羅艷群，沈小蘭，蔡三金，梅志剛，馮知濤, 3*

青風(fēng)藤化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的預(yù)測(cè)分析

羅艷群1，沈小蘭1，蔡三金1，梅志剛2*，馮知濤1, 3*

1. 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443002 2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208 3. 三峽大學(xué)國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥藥理科研三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002

青風(fēng)藤主要含有生物堿、揮發(fā)油、脂和甾體等活性成分。以青藤堿為代表的異喹啉類(lèi)生物堿目前研究居多，其在風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫痛、麻痹瘙癢中顯示出良好的臨床效果。青風(fēng)藤在臨床中應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其質(zhì)量評(píng)價(jià)方法亟需建立。根據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）新概念，從植物親緣學(xué)和化學(xué)成分特有性、有效性、藥性相關(guān)性、化學(xué)成分可測(cè)性等方面對(duì)青風(fēng)藤Q(mào)-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，青藤堿、木蘭花堿、蝙蝠葛任堿、左旋千金藤啶堿、千金藤寧堿、去甲烏藥堿、尖防己堿等多種生物堿及揮發(fā)油、甾醇、蒽醌、菲及酚類(lèi)物質(zhì)可作為青風(fēng)藤的主要Q-Marker，為青風(fēng)藤質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立提供依據(jù)和相關(guān)新藥研發(fā)提供參考。

青風(fēng)藤；青藤堿；木蘭花堿；蝙蝠葛任堿；左旋千金藤啶堿；千金藤寧堿；去甲烏藥堿；尖防己堿

青風(fēng)藤，又名尋風(fēng)藤、青藤，是防己科植物青藤(Thunb) Rehd et Wils.及毛青藤(Thunb) Rehd. et Wils. var.Rehd. et Wils.的干燥藤莖，其性味苦、辛、平，歸肝、脾經(jīng)，始載于宋代《本草圖經(jīng)》。據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版記載，青風(fēng)藤具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、利小便等功效，臨床主要用于治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢[1]。近年來(lái)，隨著青風(fēng)藤在臨床應(yīng)用推廣，其藥理作用與機(jī)制研究也越來(lái)越多，然而其質(zhì)量評(píng)價(jià)方法是亟需解決的臨床關(guān)鍵問(wèn)題。青藤堿為青風(fēng)藤有效成分中含量最高、活性最強(qiáng)的化合物，常作為青風(fēng)藤的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，青風(fēng)藤不僅有多個(gè)化合物作用于同一個(gè)靶蛋白，同時(shí)還有單個(gè)化合物作用于多個(gè)靶蛋白、多個(gè)通路發(fā)揮療效，因此僅以單一成分青藤堿作為質(zhì)量控制指標(biāo)顯然是不完善的[2-3]。故本文旨在對(duì)青風(fēng)藤的化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并根據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為青風(fēng)藤的質(zhì)量評(píng)價(jià)和相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 化學(xué)成分

青風(fēng)藤含有多種化學(xué)成分，主要包括生物堿、揮發(fā)油、脂、蒽醌、菲、甾體及酚類(lèi)等成分，其中生物堿類(lèi)成分為目前的研究熱點(diǎn)，揮發(fā)油、蒽醌等類(lèi)成分的相關(guān)研究相對(duì)較少，脂和甾體等物質(zhì)的研究尚待進(jìn)一步加強(qiáng)[4-5]。

1.1 生物堿

生物堿是目前認(rèn)為的青風(fēng)藤中主要的藥理活性成分，目前從中已提取63個(gè)生物堿，其結(jié)構(gòu)類(lèi)型主要有異喹啉類(lèi)、阿樸啡類(lèi)、嗎啡烷類(lèi)和其他骨架生物堿，具有免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用[5]。占主要成分的為異喹啉類(lèi)、阿樸啡類(lèi)生物堿，包含木蘭花堿等能逆轉(zhuǎn)多藥耐藥；嗎啡類(lèi)生物堿如2,2′-雙青藤堿對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較弱的抑制作用；其他骨架結(jié)構(gòu)的生物堿有原小檗堿類(lèi)生物堿如青藤胺H、蓮花烷類(lèi)生物堿如青藤胺K、氧化異阿樸菲類(lèi)生物堿如青藤胺D、苯并喹啉類(lèi)生物堿如青藤胺F、原阿樸啡類(lèi)生物堿如青藤胺M等，從生物堿系列結(jié)構(gòu)可看出，菲核結(jié)構(gòu)為其共性，且這一系列生物堿在生物合成和藥理作用方面都有一定共性[6-7]。隨著對(duì)青風(fēng)藤更深入的研究，13種新的生物堿結(jié)構(gòu)也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)[8-10]。其中以青藤堿為代表的生物堿類(lèi)是青風(fēng)藤中有效成分含量最高、活性最強(qiáng)的化合物，青風(fēng)藤部分生物堿見(jiàn)表1，部分生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

1.2 揮發(fā)油

青風(fēng)藤中揮發(fā)油類(lèi)物質(zhì)研究較少。據(jù)最新研究，通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)青風(fēng)藤中揮發(fā)油成分進(jìn)行分離鑒定，共鑒定出匹配化合物63個(gè)，主要成分為脂肪酸、甾醇、烯烴以及少量的醛類(lèi)等物質(zhì)，含量最多的為十八烷酸和十六烷酸[11]。研究發(fā)現(xiàn)酯類(lèi)化合物依據(jù)其鏈長(zhǎng)對(duì)生物活性有影響且呈現(xiàn)出一定規(guī)律性，鏈長(zhǎng)越長(zhǎng)能明顯的抑制一氧化氮生成且無(wú)明顯的細(xì)胞毒性，并能夠抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎癥細(xì)胞因子的生成[12]，化合物名稱(chēng)見(jiàn)表2。

表1 青風(fēng)藤中部分生物堿

Table 1 Some alkaloids inSinomenii Caulis

編號(hào)化合物名稱(chēng)文獻(xiàn)編號(hào)化合物名稱(chēng)文獻(xiàn) 1青藤堿415四氫巴馬亭 7 2雙青藤堿416表小檗堿 7 3尖防己堿417telitoxine 7 4四氫表小聚堿418去氫碎葉紫堇堿 7 5土藤堿4191-hydroxy-10-oxo-sinomenine 7 6光千金藤堿4202,2-雙青藤堿 8 7白蘭花堿421蝙蝠葛寧 8 88,14-二氫薩魯塔里定堿422青藤胺H 8 9青風(fēng)藤堿423青藤胺K 8 10千金藤寧424青藤胺F 8 11紫堇杷明堿725青藤胺M 8 128-8-氧代小檗堿726青藤胺D 8 13N-甲?；笾A727蝙蝠葛任堿10 14N-甲?；扇~堿728木蘭花堿10

