楊曉萌，吳越陽，，尤佳，姜勇，黃馨瑩，王擁軍，，4

卒中是我國首位致死及致殘?jiān)颍渲腥毖宰渲性谀X血管病中所占的比例高達(dá)77.8%，是最常見的卒中類型[1]。心房顫動是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素，中國心房顫動相關(guān)的缺血性卒中及TIA比例高達(dá)20.2%[2]。隨著長程心電監(jiān)測技術(shù)的普及應(yīng)用，缺血性卒中后心房顫動（atrial fibrillation detected after stroke，AFDAS）的檢出率得到了顯著的提升[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，AFDAS患者的1年缺血性卒中復(fù)發(fā)率為10.9%，死亡率高達(dá)22.0%，與卒中前有心房顫動史的患者類似，且顯著高于竇性心律的卒中患者，其危害性需要引起重視[4]。由于目前缺乏有效的針對性量表和標(biāo)志物，快速、高效地識別AFDAS高危人群是臨床工作及相關(guān)研究的難點(diǎn)。

目前研究認(rèn)為纖維化可能是與心房顫動有關(guān)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)病理改變[5]。P波指數(shù)包括P波時(shí)限、P波離散度、V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢（P wave terminal force in lead V1，PTFV1）、PR間期等不同項(xiàng)目，是心電圖中反映心房電活動的主要指標(biāo)，被認(rèn)為可預(yù)測心房顫動的發(fā)生[6-9]。目前應(yīng)用心電圖P波指數(shù)預(yù)測AFDAS的研究較少，更缺乏大型的前瞻性隊(duì)列研究。本研究利用大樣本臨床研究數(shù)據(jù)庫探討P波指數(shù)對AFDAS的預(yù)測價(jià)值，以期盡早識別此類患者，優(yōu)化其二級預(yù)防策略，從而改善患者預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)與人群 中國國家卒中登記Ⅲ研究是一項(xiàng)全國性、前瞻性、基于醫(yī)院人群的登記研究，2015年8月-2018年3月共納入來自全國26個(gè)省、直轄市和自治區(qū)201家醫(yī)院的15 166例缺血性卒中和TIA患者[10]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②診斷為缺血性卒中或TIA；③發(fā)病距住院時(shí)間≤7 d。中國國家卒中登記Ⅲ研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院及參與醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

本研究入組標(biāo)準(zhǔn)：①中國國家卒中登記Ⅲ研究錄入的患者；②既往無心房顫動病史；③入院心電圖顯示無心房顫動；④心電圖圖像清晰，可完成P波指數(shù)判讀。

依據(jù)患者既往史、住院期間的心電圖及24 h心電監(jiān)測結(jié)果將患者分為兩組：①AFDAS組：既往無心房顫動病史但此次缺血性卒中后發(fā)現(xiàn)了心房顫動；②竇性心律組：既往無心房顫動病史且住院期間未發(fā)現(xiàn)心房顫動。

1.2 基線資料收集 收集患者的基本信息，包括年齡、性別等人口學(xué)信息，入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度（用NIHSS評價(jià)）、BMI，既往高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病、心力衰竭、心肌梗死、卒中及TIA等病史，吸煙、飲酒等生活習(xí)慣信息。所有患者在住院期間均接受以下輔助檢查：頭顱CT或MRI（1.5T或3.0T），顱內(nèi)外血管評價(jià)（超聲、CTA或MRA或DSA），心臟節(jié)律評價(jià)（12導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h心電監(jiān)測）及左心房直徑、左心室射血分?jǐn)?shù)等心臟結(jié)構(gòu)評價(jià)（經(jīng)胸或經(jīng)食道超聲心動圖）。

所有影像學(xué)和心電圖檢查結(jié)果均收集至首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)影像中心進(jìn)行中心化判讀。根據(jù)影像檢查判讀梗死灶特征，包括是否存在皮層梗死和陳舊梗死灶；根據(jù)超聲心動圖判讀左心房直徑和左心室射血分?jǐn)?shù)；根據(jù)入院心電圖判讀PR間期、PTFV1、P波離散度、P波時(shí)限等指標(biāo)。

1.3 心電圖的判讀 12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查和判讀標(biāo)準(zhǔn)：走紙速度設(shè)為25 mm/s，電壓設(shè)定為10 mm/mV，取基線平穩(wěn)、圖形清晰的心動周期進(jìn)行采樣，測量工具為心電卡尺[Cardio Calipers，version 3.3（http://www.iconico.com）]。P波時(shí)限（ms）定義為P波起始至終止（回落至基線）的時(shí)間；當(dāng)V1導(dǎo)聯(lián)P波呈正負(fù)雙向時(shí)，測量終末P波（負(fù)向部分）的振幅（μV）和時(shí)間（ms），取其乘積的絕對值作為PTFV1（μV·ms）。測量任一導(dǎo)聯(lián)最大P波時(shí)限及最小P波時(shí)限，兩者的差值為P波離散度（ms）。PR間期（ms）是測量Ⅱ?qū)?lián)P波起始至QRS波起始的時(shí)間。上述指標(biāo)均由一位有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科醫(yī)師盲法測量。

