王 卓，鐘凌云，解 楊，宋金菊，李家晴，鐘 菁

基于“生熟異用”何首烏的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的預(yù)測分析

王 卓，鐘凌云*，解 楊，宋金菊，李家晴，鐘 菁

江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330004

何首烏是我國傳統(tǒng)的補益類中藥材，生品具有解毒消癰、截瘧、潤腸通便之效，炮制后具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨功效，主要含有二苯乙烯苷類、蒽醌類、黃酮類、磷脂類、鞣質(zhì)類等成分，其中二苯乙烯苷、兒茶素和沒食子酸具有抗氧化、抗衰老、保肝等藥理作用，糖類和卵磷脂類具有補益、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等藥理作用，蒽醌類成分具有抑菌和瀉下作用。目前，何首烏的質(zhì)量評價方法較單一，故基于“生熟異用”理論，對何首烏炮制前后化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。從親緣學(xué)與化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、炮制相關(guān)、入血成分及藥動學(xué)、調(diào)血脂、配伍等方面進(jìn)行分析，二苯乙烯苷、大黃素、大黃素甲醚、沒食子酸、何首烏多糖、卵磷脂、大黃素-8-β-葡萄糖苷、白藜蘆醇等可作為其質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker），以期為何首烏的質(zhì)量控制研究、臨床用藥及后續(xù)研究與開發(fā)提供參考。

何首烏；生熟異用；質(zhì)量標(biāo)志物；二苯乙烯苷；大黃素；大黃素甲醚；沒食子酸；何首烏多糖；卵磷脂；大黃素-8-β-葡萄糖苷；白藜蘆醇

何首烏來源于蓼科植物何首烏Thunb.的干燥塊根，植物資源豐富，在我國大部分省區(qū)均有分布，具有廣闊的開發(fā)利用前景。何首烏始載于《開寶本草》，其性味苦、甘、澀?！吨袊幍洹?020年版記載何首烏具有解毒、消癰、截瘧、潤腸通便等功效，常用于瘡癰、瘰疬、久瘧體虛之癥；炮制后制首烏具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨、化濁調(diào)脂之效[1]，制首烏則常用于血虛萎黃、眩暈耳鳴、須發(fā)早白、高脂血癥等癥狀。作為臨床常用中藥，其飲片質(zhì)量與種植、產(chǎn)地、炮制加工、制劑息息相關(guān)，因此需要用全面整體的方法控制其品質(zhì)，以確保安全性及有效性。近年來隨著對何首烏各方面的深入研究，其在化學(xué)成分與藥效方面的研究備受關(guān)注，但在炮制轉(zhuǎn)化及機(jī)制、質(zhì)量控制與評價、多領(lǐng)域的開發(fā)應(yīng)用方面研究還存在不足。本文基于“生熟異用”理論對何首烏資源分布、炮制歷史沿革、化學(xué)成分、藥理作用和毒性研究的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，在此基礎(chǔ)上將中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的概念用于何首烏質(zhì)量控制研究，從親緣學(xué)與化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、炮制相關(guān)、入血成分及藥動學(xué)、調(diào)血脂、配伍等方面進(jìn)行預(yù)測分析，為何首烏資源利用和質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

1 資源分布

何首烏來源于蓼科，蓼科植物約50屬1150種，在全世界均有分布，主產(chǎn)于北溫帶，少數(shù)分布于熱帶，在我國有13屬235余種。何首烏屬植物在全世界約20多種，其中我國有7種和2個變種，主要分布于東北、西北、西南的省區(qū)。何首烏在多個國家也被載入藥典。我國何首烏多分布于海拔200～3000 m的山谷灌叢、山坡林下等地，分布于河南、貴州、云南、四川、廣東、陜西、甘肅南部等地區(qū)，大多數(shù)為栽培品，包括河南的登豐、嵩縣、輝縣、焦作；貴州的貴陽、開陽、修文；云南的昆明、東川；廣東的肇慶市德慶縣、陽春等縣及廣西的玉林、南寧地區(qū)[2]。不同栽培種植的何首烏其質(zhì)量參差不一，市場上含量不達(dá)標(biāo)現(xiàn)象時有發(fā)生，推測有2個方面因素：一是生長年限因素，一年生或是二年生；二是生長環(huán)境因素，低洼處或是坡地。

2 炮制歷史沿革

何首烏的古代炮制方法最早可追溯自唐朝，《銀海精微》中提出“去黑皮”的修治方法[3]，《仙授理傷續(xù)斷秘方》中提出“黑豆酒共煮”“黑豆蒸”“醋煮”“水煮”的炮制方法，可知加入輔料共同炮制或可更適應(yīng)臨床[4]。宋代沿用了黑豆蒸制法，新增“米泔水浸蒸制”“米泔水浸麩炒制”“火炮”“炒制”“酒炒制”“米泔水煮制”“姜汁甘草制”“牛膝酒浸制”；而在切制方面，多部本草均提出用竹刀進(jìn)行切制。金元時期出現(xiàn)了“泔豆棗蒸制”的炮制方法和“去粗皮”的凈制方法。明代，大部分炮制方法都被沿用，在《先醒齋醫(yī)學(xué)廣筆記》中首次提出“黑豆牛膝共蒸后乳浸制”的炮制方法[5]，《本草綱目》中提到用“銅刀切薄片”的切制方法，明代的炮制方法中主要通過加入黑豆、牛膝、乳汁等輔料增強(qiáng)藥效擴(kuò)大用藥范圍[6]。清代提出“烏羊肉、黑豆蒸制”的炮制方法，還有記載“九蒸曬，破故紙、黑芝麻炒”“牛乳拌蒸制”。《中國藥典》1963年版首次收載何首烏，炮制方法為黑豆汁與黃酒拌后隔水燉。此后，《中國藥典》各版中何首烏的炮制與炮制品不斷發(fā)展與更新，主要炮制輔料為黑豆汁，炮制方法為蒸或燉，以滿足臨床上處方需要[7-8]。全國各省市用藥習(xí)慣各異，炮制方法各具特色，如在云南省的中藥飲片炮制規(guī)范中提到加入輔料蜂蜜與白酒，其他地方炮制輔料多為黑豆與黃酒，因此炮制飲片質(zhì)量難以得到較好控制。

3 化學(xué)成分

3.1 植物化學(xué)成分

何首烏的化學(xué)成分多種多樣，主要包括二苯乙烯苷類、蒽醌類、黃酮類以及磷酯類化合物，除此之外何首烏中還含有鞣質(zhì)、五味子素、沒食子酸等活性成分[9-28]。目前，已報道的何首烏主要成分約有150個。

3.1.1 二苯乙烯苷類 何首烏中二苯乙烯類化合物見圖1、表1，其中二苯乙烯苷單體聚合后，生成二聚體multiflorumisides A～G（27～33）、polygonumnolide D（34）、polygonflavanol A（35）和polygonumosides A～D（36～39）等。

3.1.2 蒽醌類 何首烏中蒽醌類化合物主要為大黃素型及其苷類化合物見圖2、表2，包括大黃素、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚及其糖苷類化合物。