圖1 青風(fēng)藤中部分生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.3 其他

呂海寧等[13]從青風(fēng)藤中分離出19種非生物堿化合物，包括3種菲類(lèi)化合物（3-羥基-2,6,7-三甲氧基菲、3,5-二羥基-2,6-二甲氧基菲、巴豆黃素）、6種蒽醌類(lèi)化合物（大黃素、鈍葉素、橙黃決明素、6,8-二羥基-1,2,7-三甲氧基-3-甲基蒽醌、決明素、黃決明素）和10種酚類(lèi)化合物［對(duì)羥基苯甲醛、香蘭素、丁香醛、乙酰香草酮、異乙酰香草酮、丙基丁香酮、丁香酸甲酯、丁香酸乙酯、3,4,5-三甲氧基苯酚、()-3,3′-二甲氧基-4,4′-二羥基二苯乙烯］。以上研究提示青風(fēng)藤中含有多種有效成分，并可能會(huì)成為新的潛在研究方向。

2 藥理作用

青風(fēng)藤具有多種生物學(xué)活性，根據(jù)《中國(guó)藥典》記載，青風(fēng)藤具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)及利小便作用，而隨著現(xiàn)代藥理學(xué)研究的深入，發(fā)現(xiàn)青風(fēng)藤還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等多種藥理作用，且可通過(guò)多種途徑在腫瘤、心血管、免疫及神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的治療中發(fā)揮一定效用。

2.1 抗炎

基于青風(fēng)藤抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫抑制的作用，其在治療自身免疫性疾病中發(fā)揮著顯著作用。而傳統(tǒng)中醫(yī)著作中對(duì)此作用也早已有了記載。明代《本草綱目》載：“風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹瘙癢，損傷瘡腫，入酒藥中用”。清朝張秉承著《本草便讀》，其中記載青風(fēng)藤：“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)，此物善治風(fēng)疾，故一切歷節(jié)麻痹皆治之，浸酒尤妙。以風(fēng)氣通于肝，故入肝，風(fēng)勝濕，濕氣又通于脾也”。清朝龍柏《藥性考》也有記載：“濕痹骨痛，腳腿轉(zhuǎn)筋，鶴膝風(fēng)痿，麻木風(fēng)疼，熬膏浸酒，治風(fēng)有靈”。據(jù)此，可知基于青風(fēng)藤的祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)的傳統(tǒng)藥效，古人將其最先用于風(fēng)濕性疾病的治療。而隨著現(xiàn)代研究的深入，青風(fēng)藤逐漸被應(yīng)用到更多的免疫系統(tǒng)疾病治療中。

表2 青風(fēng)藤中揮發(fā)油類(lèi)成分

Table 2 Volatile oil in Sinomenii Caulis

編號(hào)化合物名稱(chēng)文獻(xiàn)編號(hào)化合物名稱(chēng)文獻(xiàn) 29庚醛11602,6,10-三甲基-十五烷11 302,5,6-三甲基癸烷1161十四烷11 31(Z)-2-庚醛11622,6,10-三甲基十四烷11 32順-4-癸烷1163cyclotridecane11 332,6,7-三甲基癸烷11643-甲基-5-丙基壬烷11 341,4-二氯苯11653,7,11-三甲基-1-十二醇11 35dodecanese11662,4-bis(1,1-dimethylethyl)-phenol11 362,6-二甲基癸烷11672-十六烷醇11 373,7-二甲基-1-辛醇11687-甲基十五烷11 384,7-二甲基十一烷1169二十烷11 393,7-二甲基癸烷1170(Z,Z)-9,12-十八碳二烯-1-醇11 403,3-二甲基-6-苯基己腈1171順-7-十二烯-1-醇11 41(S)-2-甲基-1-十二烷醇11729,12,15-十八烷三醛11 42(R)-4-萜品醇1173(Z)-3-十七碳烯11 432,4,6-三甲基辛烷11743,5,3′,5′-四甲基11 442,6-二甲基-十一烷11752,6,10,15-四甲基十七烷11 45p-menth-1-en-8-ol11763,4-diethyl-1,1′-biphenyl11 462,7,10-三甲基十二烷1177methoxyacetic acid,2-trideyl ester11 47十五烷11782-十五烷11 482,3,5,8-四甲基癸烷1179(E)-1,2,3-三甲基-4-丙烯基萘11 494,6-二甲基十二烷1180十八醛11 502,6,10,14-四甲基十七烷1181四十四烷11 51十一烷11822-甲基-1-十六烷醇11 5210-甲基十九烷11832,6-二甲基十七烷11 532,6,11-三甲基十二烷118417-octadecenal11 54(E)-1-(2,6,6-三甲基-1,3-環(huán)己二烯-1-基)-2-11856,10,14-三甲基-2-十五烷酮11 丁烯-1-酮 862-(十八烷基)-乙醇11 551-十三醇1187甲基十六烷酸甲酯11 56十六烷1188labda-8(20),12,14-triene11 57十七烷1189n-棕櫚酸11 584-甲基十四烷1190(Z,Z)-9,12-十八烷二烯酸11 59十二烷1191異薄荷酮11

研究表明，青風(fēng)藤對(duì)于蛋白性、化學(xué)性、細(xì)菌性等多類(lèi)炎癥均有抗炎作用，生物堿類(lèi)成分具有良好的抗炎作用，其中青藤堿為其主要抗炎物質(zhì)。通過(guò)譜效關(guān)系和化學(xué)計(jì)量學(xué)方法鑒定青風(fēng)藤中的抗炎成分，結(jié)果表明青風(fēng)藤中的青藤堿、木蘭花堿、蝙蝠葛任堿、千金藤寧堿為青風(fēng)藤的主要抗炎成分[10]。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對(duì)青風(fēng)藤治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥理機(jī)制進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)青風(fēng)藤發(fā)揮治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成分可能是拉茲馬寧堿、千金藤啶堿、β-谷甾醇、青藤堿等[3]。木蘭花堿可分別通過(guò)調(diào)控核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol- 3-hydroxy kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號(hào)通路而發(fā)揮免疫抑制作用對(duì)抗炎癥，且可延緩軟骨退化及防止骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[14-15]。微粒體前列腺素E合酶1（microsomal prostaglandin E synthase-1，mPGES-1）是前列腺素E2的末端合酶，能催化環(huán)氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）和COX-2衍生的前列腺素H2轉(zhuǎn)化為前列腺素E2，在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化等多種慢性疾病中皆有表達(dá)，Zhou等[16]研究表明青藤堿為mPGES-1的選擇性抑制劑，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與細(xì)胞培養(yǎng)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)青藤堿可抑制脂多糖激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，且不影響細(xì)胞活力，并能選擇性下調(diào)脂多糖激活的巨噬細(xì)胞mPGES-1的表達(dá)以及抑制炎癥大鼠足爪組織mPGES-1的表達(dá)；成纖維樣滑膜細(xì)胞的過(guò)度增殖及炎性反應(yīng)致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑膜組織增生，加重了患者負(fù)擔(dān)。王中揚(yáng)等[17]發(fā)現(xiàn)不同濃度青藤堿均能抑制脂多糖誘導(dǎo)成纖維樣滑膜細(xì)胞的增殖，且呈濃度相關(guān)性。脂多糖是一種重要的炎性物質(zhì)，青藤堿可通過(guò)降低脂多糖誘導(dǎo)的毒性發(fā)揮抗炎作用，其機(jī)制可能為其調(diào)控miR-101、miR-192、絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1及應(yīng)激活化蛋白激酶通路等來(lái)減輕脂多糖誘導(dǎo)的炎癥損傷和脂多糖介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞ATDC5損傷[18-20]。Zhao等[21]通過(guò)化學(xué)修飾法合成青藤堿新型衍生物，發(fā)現(xiàn)其比青藤堿更能顯著抑制炎癥因子IL-1β和IL-6在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的表達(dá)，并且以3.250 mg/kg的劑量可使二甲苯所致的小鼠局部耳水腫減輕，表現(xiàn)出顯著的抗炎活性。Ni等[22]通過(guò)化學(xué)修飾合成青藤堿-4-羥基-棕櫚酸酯，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)巨噬細(xì)胞重編程為M2樣表型，并可減少小鼠內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。