依據(jù)既往研究的定義，P波時(shí)限延長定義為最長P波時(shí)限＞120 ms；P波離散度增加定義為＞40 ms；PR間期延長定義為PR間期＞200 ms。PTFV1異常界值為＞4000 μV·ms[11-12]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SAS 9.4（SAS Institute，Cary，North Carolina，USA）軟件包。非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用ANOVA檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)既往研究和臨床判斷，將可能對AFDAS產(chǎn)生影響的因素作為協(xié)變量納入多因素logistic回歸分析，探討各項(xiàng)P波指數(shù)對AFDAS的預(yù)測作用，并采用ROC曲線來分析其預(yù)測價(jià)值。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù) 研究共納入12 248例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，平均年齡為61.7±11.1歲，其中男性8464例（69.1%）。缺血性卒中后新發(fā)心房顫動54例（0.4%），竇性心律患者12 194例（99.6%）。

AFDAS組年齡、入院NIHSS評分、皮層梗死及有陳舊梗死灶的比例高于竇性心律組，左心房直徑大于竇性心律組；BMI、脂蛋白代謝紊亂比例及左心室射血分?jǐn)?shù)低于竇性心律組（表1）；P波指數(shù)中，PTFV1、P波時(shí)限大于竇性心律組，PTFV1＞4000 μV·ms的比例和P波時(shí)限＞120 ms的比例高于竇性心律組（表2）。

表1 缺血性卒中后心房顫動組和竇性心律組的基線特征比較

表2 缺血性卒中后心房顫動組和竇性心律組的P波指數(shù)比較

2.2 多因素分析及ROC結(jié)果 多因素分析結(jié)果顯示，P波離散度增加、PR間期延長、P波時(shí)限延長不是AFDAS的預(yù)測因素，而PTFV1增加或PTFV1＞4000 μV·ms與AFDAS的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。在分別校正了年齡、性別、NIHSS、高血壓、糖尿病、心力衰竭、冠心病、心肌梗死、卒中、TIA病史后，上述差異仍達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。PTFV1增加1000 μV·ms預(yù)測AFDAS的AUC為0.604（95%CI0.528～0.679）（圖1）。

圖1 PTFV1增加1000 μV·ms預(yù)測缺血性卒中后心房顫動的曲線下面積

表3 P波指數(shù)與缺血性卒中后心房顫動關(guān)系的多因素分析結(jié)果

3 討論

本研究基于大型前瞻性隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)入院心電圖的PTFV1是AFDAS的有效預(yù)測指標(biāo)，而其他幾項(xiàng)P波指數(shù)未顯示出明確的預(yù)測意義。心房的纖維化重構(gòu)及擴(kuò)大是心房基質(zhì)異常進(jìn)而導(dǎo)致心房顫動發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)，也是血栓前狀態(tài)形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[13]，PTFV1被認(rèn)為是判斷左心房壓力增加、左心房肥大及房間傳導(dǎo)異常的指標(biāo)[14]，有研究顯示心房顫動的發(fā)生與心臟的這些結(jié)構(gòu)改變和左心房電重塑具有顯著的相關(guān)性[15]。既往多項(xiàng)研究證實(shí)PTFV1可預(yù)測一般人群發(fā)生心房顫動的風(fēng)險(xiǎn)[6，9，16]，有研究還提示PTFV1可預(yù)測缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。有研究探索了PTFV1與AFDAS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PTFV1每增加1000 μV·ms與AFDAS獨(dú)立相關(guān)（OR1.61，95%CI1.24～2.09），與本研究結(jié)果一致[7]。

既往研究者還發(fā)現(xiàn)，除PTFV1以外，其他P波指數(shù)，如P波時(shí)限延長，P波離散度增加，PR間期延長也可能與心房顫動風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[7，17-22]。本研究并未發(fā)現(xiàn)以上幾個(gè)指標(biāo)對AFDAS的顯著預(yù)測價(jià)值，可能與本研究對象為缺血性卒中人群，卒中后一些與AFDAS發(fā)生可能相關(guān)的因素如梗死部位、梗死后炎癥反應(yīng)等影響了P波指數(shù)對AFDAS的預(yù)測性能[4]。此外，本研究中AFDAS例數(shù)較少，排除了既往持續(xù)性心房顫動患者等因素也可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

本研究證實(shí)了方便易獲取的心電圖指標(biāo)可預(yù)測AFDAS的發(fā)生，這一發(fā)現(xiàn)對于早期識別卒中后心房顫動的高危人群具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究尚存在著一定的局限性。首先，本研究患者來源于全國多中心，患者入院心電圖距發(fā)病時(shí)間的差異可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；其次，本研究AFDAS的定義主要依據(jù)入院后24 h心電監(jiān)測，因此可能會遺漏一些陣發(fā)性心房顫動患者，造成一定的偏倚。未來本團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)開展基于長程心電監(jiān)測的AFDAS預(yù)測和干預(yù)研究，進(jìn)一步評價(jià)心電異常指標(biāo)對AFDAS的預(yù)測價(jià)值和臨床意義。