3.1.3 黃酮類 何首烏中黃酮類化合物除少數(shù)以游離外，大多與糖結(jié)合成苷的形式存在。主要有黃烷醇類、黃酮及黃酮醇類、色原酮類、花色素類見圖3、表3。

3.1.4 其他類 此外，何首烏中活性成分還包括磷酯類、苯丙素類、脂肪酸類、揮發(fā)油類、苯酚類及鞣質(zhì)類成分，見表4。

圖1 何首烏中二苯乙烯類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表1 何首烏中的二苯乙烯類化合物

Table 1 Stilbene compounds in Polygoni Multiflori Radix

編號化合物名稱 1 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷 2 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2,3-二-O-β-D-葡萄糖苷（何首烏丙素） 3 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-木糖苷 4 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-鼠李糖苷 5 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2,4′-O-二葡萄糖苷 6 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(2′′-O-沒食子?；?-β-D-葡萄糖苷 7 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(3′′-O-沒食子酰基)-β-D-葡萄糖苷 8 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(6′′-O-沒食子?；?-β-D-葡糖苷 9 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(2′′-O-乙?；?-β-D-葡萄糖苷 10 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(6′′-O-乙?；?-β-D-葡萄糖苷 11 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(2′′-O-對羥基苯甲?；?-葡萄糖苷 12 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(2′′-O-阿魏?；?-β-D-葡糖苷 13 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(2′′-O-香豆?；?-β-D-葡糖苷 14 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(2′′-O-β-D-果糖基)-β-D-葡糖苷 15 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-葡萄糖基(1→4)-β-D-葡糖苷 16 2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-葡萄糖基(1→6)-β-D-葡糖苷 17 順式-2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-(2′′-O-阿魏酰基)-β-D-葡糖苷 18 順式-2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-葡萄糖基(1→6)-β-D-葡糖苷 19 順式-2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-葡萄糖苷 20 白藜蘆醇 21 白藜蘆醇-3-O-葡萄糖苷 22 白藜蘆醇-3-O-β-D-(2′′-O-沒食子酰)-葡萄糖苷 23 白藜蘆醇-4′-O-β-D-葡萄糖苷 24 虎杖苷 25 土大黃苷 26 2,4,6,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-葡萄糖苷

圖2 何首烏中蒽醌類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表2 何首烏中的蒽醌類化合物

Table 2 Anthraquinone compounds in Polygoni Multiflori Radix

編號化合物名稱編號化合物名稱 40大黃素甲醚54ω-羥基大黃素 41大黃酚55ω-羥基大黃素-8-甲醚 42大黃素562-乙?；簏S素 43蘆薈大黃素57蘆薈大黃素-8-O-葡萄糖苷 44大黃酸58蘆薈大黃素-8-O-(6′-O-沒食子?；?-葡萄糖苷 45迷人醇59洋地黃蒽醌 46大黃素-3-乙醚606-甲氧基-2-乙?；?3-甲基-1,4-萘醌-8-O-β-D-葡萄糖苷 47大黃素1,6-二甲醚612-甲氧基-6-乙?；?7-甲基胡桃醌 48大黃素-8-甲醚62大黃素甲醚-8-O-(6′-O-乙?；?-葡萄糖苷 49大黃酚-8-O-β-D-葡萄糖苷63大黃素-8-O-(6′-O-乙?；?-葡萄糖苷 50大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷64大黃素-8-O-(6′-O-丙二酰)-葡萄糖苷 51大黃素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷65大黃酚-8-O-(6′-O-丙?；?-葡萄糖苷 52大黃素-3-甲醚-β-D-葡萄糖苷66大黃素-8-O-葡萄糖苷

3.2 炮制對化學(xué)成分的影響

3.2.1 對二苯乙烯苷類成分的影響 二苯乙烯苷是一類多羥基芪類化合物，組成十分復(fù)雜，是何首烏的主要化學(xué)成分。其所含的二苯乙烯苷按骨架類型大致分為2類[9]，大多數(shù)以2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯為母核，僅少數(shù)以3,5,4′-三羥基二苯乙烯（白藜蘆醇）為母核。該類成分具有良好的抗氧化特性，具有延緩衰老、保護(hù)肝臟、調(diào)節(jié)血脂、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤等作用。蒲俊安等[29]優(yōu)化了何首烏九蒸九曬工藝，在炮制中發(fā)現(xiàn)二苯乙烯苷的含量逐漸下降，少數(shù)情況發(fā)現(xiàn)有上升現(xiàn)象，推測是不穩(wěn)定等性質(zhì)受到外界因素影響發(fā)生轉(zhuǎn)化。汪穎舒等[30]發(fā)現(xiàn)在光和熱的條件下，何首烏中二苯乙烯苷類成分反式-2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-β-葡萄糖苷（-THSG）可轉(zhuǎn)化為順式-2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-β-葡萄糖苷（-THSG）；但在蒸制過程中，-THSG出現(xiàn)先升高后持續(xù)降低的趨勢?？赡苁怯捎?THSG和-THSG較容易水解，因此隨著加熱時間的延長從而含量降低。另有研究發(fā)現(xiàn)[31]，黑豆汁生姜汁制何首烏中二苯乙烯苷含量高于黑豆汁米泔水制、黑豆汁甘草汁制、黑豆汁熟地制、黑豆汁制何首烏，表明炮制對何首烏中二苯乙烯苷類成分存在一定影響，且不同炮制方法中不同的加熱時間和輔料種類對其影響也存在差異。何首烏炮制后對二苯乙烯苷類成分的影響主要在轉(zhuǎn)化和含量變化中，具體機(jī)制還有待深入研究。

圖3 何首烏中黃酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

表3 何首烏中的黃酮類化合物

Table 3 Flavonoids in Polygoni Multiflori Radix

編號化合物名稱編號化合物名稱 67 苜蓿素82(S)-2-(2-羥丙基)-5-甲基-7-羥基色原酮-7-O-α-巖藻糖基(1→2)- 68 芹菜素 β-D-葡萄糖苷 69 苜蓿素-7-О-葡萄吡喃糖苷83表沒食子兒茶素 70 槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷84表沒食子兒茶素沒食子酸酯 71 山柰酚85(+)-兒茶素 72 蘆丁86表兒茶素 73 榔皮素3-O-阿拉伯糖苷87兒茶素沒食子酸 74 木犀草素88表兒茶素沒食子酸酯 75 槲皮素89沒食子兒茶素 76 3,3′-二-O-沒食子酰原矢車菊素90沒食子兒茶素沒食子酸酯 77 3-O-沒食子酰原矢車菊素91原花青素B1 78 新丁香色原酮92原花青素B2 79 5-羧甲基-7-羥基-2-甲基色原酮93原花青素 80 2,5-二甲基-7-羥基色原酮94牡荊素 811,3-二羥基-6,7-二甲基山酮-1-O-β- 95異葒草素 D-吡喃葡萄糖苷（何首烏乙素）