2.2 鎮(zhèn)痛

目前研究青風(fēng)藤發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的藥效物質(zhì)主要為生物堿類(lèi)物質(zhì)青藤堿及其衍生物，其他物質(zhì)尚未有深入研究。青藤堿與嗎啡結(jié)構(gòu)相似，且無(wú)成癮性，在抗炎鎮(zhèn)痛方面有較好效果，臨床常用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[23]，且對(duì)中樞性、外周性疼痛及癌性疼痛等均有一定效果。青藤堿可通過(guò)減少滑膜炎性因子TNF-α的表達(dá)而有效緩解佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)疼痛[24]。Gao等[25]將青藤堿聯(lián)合加巴噴丁或鹽酸川芎嗪用于患有光化學(xué)誘導(dǎo)的坐骨神經(jīng)損傷的小鼠和患有光化學(xué)誘導(dǎo)的脊髓損傷的大鼠，評(píng)估聯(lián)合治療的有效性，發(fā)現(xiàn)青藤堿可增強(qiáng)加巴噴丁或鹽酸川芎嗪在外周和中樞神經(jīng)性疼痛嚙齒動(dòng)物模型中的療效，且不會(huì)產(chǎn)生耐受性，亦無(wú)其他明顯不良反應(yīng)，另青藤堿還可呈劑量相關(guān)性抑制電壓門(mén)控鈉電流發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用[26]。-去甲基青藤堿是青藤堿的-去甲基化產(chǎn)物，為青風(fēng)藤中提取的天然成分，已被鑒定為青藤堿的主要代謝產(chǎn)物，Ou等[27]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)-去甲基青藤堿對(duì)小鼠術(shù)后機(jī)械性疼痛與異常性疼痛均有劑量相關(guān)性的持續(xù)鎮(zhèn)痛作用，且不會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受性和殘留效應(yīng)，并有研究發(fā)現(xiàn)青藤堿對(duì)于大鼠術(shù)后疼痛亦具有顯著的鎮(zhèn)痛活性，這表明二者具有控制術(shù)后疼痛的潛能[28]。嘌呤能受體P2X3為一種雙跨膜蛋白，在疼痛等多種涉及神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的疾病中發(fā)揮作用，Rao等[29]研究表明青藤堿對(duì)糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛具有抑制作用，通過(guò)2型糖尿病大鼠給藥發(fā)現(xiàn)，青藤堿可抑制P2X3受體的上調(diào)，并可減輕大鼠因p38 MAPK激活而增強(qiáng)的痛覺(jué)過(guò)敏[30]。且青藤堿在抑制癌性疼痛方面也具有一定潛能，Chen等[31]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞非受體型酪氨酸蛋白激酶（Janus kinase 2，JAK2）/信號(hào)傳導(dǎo)與活化轉(zhuǎn)錄因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）和神經(jīng)元鈣調(diào)蛋白激酶II（calmodulin-dependent kinase II，CAMKII）/環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）級(jí)聯(lián)來(lái)減輕癌癥誘導(dǎo)的骨痛。

2.3 免疫抑制

青風(fēng)藤具有多種免疫調(diào)節(jié)作用，其可抑制淋巴細(xì)胞的活化與增殖，保護(hù)損傷器官等，目前研究主要集中于青藤堿及其衍生物對(duì)T淋巴細(xì)胞的增殖及與炎性細(xì)胞因子分泌的抑制，而其他藥效物質(zhì)研究較少。青藤堿可通過(guò)降低細(xì)胞因子水平抑制破骨細(xì)胞分化的相關(guān)信號(hào)通路、調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞因子和單核/巨噬細(xì)胞亞群的分泌以及抑制巨噬細(xì)胞的經(jīng)典活化通路等多途徑發(fā)揮免疫抑制作用而用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[32-34]。青藤堿對(duì)同種異體胰島刺激的淋巴細(xì)胞具有免疫抑制作用，且其保持胰島細(xì)胞活性及分泌功能優(yōu)于他克莫司，并能同時(shí)減輕胰島的免疫損傷[35]。通過(guò)給予過(guò)敏性鼻炎小鼠青藤堿，發(fā)現(xiàn)小鼠血清和鼻黏膜組織中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表達(dá)水平增加，相關(guān)癥狀減輕[36]。青藤堿在慢性哮喘的治療中也可能存在一定潛力，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿100 mg/kg可改善氣道重塑的所有組織病理學(xué)變化，其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)Th2衍生細(xì)胞因子和抑制氣道上皮細(xì)胞凋亡有關(guān)[37]。Fu等[38]運(yùn)用主動(dòng)脈縮窄致壓力超負(fù)荷作為心力衰竭模型，發(fā)現(xiàn)青藤堿對(duì)壓力負(fù)荷性心力衰竭有保護(hù)作用，其可降低血清中心鈉肽水平，抑制I、III型膠原的蛋白和mRNA水平，提高IL-10/IL-17值，這提示青藤堿可能為治療心力衰竭的靶點(diǎn)藥物。Yan等[39]發(fā)現(xiàn)青藤堿衍生物1032可作用于樹(shù)突狀細(xì)胞而阻斷IL-6產(chǎn)生，終止Th17細(xì)胞發(fā)育，從而顯著降低腦炎T細(xì)胞的應(yīng)答及誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎動(dòng)物模型的改善，由此推測(cè)青藤堿衍生物1032可能為一種新型的抗炎劑。除此之外，青藤堿可通過(guò)調(diào)控多種炎癥因子如IL-1β、TGF-β等在骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療中具有較好的潛力和前景[40-42]。

