硬化界值12.5 kPa。(2)脾臟大?。簯?yīng)用彩色多普勒超聲儀測(cè)定兩組患者治療前后的脾靜脈內(nèi)徑、肝門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度。(3)血小板比率指數(shù)：比較兩組患者治療前、治療48周后的血小板比率指數(shù)。(4)肝纖維化指標(biāo)：采集患者治療前、治療后的外周靜脈血5 mL，用放射免疫法檢測(cè)層黏連蛋白(laminin，LN)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前膠原(procollagenⅢ，PCⅢ)、Ⅳ型膠原(collagcen typeⅣ，Ⅳ-C)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的LSM值比較 治療前，兩組患者的LSM值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的LSM值明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的LSM值比較(±s，kPa)

表1 兩組患者治療前后的LSM值比較(±s，kPa)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

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2.2 兩組患者治療前后的脾臟大小比較 治療前，兩組患者的脾臟大小比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的脾臟大小明顯減小，且觀察組減小程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的脾臟大小比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的脾臟大小比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

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2.3 兩組患者治療前后的血小板比率指數(shù)比較 兩組患者治療前的血小板比率指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療48周后觀察組血小板比率指數(shù)較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血小板比率指數(shù)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血小板比率指數(shù)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

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2.4 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者的肝纖維化指標(biāo)LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的肝纖維化指標(biāo)LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)水平比較(±s,ng/mL)

表4 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)水平比較(±s,ng/mL)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

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3 討論

近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療慢性肝纖維化的模式備受學(xué)者重視。中醫(yī)認(rèn)為“肝纖維化”歸屬于“肝積”、“積聚”、“臌脹”、“脅痛”以及“黃疸”等范疇。病初氣滯，毒素入肝，血供差，肝衰竭，瘀血阻絡(luò)，氣滯血瘀證。肝病在脾內(nèi)蔓延，導(dǎo)致肝郁脾虛，脾虛失于健運(yùn)，進(jìn)而形成痰中濁，導(dǎo)致痰瘀互結(jié)。長(zhǎng)此以往，郁而化熱，耗氣傷陰，導(dǎo)致肝腎陰虛證?？梢?jiàn)，氣滯血瘀證常見(jiàn)于慢性肝纖維化早期，治療應(yīng)以疏肝解郁，活血行氣，解毒清濁為主[8]。仙珠化纖方為我院自擬方劑，具有調(diào)和氣血，緩解肝郁，活血化瘀，解毒除濁的功效，對(duì)治療早期慢性肝纖維化的氣滯血瘀效果較好[9-10]。

恩替卡韋是抗病毒常用藥物之一，可對(duì)乙肝病毒產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，直接影響乙肝病毒的復(fù)制過(guò)程，具有耐藥性低的特點(diǎn)[11-12]?；颊哂盟幹芷跓o(wú)論長(zhǎng)短，都能在短時(shí)間內(nèi)取得良好的效果，同時(shí)出現(xiàn)最小的耐藥性[13]。本文研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的LSM值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的LSM值明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示恩替卡韋作為一種新型的核苷酸類似物，在病毒進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，通過(guò)拮抗其相應(yīng)酶的結(jié)合位點(diǎn)，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的，降低乙型肝炎病毒對(duì)肝細(xì)胞的損傷。乙型肝炎病毒對(duì)恩替卡韋比較敏感，起效時(shí)間短，單獨(dú)使用時(shí)，效果較差，聯(lián)合仙珠化纖方，效果突增，具有一定的肝功能修復(fù)作用，能有效改善肝纖維化。本文研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的脾臟大小比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的脾臟大小明顯減小，且觀察組減小程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示慢性肝纖維化治療采用仙珠化纖方聯(lián)合恩替卡韋，可進(jìn)一步減小脾臟厚度、脾靜脈內(nèi)徑和肝門(mén)靜脈內(nèi)徑，從而維持脾臟大小范圍正常，適用于慢性乙肝合并肝纖維化。這與金佳緣等[14]研究結(jié)果相似。本文研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者治療前的血小板比率指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療48周后觀察組血小板比率指數(shù)較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？梢?jiàn)仙珠化纖方聯(lián)合恩替卡韋治療，能顯著提升肝功能，改善血小板比率指數(shù)。本文研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的肝纖維化指標(biāo)LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的肝纖維化指標(biāo)LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與朱睿[15]的研究結(jié)果一致，慢性肝纖維化患者應(yīng)用仙珠化纖方聯(lián)合恩替卡韋治療，能顯著提高患者的肝功能，有效改善肝纖維化程度。

綜上所述，仙珠化纖方聯(lián)合恩替卡韋治療慢性肝纖維化可有效降低患者的肝臟彈性纖維化掃描值，使脾臟大小維持在合理范圍內(nèi)，降低血小板比率指數(shù)，改善肝纖維化程度，值得推廣應(yīng)用。