表4 何首烏中其他類化合物

Table 4 Other compounds in Polygoni Multiflori Radix

編號化合物類型化合物名稱編號化合物類型化合物名稱 96磷酯類卵磷脂123脂肪酸類反式,反式-2,4-癸二烯醛 97磷脂酰膽堿124 6,10,14-三甲基-2-十五烷酮 98磷脂酰乙醇胺125揮發(fā)油類呋喃甲醛 99磷脂酸126 呋喃甲醇 100磷脂酰甘油127 2-乙酰呋喃 101心磷脂128 1,2,3-三甲基環(huán)己烷 102磷脂酰肌醇129 1,4-二酮環(huán)戊烯 103腦磷脂130 癸醛 104N-溶離腦磷脂131 2-甲基苯酚 105磷脂酰絲氨酸132 4-甲基苯酚 106溶血磷脂酰膽堿133 5-甲基-2-呋喃甲醇 107神經(jīng)鞘磷脂134 苯酚 1081-O-正十八烷酰-2-O-?4′,7′-正十二碳二135 1-(2,5-二甲基苯基)乙酮 烯酰-3-O-磷脂酸-O-β-D-葡萄糖苷136 2-異丙叉基環(huán)己酮 1091-O-正十八烷酰-2-O-?4′,7′-正十二碳二137 3-甲基-2-(2-戊烯基) -2-環(huán)戊烯酮 烯酰-3-O-磷脂酸-O-(6′′-O-α-D-葡萄138 鄰苯二甲酸-(2-甲基丙基)酯 糖)-β-D-葡萄糖苷139 吲哚-3-(L-α-氨基-α-羥基丙酸)-甲酯 110苯丙素類7-羥基-4-甲基香豆素-5-O-葡萄糖苷140其他沒食子酸 1117-羥基-3,4-二甲基香豆素-5-O-葡萄糖苷141 沒食子酸甲酯 112脂肪酸類油酸乙酯142 正丁基-β-D-吡喃果糖苷 113角鯊烯143 胡蘿卜苷 114棕櫚酸甲酯144 β-香樹脂醇 115棕櫚酸乙酯145 β-谷甾醇 116己酸146 反式-N-阿魏酸酪酰胺 117古巴烯147 決明酮-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷 118十六碳烷酸甲酯148 2,6-二羥基苯甲酸 119十六碳烷酸乙酯149 五味子醇甲 120二十碳酸甲酯150 反式-N-咖啡酰酪胺 121二十碳酸乙酯151 4-甲基-3-苯甲醚-1-O-葡萄糖苷 122二十二酸乙酯

3.2.2 對蒽醌類成分的影響 蒽醌類是蓼科植物共有的成分之一，是一類分子內(nèi)含有醌式結(jié)構(gòu)的多環(huán)化合物，主要存在于蓼科、茜草科等植物中，具有瀉下、利尿、抗炎、止血等重要作用。何首烏塊根中約含1.1%的羥基蒽醌類衍生物，主要分為游離蒽醌和結(jié)合蒽醌。現(xiàn)代研究表明[10]，蒽醌類成分具有瀉下作用，經(jīng)炮制可促使何首烏中蒽醌苷分解，轉(zhuǎn)化為蒽醌苷元從而減毒增效。此外，采用微生物發(fā)酵炮制何首烏不僅可使蒽醌苷轉(zhuǎn)化為蒽醌苷元，而且生成了5個新的蒽醌類成分，可能是由于微生物代謝發(fā)酵轉(zhuǎn)化而成。綜上，經(jīng)過炮制后，結(jié)合蒽醌轉(zhuǎn)化為游離蒽醌，瀉下作用減弱，結(jié)合蒽醌含量降低，游離蒽醌含量增加（除發(fā)酵法），總蒽醌的含量整體下降。

3.2.3 對黃酮類成分的影響 何首烏中含有的黃酮類化合物具體可分為黃酮類、黃烷醇類、色原酮類及黃酮醇類，主要成分有蘆丁、表兒茶素、金絲桃苷等，具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗疲勞等功效，因而何首烏中的黃酮類化合物具有重要價值。范瓊等[32]比較了何首烏發(fā)酵炮制前后總多酚、類黃酮在乙醇提取液中的含量，結(jié)果顯示含量均增加，且乙醇提液比水提液含量增幅明顯。郭千祥等[33]采用四極桿-Orbitrap組合質(zhì)譜儀比較豆制何首烏與清蒸何首烏的微量異黃酮類成分，發(fā)現(xiàn)豆制何首烏中存在微量異黃酮類成分，其中大豆苷元為豆制何首烏的特征成分。另外，在質(zhì)量控制方面對于炮制時間的研究發(fā)現(xiàn)，炮制8～10 h黃酮類成分含量呈逐漸上升趨勢[34]。

3.2.4 對磷脂類成分的影響 何首烏中磷脂類化合物含量較高，其中卵磷脂可達(dá)3.7%。卵磷脂是構(gòu)成神經(jīng)組織的重要成分，其含量隨炮制時間的延長而增加，各炮制品卵磷脂含量均高于生品。尤其經(jīng)豆制的何首烏卵磷脂含量最高，由于黑豆中的卵磷脂帶入到何首烏中，從而使卵磷脂含量增加，補益作用更加突出；而酒豆共制炮制品中卵磷脂含量則減少，可能由于酒精溶解卵磷脂流失所致[35]。卵磷脂成分與何首烏中補血作用緊密相關(guān)，故應(yīng)盡量避免該成分的減少。

3.2.5 對其他成分的影響 何首烏經(jīng)炮制后鞣質(zhì)含量呈現(xiàn)降低趨勢，縮合鞣質(zhì)單體兒茶素在炮制過程中含量先增加，蒸至32 h消失。炮制過程中產(chǎn)生了新的化合物5-羥基麥芽酚、5-羥甲基糠醛、2,3-2-3,5-二羥基-6-甲基-4-吡喃-4-酮、3,5-二羥基-2-甲基-4-吡喃-4-酮、琥珀酸，其中5-羥甲基糠醛含量隨著時間延長也有所增加[36]。何首烏中的沒食子酸屬于多酚類化合物，具有抗氧化、抗炎等藥理作用，隨著炮制時間延長其含量變化先增加后漸趨于穩(wěn)定[37]。何首烏經(jīng)過黑豆汁炮制后還原糖、多糖及總糖成分含量增加，可能由于黑豆汁中糖類成分的滲入，分子裂解使基團(tuán)暴露增多所致[38]。何首烏在炮制后其微量元素的含量雖低但總體呈上升趨勢，說明炮制改變了溶出率，使其含量增加[39]。

綜上所述，何首烏經(jīng)炮制后，二苯乙烯苷類成分呈現(xiàn)先升高后降低的趨勢但整體含量下降；游離型蒽醌含量有所升高（除發(fā)酵法），結(jié)合型蒽醌含量有所降低；黃酮類成分也存在含量上升的情況，磷脂類、沒食子酸、多糖類、微量元素均含量增加。何首烏的生熟異用藥效不僅和成分含量變化有關(guān)，也與各主要成分含量的比例和成分間的相互作用密切關(guān)聯(lián)。

4 藥理作用

4.1 基于生品功效的藥理作用

何首烏味苦、甘、澀，性微溫，歸肝、心、腎經(jīng)。其苦泄發(fā)散，生品功效主要分為2大類：一類為祛風(fēng)止痛，常用于瘰疬瘡癰、風(fēng)疹瘙癢；一類為收斂止痢，其味澀能斂血，能止久痢，常用與久瘧不止、高脂血癥等病癥。