2.4 抗心血管系統(tǒng)疾病

隨著現(xiàn)代研究的深入，越來(lái)越多研究表明青風(fēng)藤在心血管系統(tǒng)疾病的治療中存在良好潛力，但目前對(duì)于青風(fēng)藤抗心血管系統(tǒng)疾病的研究主要集中于青風(fēng)藤主要生物活性堿青藤堿及其衍生物，而其他物質(zhì)尚未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道，是否同樣具有此功效可作為將來(lái)進(jìn)一步研究的方向之一。

青藤堿可通過(guò)調(diào)控炎癥因子、白細(xì)胞募集、平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖以及斑塊形成等多途徑抗動(dòng)脈粥樣硬化[43]；且可抑制血管平滑肌細(xì)胞電壓依賴(lài)型鈣通道和受體操縱性鈣通道，降低家兔血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的游離鈣水平，并調(diào)節(jié)缺血缺氧條件下血管平滑肌細(xì)胞蛋白激酶C的活性[44]。有研究將青藤堿及其衍生物青藤堿4-羥基亞麻酸酯與缺血性腦卒中的相關(guān)蛋白進(jìn)行分子對(duì)接，發(fā)現(xiàn)其在抗缺血性腦卒中存在潛在靶點(diǎn)[45]。且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)青藤堿在小鼠應(yīng)激負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭中也具有顯著效果，具有成為新型抗心力衰竭藥物的潛力[38]。糖尿病心肌病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，Jiang等[46]研究發(fā)現(xiàn)青藤堿可通過(guò)阻斷炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和使NF-κB失活而明顯改善糖尿病大鼠的心功能。

2.5 抗腫瘤

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，青風(fēng)藤在泌尿、生殖系統(tǒng)腫瘤如前列腺癌和膀胱癌等、消化系統(tǒng)腫瘤如肝癌和胃癌等、呼吸系統(tǒng)腫瘤如肺癌等以及其他多種腫瘤中均有一定的療效，機(jī)制可能與其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移、影響腫瘤新生血管及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥等有關(guān)[47]。但目前研究表明其發(fā)揮藥理活性的主要物質(zhì)為青藤堿，有研究發(fā)現(xiàn)青風(fēng)藤中所提取的糖苷類(lèi)成分具有抑制癌細(xì)胞增殖的活性，但其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究[48]。

2.5.1 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤 據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)相關(guān)著作記載，青風(fēng)藤利小便作用曾用于治療泌尿系病證?！吨袊?guó)藥植志》曾記載：“除濕，祛風(fēng)，行氣，利水。治膀胱水腫，風(fēng)腫，腳氣濕腫”。且《浙江天目山藥植志》中也曾載：“行水利尿，瀉下焦血分濕熱”。隨著青風(fēng)藤在臨床的廣泛使用及對(duì)其藥理作用的深入研究發(fā)現(xiàn)青風(fēng)藤在治療泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

青藤堿可通過(guò)體內(nèi)調(diào)控miR-23a及體外抑制前列腺癌DU145細(xì)胞的增殖而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲，這為青風(fēng)藤治療前列腺癌的可能性提供一定的可行依據(jù)[49-50]；且可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路抑制膀胱癌細(xì)胞株發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，并具有濃度相關(guān)性[51]。PI3K/Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamyc，mTOR）通路是經(jīng)典的自噬通路，在維持細(xì)胞存活、結(jié)構(gòu)重塑和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面發(fā)揮重要作用，而Deng等[52]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可通過(guò)PI3K/Akt/mTOR通路增強(qiáng)腎癌細(xì)胞的自噬，促進(jìn)其凋亡，且其能力呈劑量相關(guān)性。人類(lèi)卵巢癌特異性轉(zhuǎn)錄因子2（human ovariancancer-specific transcription factor 2，HOST2）是在卵巢癌細(xì)胞株和原位癌細(xì)胞株中均高表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，鹽酸青藤堿為青藤堿的水溶性鹽酸鹽，研究表明其可通過(guò)抑制HOST2的表達(dá)而發(fā)揮抗卵巢癌作用[53-54]。NF-κB可調(diào)控乳腺癌上皮-間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移，青藤堿可通過(guò)阻斷NF-κB的激活而抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)其可通過(guò)減輕炎性反應(yīng)抑制小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和癌干細(xì)胞特性、通過(guò)活性氧依賴(lài)性和非依賴(lài)性途徑誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞死亡[55-57]。

2.5.2 消化系統(tǒng)腫瘤 隨著對(duì)青風(fēng)藤研究的逐漸深入，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)其在消化系統(tǒng)腫瘤的治療中具有較好效果。鹽酸青藤堿可通過(guò)線粒體途徑對(duì)人胃癌BCG-823細(xì)胞增殖發(fā)揮時(shí)間和濃度相關(guān)性抑制作用，且較高濃度時(shí)可促進(jìn)其凋亡，機(jī)制可能是其能激活半胱天冬酶依賴(lài)性的細(xì)胞凋亡[58]。miR-204通過(guò)多種信號(hào)通路在不同癌癥中發(fā)揮作用，青藤堿可通過(guò)增強(qiáng)miR-204而顯著抑制人胃癌MKN45和SGC-7901細(xì)胞的增殖，但其在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的作用還有待進(jìn)一步深入研究[59]。并且青藤堿可通過(guò)上調(diào)活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）-3、活化的Caspase-9和E-鈣黏蛋白及下調(diào)波形蛋白的表達(dá)而顯著抑制膽管癌細(xì)胞的活性，該能力隨著濃度的升高與時(shí)間的延長(zhǎng)更加顯著[60]。青藤堿對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞的增殖具有濃度相關(guān)性抑制作用，且能通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞膜受體而激活腫瘤細(xì)胞凋亡的相關(guān)因子，促進(jìn)其凋亡[61]。另青藤堿可在體內(nèi)通過(guò)抑制COX-2和組織細(xì)胞周期而對(duì)腸癌細(xì)胞發(fā)揮時(shí)間與濃度相關(guān)性抑制作用[62]。通過(guò)觀察青藤堿和5-氟尿嘧啶在小鼠體內(nèi)的腫瘤抑制作用及二者聯(lián)合應(yīng)用的效果，發(fā)現(xiàn)不僅青藤堿單藥應(yīng)用時(shí)具有抑制作用，二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)效果更加明顯，并無(wú)明顯不良反應(yīng)[63]。