4.1.1 清熱解毒、消癰 何首烏生品苦瀉性平兼發(fā)散，活絡(luò)解毒消癰，現(xiàn)代藥理研究中主要體現(xiàn)為解熱、抗菌、抗炎等作用，用于治療瘰疬瘡癰、風(fēng)疹瘙癢等疾病。研究發(fā)現(xiàn)，何首烏提取液對大腸桿菌有一定抑制效果，對金黃色葡萄球菌沒有抑菌效果，但二苯乙烯苷對金黃色葡萄球菌具有抗菌活性[40]。潘小翠等[41]發(fā)現(xiàn)何首烏水煎液、丙酮提取液、乙醇提取液對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌和肺炎克氏菌均有明顯抑菌效果，抑菌強(qiáng)度為丙酮提取液≈乙醇提取液＞沸水提取液，提示其抑菌成分為脂溶性成分（醌類及其衍生物）和少部分水溶性成分（二苯乙烯苷類）。綜上，推測何首烏抑菌機(jī)制可能為：①破壞病原菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，影響細(xì)菌的代謝；②減弱5-羥色胺和組胺的血管通透性，抑制細(xì)胞排出；③改變病原菌的耐藥性，消除R質(zhì)粒，抑制β-內(nèi)酰胺。張翼[42]研究發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯苷可以顯著降低大鼠的骨癌痛，其機(jī)制可能為抑制腫瘤細(xì)胞促炎因子、抑制環(huán)氧化酶-2活性，從而達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛。

4.1.2 潤腸通便 何首烏潤腸通便的功效多與瀉下等藥理作用相關(guān)。以何首烏對小鼠腸推進(jìn)作用、糞便中的含水量及首次排便時間影響的研究顯示何首烏能增加便秘小鼠的腸推進(jìn)率，增加糞便中的含水量，縮短排便時間。何首烏中含有大黃酚等結(jié)合性蒽醌物質(zhì)，通過提高5-羥色胺及其受體在腸道中的水平，改變胃腸蠕動，從而表現(xiàn)出瀉下作用[43]。何首烏對結(jié)核桿菌、福瓦痢疾桿菌等均有抑制作用，其潤腸通便的功效有助于腸道菌群的調(diào)節(jié)。何首烏在腸道菌群的調(diào)節(jié)影響是多方面的，也與其保肝、調(diào)脂活性密切相關(guān)。

4.1.3 截瘧 何首烏治療瘧疾主要用于氣血兩虛之久虐不止，古人認(rèn)為“久虐不止，必屬于虛”，經(jīng)常配伍補氣血藥人參等以補氣養(yǎng)血止虐。在早期用何首烏治療瘧疾的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，其治療瘧疾效果顯著。何首烏治療久虐不止的中醫(yī)理論基礎(chǔ)可能與其性味有關(guān)，其性苦、甘、澀，溫固收澀之功以澀腸止瀉，故臨床上常用于久虐不止。

4.2 基于炮制品功效的藥理作用

何首烏經(jīng)炮制后味轉(zhuǎn)甘厚而性轉(zhuǎn)溫。溫能補肝、苦能補腎，具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨之功效體現(xiàn)在調(diào)脂、補血、抗氧化、補肝、降血糖等藥理作用，常用于血虛萎黃、須發(fā)早白、腰膝酸軟、高脂血等癥。

4.2.1 補肝腎、益精血 何首烏經(jīng)炮制后具有補肝養(yǎng)血、固精益腎之功。長期過量服用何首烏會對肝有一定的損傷，其也具有保肝作用，傾向于調(diào)脂而保肝，主要作用為防止肝功能損傷、抗肝纖維化和治療脂肪肝等。研究發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯苷可以調(diào)節(jié)腸道短鏈脂肪酸含量，推測與治療非酒精性脂肪肝作用相關(guān)[44]。胡菲菲等[45]研究發(fā)現(xiàn)制首烏改善非酒精性脂肪肝炎作用明顯強(qiáng)于生首烏，其保肝機(jī)制為促進(jìn)肝臟脂肪酸β氧化，改善肝臟脂質(zhì)代謝。何首烏中的保肝成分主要為蒽醌類、多糖類及卵磷脂。蒽醌類能夠抑制對脂質(zhì)的吸收，多糖類能夠提高肝臟酯酶的含量，卵磷脂能使肝糖元含量增加起到對肝臟的保護(hù)，因此，改善肝臟脂質(zhì)代謝障礙，減少肝臟中的脂質(zhì)累積，減輕肝臟脂毒性，可以有效預(yù)防脂肪肝等疾病。

制首烏能益肝養(yǎng)血，使肝藏血充盈，具有良好的滋補作用。在研究制首烏對血虛動物補血作用影響時，發(fā)現(xiàn)以黑豆汁或酒為輔料高壓炮制68 h補血作用最好，能較好改善血虛動物的造血功能[46]。另有研究表明[47]，制首烏通過誘導(dǎo)造血組織促紅細(xì)胞生成素受體、造血系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子mRNA的表達(dá)，促進(jìn)骨髓抑制貧血小鼠造血功能的恢復(fù)。綜上，制首烏能通過調(diào)控造血組織的相關(guān)表達(dá)、促進(jìn)造血干/祖細(xì)胞的增殖和分化[48]，使骨髓造血功能恢復(fù)，從而改善血虛的癥狀。

4.2.2 烏須發(fā) 制首烏具有烏須發(fā)之功，可治療和預(yù)防白發(fā)的生長。中醫(yī)認(rèn)為毛發(fā)的生長與肝腎和氣血密切相關(guān)，臨床上選取烏發(fā)藥物時，著重對補益肝腎、補血活血等方面藥物進(jìn)行配伍應(yīng)用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為白發(fā)可能與毛球中黑素細(xì)胞形成黑色素的功能減退、酪氨酸酶的活性減低或喪失、毛干中缺乏黑色素有關(guān)，脫發(fā)可能與病理因素造成毛發(fā)的生長期變短或停止、休止期延長或毛囊永久性損傷有關(guān)[49]。相關(guān)研究表明[50-51]，制首烏能改善H2O2損傷引起的小鼠毛發(fā)褪色，何首烏水提取物能激活黑素瘤細(xì)胞B16F1中酪氨酸酶的活性，增加黑色素的合成量，同時對黑素細(xì)胞增殖有明顯的促進(jìn)作用。也有研究表明制何首烏沒有通過影響細(xì)胞中酪氨酸酶的表達(dá)或活性發(fā)揮烏發(fā)功效，而是通過核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件通路的激活保護(hù)黑素或黑素干細(xì)胞免于氧化損傷，從而起到烏發(fā)作用[52]。