2.5.3 呼吸系統(tǒng)腫瘤 α7煙堿乙酰膽堿受體是治療肺癌的潛在靶點(diǎn)，Bai等[64]通過(guò)對(duì)比青藤堿與阿托品分別對(duì)小鼠進(jìn)行處理后的效果，發(fā)現(xiàn)青藤堿可通過(guò)抑制α7煙堿乙酰膽堿受體的表達(dá)而抑制肺癌，且其還可在體內(nèi)通過(guò)下調(diào)介導(dǎo)己糖激酶2的有氧糖酵解而抑制人類(lèi)非小細(xì)胞肺癌[65]。青藤堿通過(guò)調(diào)控抑癌基因和表達(dá)而影響肺癌細(xì)胞活性，鄭化軍等[66]以肺癌WALKER-256細(xì)胞懸液誘導(dǎo)大鼠肺癌，并通過(guò)對(duì)比青藤堿、環(huán)磷酰胺和生理鹽水對(duì)肺癌大鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青藤堿可抑制大鼠WALKER-256移植性肺癌腫瘤細(xì)胞的分化及增殖。

2.5.4 其他腫瘤 青風(fēng)藤對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與多發(fā)性骨髓瘤等也有一定抑制作用。sirtuin1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴(lài)性脫乙酰酶家族的一員，在氧化應(yīng)激、炎癥、葡萄糖代謝等生物過(guò)程中發(fā)揮重要作用，青藤堿可通過(guò)促進(jìn)p53的表達(dá)及下調(diào)sirtuin1的表達(dá)而發(fā)揮抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖作用，且在濃度為16 μmol/L時(shí)對(duì)膠質(zhì)瘤U87和U251細(xì)胞的活性具有顯著抑制作用，可引起G0/G1細(xì)胞周期阻滯和凋亡，但其對(duì)正常人星形膠質(zhì)細(xì)胞有輕微的細(xì)胞毒性[67]。青藤堿通過(guò)活性氧生成和自噬溶酶體途徑誘導(dǎo)U87和人腦瘤SF767細(xì)胞自噬，且在體內(nèi)外均發(fā)揮抑制作用[68]。研究發(fā)現(xiàn)從青藤干燥藤莖中所分離的大麻素G對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有濃度相關(guān)性抑制作用，其能阻斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移，誘導(dǎo)其凋亡，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)青風(fēng)藤治療人腦膠質(zhì)瘤提供依據(jù)[69]。Wang等[70]發(fā)現(xiàn)青藤堿的衍生物YL064可直接抑制STAT3的活性而在體內(nèi)外均發(fā)揮抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增殖和生存能力，這預(yù)示YL064可能是治療多發(fā)性骨髓瘤的一種有前途的候選化合物；程序性細(xì)胞死亡因子4（programmed cell death factor 4，）是一種抑癌基因，在人體多種組織中廣泛表達(dá)，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要作用，青藤堿可通過(guò)調(diào)控miR-29/PDCD4等途徑而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，預(yù)防乳腺癌所致破骨形成和骨破壞[71-72]。青藤堿還可能為治療骨肉瘤轉(zhuǎn)移的重要輔助劑，Xie等[73]發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制趨化因子受體4和STAT3的磷酸化而下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、NF-κB受體活化因子配體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，引起骨肉瘤的S期阻滯，而抑制骨肉瘤的增殖及轉(zhuǎn)移。但目前對(duì)于青風(fēng)藤在腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫中所發(fā)揮的機(jī)制尚未完全闡明，還需進(jìn)一步研究，這可能也會(huì)成為青風(fēng)藤在抗腫瘤方面的一個(gè)新的研究方向。

2.6 抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病

大量研究表明青風(fēng)藤在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中也具有一定效果。多發(fā)性硬化癥是一種慢性神經(jīng)炎性疾病，青藤堿能明顯降低組織中促炎細(xì)胞因子水平、抑制神經(jīng)炎癥[74]，且可通過(guò)減少炎癥和神經(jīng)元細(xì)胞的死亡、調(diào)控INK4位點(diǎn)反義非編碼RNA/miR-626通路，在阿爾茨海默癥、帕金森病及其他神經(jīng)退行性疾病的治療中發(fā)揮一定作用[75-76]，且通過(guò)抑制炎癥和氧化應(yīng)激發(fā)揮治療脊髓損傷的作用[77]。此外，青藤堿對(duì)于防止嗎啡成癮具有一定效果，其可通過(guò)-甲基--天冬氨酸受體1/CAMKII/CREB通路在體內(nèi)外表現(xiàn)出防止嗎啡成癮性作用[78]。Li等[79]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)青藤堿在大鼠抗慢性不可測(cè)性的輕度應(yīng)激性抑郁和抗小鼠抑郁中也有一定作用，且其還可能會(huì)成為臨床治療癲癇的一種新選擇，可通過(guò)干擾點(diǎn)燃獲取、干擾核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白1炎性體的炎癥過(guò)程發(fā)揮抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用，預(yù)示該成分具有治療癲癇的潛力[80]。青藤堿對(duì)于治療失眠也有一定潛力，Yoo等[81]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)青藤堿可通過(guò)增強(qiáng)γ-氨基丁酸系統(tǒng)從而增強(qiáng)戊巴比妥所誘導(dǎo)的非快動(dòng)眼睡眠，且與戊巴比妥共同給藥時(shí)，縮短了睡眠潛伏期，并以劑量相關(guān)性方式增加總睡眠時(shí)間。

2.7 其他

通過(guò)對(duì)44種化合物抗念珠菌菌株活性效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)木蘭花堿對(duì)念珠菌的生長(zhǎng)抑制活性最高，最小抑菌濃度為50 μg/mL，可能為一種新型抗真菌藥物[82]。青藤堿可通過(guò)體內(nèi)與體外減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對(duì)四氯化碳及對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷、大腸桿菌誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷均發(fā)揮緩解作用[83-85]。青藤堿滴眼液局部滴眼還可用于實(shí)驗(yàn)小鼠的干眼癥，減輕眼表炎癥[86]。研究發(fā)現(xiàn)從青風(fēng)藤中所提取的東莨菪內(nèi)酯成分具有抗氧化活性，預(yù)示該成分具有治療多種疾病潛力[87]。植物甾醇是以環(huán)戊全氫菲為骨架的3-羥基化合物，結(jié)構(gòu)與動(dòng)物膽固醇相似，研究發(fā)現(xiàn)，植物甾醇類(lèi)物質(zhì)具有降低膽固醇、細(xì)胞抗氧化、調(diào)節(jié)免疫力、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，可降低心臟病的發(fā)生率，及在肺癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌等多種癌癥中皆有一定的治療效果，但目前關(guān)于青風(fēng)藤所含甾醇類(lèi)物質(zhì)是否具有此功效還有待進(jìn)一步深入研究[88]。綜上所述，青風(fēng)藤發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)可能涉及青藤堿、木蘭花堿、千金藤啶堿、拉茲馬寧堿等多種生物堿及糖苷、東莨菪內(nèi)酯等多種化學(xué)成分，且隨著研究的深入，可能會(huì)有更多的藥效物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，而甾醇類(lèi)成分可能為青風(fēng)藤發(fā)揮藥理作用的重要藥效物質(zhì)之一，可作為進(jìn)一步研究青風(fēng)藤藥理作用的方向之一。