4.2.3 強(qiáng)筋骨 腎在體為骨，主骨生髓，制首烏具有補肝腎、濡精血之功，故能強(qiáng)筋骨，臨床上可用于治療骨質(zhì)疏松。研究表明，生、制首烏提取物對維甲酸致小鼠骨質(zhì)疏松均具有治療作用[53-57]，其中制首烏正己烷提取物能升高骨質(zhì)疏松癥小鼠的的骨密度，改善骨小梁微結(jié)構(gòu)退化，抑制高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，增加鈣吸收率，降低骨吸收，減緩雌激素水平降低。Kim等[58]通過蛋白印跡分析不同炮制方法的何首烏骨重塑相關(guān)蛋白在人成骨肉瘤SaOS-2細(xì)胞中的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)制首烏核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體表達(dá)降低，而骨保護(hù)素、堿性磷酸酶、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2和成骨相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加，有助于抑制破骨細(xì)胞的分化，從而減輕骨吸收，明顯提高其對成骨細(xì)胞的活化作用。從雌激素角度探討其抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制，大黃素能產(chǎn)生植物雌激素作用，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。另外，骨質(zhì)疏松癥也可能與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)，長期給予高脂乳劑會造成大鼠高脂血癥，導(dǎo)致大鼠骨量丟失呈骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)，何首烏能有效對抗高脂大鼠的骨丟失。綜上所述，何首烏生品與炮制品均具有抗骨質(zhì)疏松作用，其中黑豆蒸制何首烏治療效果顯著。何首烏中抗骨質(zhì)疏松的主要成分為二苯乙烯苷類、多糖、大黃素及微量元素鈣，通過各成分協(xié)同作用，增加機(jī)體抗氧化酶活性、延緩肝腎衰老、增加機(jī)體骨鈣含量及表現(xiàn)植物雌激素作用，從而有效預(yù)防骨質(zhì)疏松。

4.2.4 化濁調(diào)脂 何首烏經(jīng)炮制后，毒性降低，生、制首烏均具有調(diào)脂作用，有效降低膽固醇，常用于治療高脂血癥等。多名學(xué)者對其化濁調(diào)脂藥效及機(jī)制展開系列研究，Yu等[59]研究發(fā)現(xiàn)何首烏及其主要成分大黃素均可顯著降低非酒精性脂肪肝斑馬魚中三酰甘油的含量。何首烏乙醇提取物通過抑制脂肪生成以及通過脂解和脂肪酸氧化作用（在小鼠胚胎成纖維3T3-L1細(xì)胞和高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中）減輕肥胖[60]。制首烏能明顯降低兔動脈粥樣硬化模型的血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平，延緩動脈粥樣硬化病變進(jìn)程，推測通過促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程實現(xiàn)調(diào)血脂作用[61]。綜上，制首烏產(chǎn)生調(diào)血脂作用的主要成分為二苯乙烯苷類、蒽醌類及卵磷脂類等，其調(diào)血脂機(jī)制為[62]：①蒽醌類成分通過瀉下作用抑制脂質(zhì)的吸收，加速TC的代謝，加速膽汁酸排出。②通過對3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶還原酶及7α-羥化酶活性影響，抑制內(nèi)源性TC的合成。③二苯乙烯苷可增加血清中高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、一氧化氮和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的含量，降低TC、TG、LDL-C和丙二醛的含量以及TC/HDL-C值，通過抗氧化發(fā)揮調(diào)脂作用。

4.3 基于拓展功效的藥理作用

4.3.1 抗氧化、抗疲勞 現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明何首烏能減少氧自由基對組織細(xì)胞的損傷，提高細(xì)胞的SOD活性。朱敏等[38]通過對何首烏炮制前后1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基清除活性和總抗氧化能力的檢測研究發(fā)現(xiàn)何首烏炮制前后均有抗氧化活性，不同的提取溶劑對DPPH自由基清除率、總抗氧化作用影響均不同，乙醇提取時藥效最好。有研究認(rèn)為制首烏經(jīng)過炮制，毒副作用降低同時抗氧化活性減弱[63-64]，其中米根霉發(fā)酵何首烏可以最大程度保留該活性。另外，何首烏提高機(jī)體抗疲勞作用的研究機(jī)制也大多集中在何首烏抗氧化活性。綜合相關(guān)研究，何首烏中主要抗氧化成分為沒食子酸、二苯乙烯苷、何首烏多糖、兒茶素、虎杖苷、白藜蘆醇、槲皮苷、槲皮素、蘆丁、金絲桃苷等。何首烏多糖可提升SOD活性，降低丙二醛含量，加快活性氧的清除，使機(jī)體抗脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)，具有延緩運動性疲勞產(chǎn)生的作用[65]。何首烏中蒽醌類化合物能降低動物運動后的乳酸蓄積，具有較好抗運動性疲勞作用[66]。因此采用適當(dāng)?shù)呐谥品椒?，盡可能保留有效成分，以增強(qiáng)其抗氧化作用。

4.3.2 提高學(xué)習(xí)記憶 制首烏是常用的補益中藥，專入腎，腎生髓，通于腦；故腦髓相通，腎腦相關(guān)?，F(xiàn)代藥理研究表明，制首烏具有增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶的作用，通過檢測制首烏對糖尿病大鼠ig后相關(guān)分子表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)可以下調(diào)海馬組織肌球蛋白輕鏈激酶、-甲基--天冬氨酸受體亞單位的表達(dá)，上調(diào)Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）通路的表達(dá)，提高糖尿病大鼠的海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和學(xué)習(xí)記憶能力，從而改善糖尿病認(rèn)知功能障礙[67]。何首烏顆粒劑對阿爾茨海默病有一定的治療作用[68]，其作用機(jī)制可能是通過提高模型大鼠海馬區(qū)miRNA-101的含量來改善癥狀，相當(dāng)于發(fā)揮充盈髓海的作用。李小黎等[69]通過研究二苯乙烯苷對擬癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶能力影響，發(fā)現(xiàn)二苯乙烯苷能改善擬癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，促進(jìn)大鼠海馬組織CA1區(qū)腦啡肽酶、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白的表達(dá)，提高對β淀粉樣蛋白的降解和轉(zhuǎn)運。總的來說，何首烏通過多方面、多成分的協(xié)同作用，實現(xiàn)了對神經(jīng)損傷的有效保護(hù)。

4.3.3 增強(qiáng)免疫 制首烏多糖具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用。制何首烏多糖可以提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而具有提高免疫功能的作用[70]。何首烏多糖可以促進(jìn)正常小鼠脾細(xì)胞的增殖和腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能[71]，何首烏蒽醌苷也可以促進(jìn)小鼠T、B淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，拮抗異硫氰酸甲酯所致淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用[72]，提示除何首烏多糖外，蒽醌苷也可能是調(diào)節(jié)免疫功能的有效成分。

4.3.4 抗腫瘤 制何首烏醇提物可以通過抑制脂代謝關(guān)鍵因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1的表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞的脂代謝，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的內(nèi)源性凋亡[73]。沒食子酸能夠抑制卵巢癌細(xì)胞生長，其抗癌機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而實現(xiàn)的[74]。多個研究表明，何首烏蒽醌類化合物具有抗腫瘤的作用，蒽醌類化合物通過促進(jìn)小鼠的T和B淋巴細(xì)胞增殖，增加白細(xì)胞介素-1生成，適度降低小鼠脾細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子，具有明顯的抗腫瘤作用[75-77]。對于肝癌細(xì)胞抑制作用最強(qiáng)的成分是大黃素，其次為大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等，其抗腫瘤作用機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，抑制細(xì)胞的周期及遷徙、侵襲、轉(zhuǎn)移，阻斷其能量代謝，提高免疫功能，逆轉(zhuǎn)耐藥等途徑在多種腫瘤細(xì)胞系及體內(nèi)移植瘤模型中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

4.3.5 抗動脈粥樣硬化 何首烏中的有效成分二苯乙烯苷類通過間接調(diào)控多條通絡(luò)實現(xiàn)抗動脈粥樣硬化的作用，蒽醌類化合物通過調(diào)節(jié)血脂，抑制血管平滑肌的細(xì)胞增殖，實現(xiàn)抗動脈粥樣硬化?，F(xiàn)代研究表明[78-79]，大黃素能有效延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展，且高、中劑量效果較好，其機(jī)制可能與抑制Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路有關(guān)。另外，何首烏總苷能通過抑制膠原纖維降解使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定，從而防止動脈粥樣硬化斑塊的破裂。

4.3.6 抗衰老 制首烏具有顯著的抗衰老作用，中醫(yī)認(rèn)為人的衰老多與腎、肝相關(guān)，推測制首烏延緩衰老與其補肝腎作用密切相關(guān)。何首烏通過誘導(dǎo)吞噬作用可以延緩皮膚衰老，可用作化妝品添加劑[80]。研究表明[81-83]，促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）與衰老密切相關(guān)，制首烏能明顯改善衰老大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，減少衰老標(biāo)志物的產(chǎn)生，增加抗氧化作用，上調(diào)腦內(nèi)EPO/EPOR的表達(dá)，下調(diào)腎臟中EPO的表達(dá)。另有實驗通過對不同蒸制時間制首烏對亞急性衰老大鼠的抗衰研究，發(fā)現(xiàn)制首烏可延緩-半乳糖所致的大鼠衰老，其中黑豆汁蒸制10 h的制首烏抗衰老作用最為顯著。綜上，抗衰老機(jī)制與增加抗氧化酶的活性、降低丙二醛水平、抑制腦中紋狀體單胺氧化酶、保護(hù)胸腺和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能有關(guān)。

4.3.7 其他 朱璨等[84]研究發(fā)現(xiàn)制首烏可以通過增強(qiáng)子宮雌激素受體（ER-α、ER-β）的表達(dá)，從而具有雌激素樣作用?，F(xiàn)代藥理研究表明[85]，制首烏具有降血糖的作用，且優(yōu)于生首烏，可能是由于生品對小鼠的肝損傷作用而影響降血糖藥效。有實驗對制首烏降低血糖機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)降糖機(jī)制與提高胰島素表達(dá)、抑制胰島細(xì)胞凋亡有關(guān)[86]。降血糖的有效成分為二苯乙烯苷類及二蒽酮類，其中二苯乙烯苷可能是通過抑制雙靶點鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2和α-葡萄糖苷酶發(fā)揮其降血糖作用[87]。另有研究發(fā)現(xiàn)[88-89]何首烏提取物能明顯抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加，抑制心肌細(xì)胞超氧自由基的生成，提高清除自由基的能力，改善缺氧對心肌細(xì)胞的損傷，從而有效改善心肌缺血損傷。

何首烏生熟異用的藥用屬性具有本質(zhì)的差別。藥效發(fā)揮作用是內(nèi)部各化學(xué)成分共同作用的結(jié)果，在內(nèi)部化學(xué)物質(zhì)發(fā)揮的作用是不相同的，存在多種成分的比例及組成變化的綜合結(jié)果，所以在臨床用藥時，需要將生品與炮制品區(qū)別對待。將何首烏與制首烏的傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代藥理活性進(jìn)行綜合研究，對何首烏臨床應(yīng)用及活性研究具有借鑒意義。因此，何首烏與制首烏功效變化是各類成分比例關(guān)系變化以及成分結(jié)構(gòu)變化綜合作用的結(jié)果。對于多種藥效，生品與炮制品均具有，如抑菌作用，在炮制后仍具有一定的抑菌活性，且生品優(yōu)于炮制品。對于雙向量-效/毒的藥理作用，如保肝和肝損傷、澀腸止瀉與潤腸通便等作用的相關(guān)性與差異性，不僅體現(xiàn)在劑量方面，還可能是多個方面的協(xié)同作用，需要辨證對待及合理應(yīng)用。何首烏通過多方面、多成分的生物學(xué)活性，共同影響藥理作用，各療效之間相輔相成。為更好的闡述“生熟異用”理論，需要進(jìn)一步從整體性觀念出發(fā)，利用代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等科學(xué)技術(shù)深入研究。

5 毒性研究

何首烏早在明末清初時就有“有微毒”“抑首烏或挾毒物之氣能害人也，服食之當(dāng)慎也”等不良反應(yīng)的記載[90]。近年來，隨著其毒性研究不斷深入，不良反應(yīng)主要發(fā)生于肝、腎、肺及腦組織等[83]。在肝臟損傷方面，郜丹等[91]利用超高液相色譜-串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜法（UPLC-Q/TOF-MS）篩選出5種潛在肝毒性成分，分別為大黃素甲醚、順式二苯乙烯苷、反式二苯乙烯苷、大黃素-8-β-葡萄糖苷、兒茶素。研究表明，制首烏致肝損傷的程度與不同的癥候密切相關(guān)[92-93]。制首烏治療腎陽虛證候時有一定的肝毒性，且毒性強(qiáng)于治療腎陰虛癥候，符合中醫(yī)理論“有故無殞”的涵義。在腎臟損傷方面[94]，長期服用何首烏會對腎小管功能產(chǎn)生一定的損傷。通過對比不同炮制方法及不同提取試劑對腎臟的損傷程度，結(jié)果提示生品毒性大于炮制品毒性，其中乙醇提取液對腎臟的毒性較大，推測其導(dǎo)致腎臟損傷機(jī)制是通過發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生作用。在肺損傷方面，李奇等[95]通過實驗觀察大劑量何首烏對大鼠主要臟器的損傷作用，提示何首烏對肺臟也具有一定的損傷。何首烏的用藥安全至關(guān)重要，需辨證準(zhǔn)確，藥證相符，其成分是單獨作用還是共同作用產(chǎn)生不良反應(yīng)，還需深入探討。為了更安全的將何首烏應(yīng)用于臨床疾病的治療中，需要對其炮制以減輕毒性，因此，加強(qiáng)何首烏炮制工藝規(guī)范及質(zhì)量安全控制，可以從根本上降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

6 Q-Marker的預(yù)測分析

何首烏化學(xué)成分豐富多樣，種源、地域、氣候、炮制加工方法等因素均將會影響化學(xué)成分含量的變化，并影響其質(zhì)量。2016年劉昌孝院士[96-97]提出了Q-Marker概念可作為反映中藥安全性及有效性的標(biāo)志性物質(zhì)進(jìn)行控制，對于中藥質(zhì)量品質(zhì)控制起到重要作用。因此，在對何首烏化學(xué)成分和藥理作用總結(jié)的基礎(chǔ)上，基于中藥Q-Marker的概念，從親緣學(xué)與化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、炮制相關(guān)、入血成分及藥動學(xué)、調(diào)血脂、配伍等方面對何首烏Q-Marker進(jìn)行預(yù)測分析，有利于建立科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)暮问诪踬|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