3 毒性研究

研究表明，青風(fēng)藤具有廣泛的藥理作用，但隨著青風(fēng)藤在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)越來(lái)越引起人們的關(guān)注。《中藥大辭典》中載青風(fēng)藤有小毒，而早在20世紀(jì)便有文獻(xiàn)對(duì)青風(fēng)藤的毒性作用進(jìn)行了相關(guān)研究與報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)，小鼠ig青藤堿，其半數(shù)致死量為（580±51）mg/kg，而犬和猴分別ig 45、95 mg/kg青藤堿后，會(huì)出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，iv 5～13.5 mg/kg后，會(huì)出現(xiàn)血壓下降、呼吸困難等表現(xiàn)[89]。通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)青藤堿可引起患者粒細(xì)胞缺乏癥，而患者在停用青藤堿治療后10 d內(nèi)恢復(fù)到正常粒細(xì)胞水平[90]。同時(shí)，給予患者大劑量青藤堿會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，出現(xiàn)全身性蕁麻疹，因此大劑量使用青風(fēng)藤時(shí)，應(yīng)密切觀察患者各項(xiàng)反應(yīng)，如對(duì)骨髓功能和粒細(xì)胞水平進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)等[91]。但目前關(guān)于青風(fēng)藤毒性反應(yīng)相關(guān)研究文獻(xiàn)還較少，可將其考慮作為進(jìn)一步研究青風(fēng)藤的方向之一。

4 Q-Marker預(yù)測(cè)分析

目前，因青藤堿具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫抑制效果，廣泛應(yīng)用于多種臨床疾病中，因此，青藤堿在《中國(guó)藥典》《日本藥典》《韓國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中均被認(rèn)為是青風(fēng)藤的Q-Marker，但僅以一種成分反映含有多種化學(xué)成分的藥物質(zhì)量存在明顯局限性。為了更好地解決現(xiàn)階段中藥質(zhì)量控制體系存在的問(wèn)題，劉昌孝院士[92-93]于2016年提出了Q-Marker這一新概念，即控制中藥安全性和有效性的指標(biāo)性物質(zhì)，并且是與中藥材和中藥產(chǎn)品（包括中藥提取物、中成藥制劑、中藥飲片、中藥煎液）中原有或加工制備過(guò)程中形成的、與中藥的功效屬性有密切關(guān)系的化學(xué)物質(zhì)。在此基礎(chǔ)上，本文通過(guò)對(duì)大量相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析與總結(jié)，從多方面對(duì)青風(fēng)藤進(jìn)行綜述，并對(duì)其進(jìn)行Q-Marker分析，推測(cè)更多質(zhì)量評(píng)價(jià)的可能指標(biāo)，為青風(fēng)藤藥材質(zhì)量控制方法提供參考。

4.1 基于植物親緣性與化學(xué)成分特有性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥化學(xué)成分的復(fù)雜性和化學(xué)物質(zhì)分布的廣泛性，同一種藥材可含多種不同化學(xué)成分，而同一種化學(xué)成分也可存在于多種不同藥材中，其難以反映出藥材中的特異性。因此，從青風(fēng)藤的親緣性和化學(xué)成分特異性進(jìn)行分析，選擇其具有代表性和特有性的化學(xué)成分，以進(jìn)一步預(yù)測(cè)質(zhì)量控制指標(biāo)，提高質(zhì)量控制的針對(duì)性和指向性。

青風(fēng)藤為防己科植物，防己科植物全世界約有65屬350余種，主要分布在熱帶及亞熱帶，在我國(guó)有19屬78種，主要分布于我國(guó)南部和西南部的山區(qū)，該科植物雌雄異株，大多為藤類(lèi)植物，且是著名藥用植物群，而其中含有的中藥材有粉防己、金果欖、千金藤、細(xì)圓藤等。化學(xué)型是不同種類(lèi)植物差異性的表現(xiàn)標(biāo)志之一，也是防己科植物不同物種共性和個(gè)性的表現(xiàn)形式。目前已從中分離出生物堿、黃酮、蒽醌等化學(xué)成分，其中，生物堿是防己科植物最主要的次生代謝產(chǎn)物，具有廣泛的植物分布和豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型，主要包括雙芐基異喹啉類(lèi)、原小檗堿類(lèi)、阿樸菲類(lèi)、嗎啡類(lèi)和蓮花烷類(lèi)，且有研究發(fā)現(xiàn)防己科植物中還含有吡咯類(lèi)生物堿，目前被認(rèn)為是其主要藥理活性物質(zhì)。但不同化學(xué)型的植物可能會(huì)生長(zhǎng)在同一環(huán)境下，僅從形態(tài)上難以區(qū)別開(kāi)來(lái)，因其在生長(zhǎng)環(huán)境中發(fā)生了雜化。但因遺傳因素的決定性作用，植物的化學(xué)型存在不同，其臨床用途也各不相同，而在這類(lèi)成分變成有效成分之前往往會(huì)經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)的合成過(guò)程，具有一定的生源前體[94-95]。因此，從青風(fēng)藤的生源途徑來(lái)分析其化學(xué)成分，形成特有的青風(fēng)藤質(zhì)量控制的Q-Marker具有實(shí)際意義。

瞿發(fā)林等[96]通過(guò)高相液相色譜法對(duì)3批不同產(chǎn)地的青風(fēng)藤所含生物堿進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)湖南、湖北、江蘇等地青風(fēng)藤所含青藤堿均存在差異，最高者含量為1.90%，而最低者為0.58%，且發(fā)現(xiàn)其含量與該藥材的采集時(shí)間、該飲片色澤度均有一定相關(guān)性。運(yùn)用高效液相色譜法分析陜西省不同地區(qū)青風(fēng)藤中生物堿的含量，發(fā)現(xiàn)陜西南鄭法鎮(zhèn)青風(fēng)藤中青藤堿平均含量最高，占比可達(dá)3%，而在陜西省巴巴廟鎮(zhèn)僅占比1.97%，且研究發(fā)現(xiàn)，同株青風(fēng)藤不同部位青藤堿的含量也有所不同。同一株青風(fēng)藤根中青藤堿的含量比藤莖中含量約高0.62%；而根的不同部位含量也有所不同，其中側(cè)根的青藤堿含量最高，須根次之，主根的青藤堿含量最低[97]。該結(jié)果也為更合理有效地利用青風(fēng)藤資源、評(píng)價(jià)青風(fēng)藤藥材質(zhì)量提供了可靠的依據(jù)。