6.1 基于植物親緣學(xué)與化學(xué)成分特有性的Q-Marker預(yù)測分析

何首烏是蓼科植物何首烏的干燥塊根，隸屬于何首烏屬，全世界約有20種，《中國植物志》中記載我國有7種，2個變種，主要分布于陜西南部、甘肅南部、四川、云南、貴州等地區(qū)，不同的生長環(huán)境及種屬均會造成質(zhì)量的優(yōu)劣。何首烏含有多種化學(xué)成分，目前已從何首烏中分離出100多種化學(xué)成分，包括二苯乙烯苷類、蒽醌類、黃酮類、磷脂類化合物及鞣質(zhì)、沒食子酸、兒茶素等，其中二苯乙烯苷類和蒽醌類成分為何首烏的主要成分。不同產(chǎn)地何首烏有效成分的含量差異較大，低溫、低濕的四川冕寧及其相似環(huán)境有利于蒽醌類成分的積累，高海拔、溫差大的湖北武當(dāng)山及其相似環(huán)境有利于合成途徑中的苯丙氨酸解氨酶基因的表達(dá)，有利于二苯乙烯苷的積累[98-99]。因而，從不同產(chǎn)地環(huán)境對有效成分的影響可知，二苯乙烯苷類及蒽醌類應(yīng)作為Q-Marker的參考依據(jù)。

6.2 基于傳統(tǒng)功效的Q-Marker預(yù)測分析

傳統(tǒng)功效是中藥有效性的表達(dá)，在臨床上組方用藥起到重要作用。何首烏始載于《開寶本草》，生品具有解毒、消癰、截瘧、潤腸通便之功，常用于瘡癰瘰疬、久瘧體虛之癥，炮制后具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨的功效，常用于血虛萎黃、高脂血等癥狀。傳統(tǒng)功效常作用于心血管、神經(jīng)、消化、內(nèi)分泌、泌尿、呼吸及免疫系統(tǒng)等[100]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，二苯乙烯苷具有抗炎、抗氧化、抗衰老作用與傳統(tǒng)藥效補肝腎和益精血相對應(yīng)；沒食子酸、大黃素以及大黃素甲醚的抗氧化和保肝作用與固腎益精密切相關(guān)；游離蒽醌類成分可抗菌、抗炎、抗病毒，與其解毒截瘧對應(yīng)；結(jié)合蒽醌類成分有致瀉活性與其潤腸通便相一致；何首烏多糖有益智、提高免疫、抗疲勞活性與補虛相似；卵磷脂是構(gòu)成腦髓的主要成分，大黃素-8-β-葡萄糖苷能提高正常小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力與固腎益精作用一致；何首烏中抗骨質(zhì)疏松的主要有效成分為二苯乙烯苷類和何首烏多糖與其強(qiáng)筋骨作用相一致。上述成分與其傳統(tǒng)功效相互對應(yīng)，是何首烏的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可以作為Q-Marker選擇的參考。

6.3 基于傳統(tǒng)藥性的Q-Marker預(yù)測分析

中藥的性味歸經(jīng)也是中藥的重要屬性，是組方發(fā)揮治療疾病的重要依據(jù)，可以列入Q-Marker。何首烏性微溫，味苦、甘、澀，歸肝、心、腎經(jīng)，苦味一般含有苷類、生物堿、黃酮和蒽醌類成分，甘味多含皂苷、蛋白質(zhì)、甾醇、維生素和糖類成分。澀味多為有機(jī)酸類成分。研究表明[101]，溫性中藥傳統(tǒng)藥效為止痛、活血、祛風(fēng)、行氣、補腎等；現(xiàn)代藥效有抗腫瘤、抗菌抗炎、影響免疫功能；常配伍的藥歸肝經(jīng)者最多，其次為脾、腎經(jīng)；基本化學(xué)成分為揮發(fā)油、有機(jī)酸、糖類、黃酮類、氨基酸。根據(jù)上述研究分析，蒽醌類及黃酮類為何首烏清熱解毒逐瘀的主要物質(zhì)基礎(chǔ)；何首烏多糖是一種α-1,4-葡聚糖，調(diào)節(jié)免疫活性，可以作為甘味的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[102]；酸味同于澀者，具有收斂之效，沒食子酸等有機(jī)酸則為其澀味的物質(zhì)基礎(chǔ)，以上可作為何首烏Q-Marker篩選的重要參考依據(jù)。

6.4 基于炮制相關(guān)的Q-Marker預(yù)測分析

何首烏作為典型的“生熟異用”藥材，炮制前后化學(xué)成分及藥效發(fā)生變化，因而為保證藥物的質(zhì)量，有必要對炮制飲片進(jìn)行質(zhì)量控制。歷代炮制方法豐富多樣，包括黑豆制、醋制、炆制、煮制、蒸制、酒制、炒制、藥汁制、乳制等，目前主要的炮制方法為黑豆汁制。何首烏的炮制工藝存在各地各法的現(xiàn)象，沒有統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，而炮制對有效成分含量影響較大，進(jìn)而影響臨床療效。已有研究表明[103-105]，何首烏炮制品與生品含量比較，二苯乙烯苷、結(jié)合蒽醌總體含量降低，游離蒽醌、總蒽醌、多糖總體含量上升。不同輔料炮制何首烏對沒食子酸、順式二苯乙烯苷、反式二苯乙烯苷、兒茶素、大黃素-8-β-葡萄糖苷、大黃素甲醚和大黃素影響較大，且減毒增效程度也不同。另有研究通過高效液相色譜法對不同炮制時間的制首烏進(jìn)行含量測定，發(fā)現(xiàn)二苯乙烯苷和白藜蘆醇為主要差異，兒茶素、虎杖苷、蘆薈大黃素-8-β-葡萄糖苷、大黃素8-β-葡萄糖苷、大黃素甲醚苷、蘆薈大黃素為差異特征性成分。黑豆汁制何首烏的不同操作方法會對飲片質(zhì)量產(chǎn)生顯著的影響，改變整體化學(xué)成分，提示適宜的炮制時間是保證制何首烏質(zhì)量的關(guān)鍵。綜上，化學(xué)成分含量差異的主要成分，可作為炮制前后何首烏“生熟異用”的Q-Marker具有合理性。

6.5 基于入血成分及藥動學(xué)的Q-Marker預(yù)測分析

藥物入血成分及藥動學(xué)研究也是質(zhì)量控制的關(guān)鍵部分。陳紹文等[106]通過對大鼠血藥指紋圖譜比較研究，提示生首烏與制首烏在入血成分的含量和種類均存在差異。另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[107-109]，入血成分主要為二苯乙烯苷、大黃素及其衍生物，如二苯乙烯--己糖、決明蒽酮--(丙二?；?-己糖、大黃素及其衍生物、反式二苯乙烯苷、順式二苯乙烯苷、何首烏乙素、5-羧甲基-7-羥基-2-甲基色原酮、決明蒽酮-8-β-吡喃葡萄糖苷、大黃素-8β-吡喃葡萄糖苷、大黃素-8--(6′--乙酰基)-β-吡喃葡萄糖苷等。采用1H-NMR植物代謝組學(xué)技術(shù)對何首烏炮制樣品中差異代謝物比較研究中，發(fā)現(xiàn)15種差異化學(xué)成分，分別為二苯乙烯苷、蘇氨酸、脯氨酸、γ-氨基丁酸、蔗糖、沒食子酸、β-葡萄糖、琥珀酸、乳酸、膽堿、甘氨酸等。由上分析得知，可將上述成分作為何首烏Q-Marker的重要物質(zhì)。

6.6 基于調(diào)血脂的Q-Marker預(yù)測分析

在臨床應(yīng)用中，何首烏為高頻調(diào)脂類中藥?，F(xiàn)代研究表明[110]，何首烏及其主要活性成分二苯乙烯苷通過降低TG和氧化低密度脂蛋白水平有效改善ApoE小鼠脂質(zhì)的積累和炎癥，并調(diào)節(jié)了腸道微生物的失衡。另外，何首烏能抑制腸道對脂質(zhì)的吸收，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，發(fā)揮調(diào)血脂的功效；其中二苯乙烯苷類、蒽醌類及卵磷脂類為治療高脂血癥的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，為何首烏Q-Marker的重要參考依據(jù)。

6.7 基于配伍的Q-Marker預(yù)測分析

何首烏藥效廣泛，且具有生熟異用的特點，在治療不同的疾病時，能發(fā)揮獨特的藥效。何首烏常與補益藥、活血化瘀藥、清熱藥等配伍。常配伍人參治療瘧疾，用于久虐不止等疾?。怀Ｅ湮橄目莶?、防風(fēng)、熟附子、白術(shù)治療瘰疬、瘡腫癢痛等疾病，具有解毒消癰作用；發(fā)揮潤腸通便作用常配伍瓜蔞、枳實用來治療便秘；發(fā)揮補肝腎、益精血作用常配伍熟地黃、阿膠等治療肝炎、慢性腎臟病、冠心病等疾病；發(fā)揮化濁調(diào)脂作用常配伍澤瀉、黨參、茯苓治療肥胖、心悸等疾病[111]。分析可知多糖、皂苷、黃酮、苷類、萜類、甾體、生物堿、有機(jī)酸類物質(zhì)為主要配伍組分類型，故可將上述成分作為方劑配伍Q-Marker篩選的依據(jù)。

7 結(jié)語

何首烏用藥歷史悠久，其資源豐富，臨床療效突出。生熟異用是中醫(yī)用藥的一大特色，炮制前后成分含量變化與飲片生物活性及藥性的改變密切相關(guān)。生熟中藥在臨床組方中所發(fā)揮的物質(zhì)成分群存在差異，不同炮制方法所得中藥功能效用臨床適應(yīng)癥也不同。何首烏化學(xué)成分多樣且復(fù)雜，炮制方法既有相似又有不同，導(dǎo)致其質(zhì)量受多種因素影響。本文基于“生熟異用”理論對何首烏化學(xué)成分與藥理學(xué)作用研究進(jìn)展綜述的基礎(chǔ)上，以Q-Marker理論為指導(dǎo)，從從親緣學(xué)與化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、炮制相關(guān)、入血成分及藥動學(xué)、調(diào)血脂、配伍等方面對何首烏Q-Marker的篩選和確定進(jìn)行預(yù)測分析。通過上述研究，本文在目前僅以二苯乙烯苷、大黃素、大黃素甲醚進(jìn)行質(zhì)量控制的基礎(chǔ)上進(jìn)行了提升完善，為后續(xù)建立系統(tǒng)科學(xué)合理的質(zhì)量評價方法提供新的思路，以便建立何首烏的質(zhì)量控制及溯源體系。

基于目前研究基礎(chǔ)，何首烏經(jīng)炮制后，功能藥效具有一定的差異。炮制工藝對何首烏的不同成分和藥理作用有重要的調(diào)控功能，何首烏炮制工藝多樣，具有藥效成分復(fù)雜性、作用多靶點性和整體性。目前現(xiàn)行的質(zhì)量評價方法簡單、與功效相關(guān)性弱，并不能全面闡述炮制前后藥效差異機(jī)制。尚需加強(qiáng)對何首烏炮制工藝的研究，結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，針對不同病癥篩選相應(yīng)的質(zhì)量控制指標(biāo)性成分，采用更適合的質(zhì)量分析方法，進(jìn)一步明確成分定量構(gòu)效關(guān)系，加強(qiáng)藥動學(xué)及蛋白組學(xué)等研究，探討何首烏生熟異用治病的作用機(jī)制，明確何首烏炮制增效減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，制定全面科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盡量減少其不良反應(yīng)，注重臨床藥效與安全。中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)整體辨證觀念，而中藥Q-Marker的質(zhì)量控制方法正是從多個角度進(jìn)行研究分析，與中藥多通路、多途徑及多靶點的藥理作用特點相一致，只有不斷創(chuàng)新思路、技術(shù)和方法，完善體系，建立專屬性強(qiáng)、整體性強(qiáng)、科學(xué)性強(qiáng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才能更好地促進(jìn)中藥資源的合理利用和中醫(yī)藥事業(yè)的健康發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress onbased on “raw and cooked with different uses” and prediction analysis on quality marker (Q-Marker)

WANG Zhuo, ZHONG Ling-yun, XIE Yang, SONG Jin-ju, LI Jia-qing, ZHONG Jing

School of Pharmacy, Jiangxi University of Chinese Medicine, Nanchang 330004, China

Heshouwu () is a traditional Chinese medicinal material for tonic in China. The raw product has the effects of detoxification, eliminating carbuncle, cutting malaria, moisturizing intestines and laxative. After processing, it has the effects of nourishing liver and kidney, nourishing essence and blood, blackening beard and hair, strengthening bones and muscles. It mainly contains stilbene glycosides, anthraquinones, flavonoids, phosphoesters, tannins and other ingredients. Among them, stilbene glycosides, catechins and gallic acid have anti-oxidation, anti-aging, liver protection and other pharmacological effects. Saccharides and lecithins have pharmacological effects such as tonic, immune regulation, anti-tumor, etc, and anthraquinones have antibacterial and laxative effects. At present, the quality evaluation method ofis relatively simple. Therefore, research progress on chemical composition and pharmacological effects ofbased on “raw and cooked with different uses” are summarized in this paper. Phylogenetic relationship and specificity of chemical components, traditional efficacy, drug properties, processing-related, blood components and pharmacokinetics, regulating blood-lipid, and compatibility, etc are analyzed. Stilbene glycosides, emodin, emodin methyl ether, gallic acid, polysaccharides of, lecithin, emodin-8-β-glucoside, resveratrol, etc. can be used as the components of its quality markers (Q-Marker), in order to provide reference for the quality control research, clinical medication and follow-up research and development of.

; raw and cooked with different uses; quality marker; stilbene glycosides; emodin; emodin methyl ether; gallic acid; polysaccharides of; lecithin; emodin-8-β-glucoside; resveratrol

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)03 - 0882 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.029

2021-06-23

江西省雙千人才計劃項目（贛才辦字[2019]9號）

王 卓，女，碩士研究生，從事中藥炮制機(jī)制及其藥效研究。E-mail: 41085231@qq.com

鐘凌云，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥炮制機(jī)制、飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研究。E-mail: ly1638163@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]