但就生物堿類(lèi)化合物這一途徑來(lái)看，可作為延胡索、川芎、黃連等多種藥材的Q-Marker參考物。生物堿類(lèi)化合物是廣泛存在于自然界中的一類(lèi)含氮有機(jī)化合物，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤等藥理活性，一般根據(jù)化合物的分子結(jié)構(gòu)將生物堿類(lèi)化合物分為有機(jī)胺類(lèi)、吡啶類(lèi)、異喹啉類(lèi)、吲哚類(lèi)、嘌呤類(lèi)等[98]。青藤堿為青風(fēng)藤中生物活性最強(qiáng)的異喹啉類(lèi)生物堿，目前被廣泛認(rèn)為是青風(fēng)藤的Q-Marker，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制等多種藥理活性。但由于生物堿存在的廣泛性，僅將其作為青風(fēng)藤的Q-Marker缺乏一定代表性。而通過(guò)對(duì)防己科不同品種植物的黃酮和蒽醌類(lèi)物質(zhì)進(jìn)行分析，目前黃酮類(lèi)化合物尚僅從粉防己中分離得到2個(gè)雙黃酮化合物，分別為防己雙黃酮甲和防己雙黃酮乙；蒽醌類(lèi)在同科植物中尚只從丁克拉千金藤中分離得到1個(gè)蒽醌類(lèi)化合物（蘆薈大黃素）及從青風(fēng)藤中分離得到6個(gè)蒽醌類(lèi)化合物（大黃素、鈍葉素、橙黃決明素、6,8-二羥基-1,2,7-三甲氧基-3-甲基蒽醌、決明素、黃決明素）。因此，蒽醌類(lèi)物質(zhì)因其較高特異性，在藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)具有代表性。因此，可考慮將黃酮和蒽醌類(lèi)物質(zhì)與青藤堿共同作為青風(fēng)藤的Q-Marker選擇。

4.2 基于有效性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

同一種中藥往往具有多種不同的藥理作用，而不同的中藥也可能具有相同的功效[99]，因此，一種中藥可能會(huì)有多種Q-Marker的候選物質(zhì)，本文將基于青風(fēng)藤的傳統(tǒng)功效對(duì)其Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。

4.2.1 基于祛濕功效 很多祛風(fēng)濕類(lèi)藥材都具有祛風(fēng)濕的功效如海風(fēng)藤，其中常含生物堿類(lèi)成分。而現(xiàn)代臨床常將此功效用于風(fēng)濕性疾病的治療中，主要用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。據(jù)以上青風(fēng)藤藥理作用研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)揮抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的物質(zhì)可能為拉茲馬寧堿、千金藤啶堿、青藤堿、β-谷甾醇、廣玉蘭內(nèi)酯、烏心石環(huán)氧內(nèi)酯、左旋千金藤啶等；且青風(fēng)藤中的青藤堿、木蘭花堿、蝙蝠葛任堿、千金藤寧堿等物質(zhì)為青風(fēng)藤的主要抗炎化合物，可能為發(fā)揮抗類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，可考慮將這些物質(zhì)作為青風(fēng)藤Q(mào)-Marker的參考。

4.2.2 基于通經(jīng)絡(luò)功效 通經(jīng)絡(luò)是傳統(tǒng)中醫(yī)理論的表述，傳統(tǒng)中醫(yī)常用通經(jīng)活絡(luò)法治療經(jīng)絡(luò)痹阻的病證?！氨宰C”是因、寒、濕、熱等外邪侵襲人體，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢所致。以肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)發(fā)生酸痛、麻木、重著、屈伸不利甚或關(guān)節(jié)腫大、灼熱等為主要表現(xiàn)的一種病證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)、骨質(zhì)增生、坐骨神經(jīng)痛及肩周炎等疾病皆屬于此范疇。目前，含青風(fēng)藤的藥品如痛風(fēng)停膠囊、化瘀消痹膠囊、秦息痛片和正清風(fēng)痛寧緩釋片等用于治療改善各類(lèi)免疫系統(tǒng)疾病癥狀，臨床主要用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及強(qiáng)直性脊柱炎等。而研究發(fā)現(xiàn)青藤堿為其發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制作用的主要活性物質(zhì)[6]。

且隨著研究的不斷深入，現(xiàn)代臨床還將青風(fēng)藤通經(jīng)絡(luò)功效用于癌癥、心血管疾病的治療。藥理作用研究發(fā)現(xiàn)，甾醇類(lèi)物質(zhì)具有降低膽固醇、細(xì)胞抗氧化、調(diào)節(jié)免疫力、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的作用，對(duì)于降低心臟病的發(fā)生率，以及在肺癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌等多種癌癥中皆有一定的治療作用。因此，可考慮將青藤堿和甾醇類(lèi)物質(zhì)作為青風(fēng)藤Q(mào)-Marker的候選。

4.2.3 基于利小便功效 利小便為我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)理論的表述，即為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說(shuō)利尿作用。茯苓、車(chē)前子、川木通等藥材皆具有此功效，常含甾醇類(lèi)物質(zhì)。目前，多數(shù)具有利尿作用的藥物被用于治療心血管疾病如高血壓等。研究發(fā)現(xiàn)，川木通中甾醇和脂肪酸類(lèi)物質(zhì)為發(fā)揮利尿作用的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[100]。但關(guān)于青風(fēng)藤在利小便方面的應(yīng)用，目前尚未對(duì)其所含甾醇類(lèi)物質(zhì)有深入研究，但從傳統(tǒng)中醫(yī)著作可發(fā)現(xiàn)其利小便作用曾被應(yīng)用于泌尿系病證的治療，而隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的研究，更是發(fā)現(xiàn)其含量最高的活性物質(zhì)青藤堿在泌尿系腫瘤方面有一定療效。據(jù)此，可進(jìn)一步推測(cè)青藤堿為青風(fēng)藤的Q-Marker，而其甾醇類(lèi)物質(zhì)是否同樣具有此功效可作為進(jìn)一步研究的目標(biāo)。

4.3 基于與藥性相關(guān)的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

四氣五味是中藥藥性的主要內(nèi)容，也是臨床用藥、配伍應(yīng)用的主要依據(jù)之一，可作為確定Q-Marker的重要依據(jù)?！端貑?wèn)》最早提出了五味和功效關(guān)系，五味不僅概括藥物味道，且能反映藥物功效。青風(fēng)藤味辛、苦，性平，歸肝、脾經(jīng)。根據(jù)中藥藥性理論，辛味藥功效為發(fā)散、行氣血，從辛味藥與臟腑治療關(guān)系中可得出辛味藥主要?dú)w肝、脾、肺和胃，其化學(xué)成分主要為揮發(fā)油，其次是苷類(lèi)和生物堿[101]?？辔端幑π樾篃?、燥濕、存陰，歸肝、肺、胃、心、大腸和腎經(jīng)等，其化學(xué)成分主要為生物堿、苷類(lèi)及苦味質(zhì)[102-103]。平性是獨(dú)立于寒、熱、溫、涼4種屬性的一種藥性[104]，在《神農(nóng)本草經(jīng)》《證類(lèi)本草》《本草綱目》中皆有提到，并首次被列入《中國(guó)藥典》2010年版。研究表明揮發(fā)油、甾體、生物堿等類(lèi)成分是平性藥物的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[105]。據(jù)此，可認(rèn)為青風(fēng)藤中揮發(fā)油、甾體及生物堿等類(lèi)成分應(yīng)是其性味歸經(jīng)的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為Q-Marker的主要選擇，而苷類(lèi)和苦味質(zhì)等物質(zhì)可作為進(jìn)一步開(kāi)展青風(fēng)藤研究的方向。

4.4 基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-Marker預(yù)測(cè)分析

化學(xué)成分的可測(cè)性是中藥Q-Marker分析的基本條件之一。目前可通過(guò)超高效液相儀、色譜法及指紋圖譜的建立等方法對(duì)藥材進(jìn)行定性鑒別、定量測(cè)定，最后得出基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-Marker參考依據(jù)。通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定雙烏鎮(zhèn)痛膠囊中青藤堿的含量，結(jié)果證明了其含量穩(wěn)定、可靠、重現(xiàn)性好[106]；通過(guò)超高效液相色譜法測(cè)定青藤散中青藤堿含量，結(jié)果亦表明青藤堿含量穩(wěn)定、可靠[107]。通過(guò)高效液相色譜法，從青風(fēng)藤中分離出3種酚類(lèi)化合物、6種蒽醌類(lèi)化合物及10種酚類(lèi)化合物[12]。

但僅將一種化學(xué)成分作為藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)存在著明顯局限性，且有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用內(nèi)標(biāo)法計(jì)算注射青藤堿后家兔體內(nèi)的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)青藤堿具有分布迅速、消除較快的特點(diǎn)[108]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)在大劑量給藥過(guò)程中，青藤堿具有口服生物利用度低、血漿濃度波動(dòng)大等特點(diǎn)；且青風(fēng)藤毒性研究發(fā)現(xiàn)，其可能與偶爾的胃腸道毒性和過(guò)敏反應(yīng)等有關(guān)，這提示青藤堿發(fā)揮治療作用時(shí)還存在一定弊端，因此應(yīng)將其化學(xué)成分的安全性考慮進(jìn)去[109]。有研究通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定出青風(fēng)藤中揮發(fā)油的成分，共獲得80個(gè)化合物，其匹配63個(gè)；并有研究運(yùn)用索氏提取法提取青風(fēng)藤中總生物堿，且運(yùn)用氣相-質(zhì)譜聯(lián)用法鑒定出青風(fēng)藤中青藤堿、安貝靈堿、光千金藤堿、4-(6-甲基-3-環(huán)己烯羧基)-嗎啉、(?)-6′-甲基-氮-牛心果堿和3-甲氧基-氮-可待因6種生物堿占總化合物含量達(dá)91.1%[9,110]。而有研究通過(guò)熒光分析法發(fā)現(xiàn)青風(fēng)藤的三維熒光圖譜中呈現(xiàn)木蘭花堿的特征熒光峰，由此推測(cè)其可能含有木蘭花堿。且有研究在基于化學(xué)成分安全性的基礎(chǔ)上運(yùn)用超高效液相色譜-四極桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜儀發(fā)現(xiàn)青藤堿、木蘭花堿、去甲烏藥堿、烏藥堿和尖防己堿等物質(zhì)的藥理活性很好地代表了青風(fēng)藤的主要適應(yīng)癥與生物活性，可作為青風(fēng)藤質(zhì)量的反映指標(biāo)，這為青風(fēng)藤質(zhì)量控制指標(biāo)提供了更多依據(jù)[111]。因此，可將這些物質(zhì)同青藤堿共同作為青風(fēng)藤Q(mào)-Marker的參考。

5 結(jié)語(yǔ)

青風(fēng)藤為防己科植物，含有生物堿、脂、揮發(fā)油、甾體、糖苷及蒽醌和酚等類(lèi)多種化學(xué)成分。目前針對(duì)青風(fēng)藤的研究大多集中于以青藤堿為代表的生物活性堿方面，且大部分研究著重于青藤堿治療腫瘤、心血管疾病、免疫性疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面治療效果的研究。而對(duì)脂、揮發(fā)油及甾體類(lèi)等其他成分尚未深入研究，且隨著青風(fēng)藤的廣泛應(yīng)用，其毒性作用如過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道不適等引起關(guān)注。在此基礎(chǔ)上，僅以單個(gè)活性化合物作為青風(fēng)藤質(zhì)量控制及質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)仍有待商榷，因此，建立科學(xué)合理的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)方法對(duì)于全面準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)青風(fēng)藤的有效成分和臨床療效具有重要意義。本文在對(duì)青風(fēng)藤化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行歸納總結(jié)的基礎(chǔ)上，以Q-Marker新概念為指導(dǎo)，進(jìn)行了植物親緣學(xué)和化學(xué)成分特有性、有效性、藥性相關(guān)性、化學(xué)成分可測(cè)性等分析，推測(cè)青風(fēng)藤內(nèi)青藤堿、木蘭花堿、蝙蝠葛任堿、左旋千金藤啶堿、千金藤寧堿、去甲烏藥堿、尖防己堿等多種生物堿、揮發(fā)油、甾體、蒽醌、菲及酚類(lèi)物質(zhì)可作為青風(fēng)藤的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，且青風(fēng)藤內(nèi)揮發(fā)油、脂、甾醇等類(lèi)物質(zhì)存在著良好的研究前景，而隨著研究的深入，可能將有更多的青風(fēng)藤生物活性物質(zhì)被納入，為青風(fēng)藤Q(mào)-Marker的選擇和確定提供依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical constituents and pharmacological effects ofand predictive analysis on quality marker (Q-Marker)

LUO Yan-qun1, SHEN Xiao-lan1, CAI San-jin1, MEI Zhi-gang2, FENG Zhi-tao1,3

1. College of Medicine, China Three Gorges University, Yichang 443002, China 2. College of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 3. Third-grade Pharmacological Laboratory of Traditional Chinese Medicine, State Administration of Traditional Chinese Medicine, China Three Gorges University, Yichang 443002, China

Qingfengteng () mainly contains alkaloid, volatile oil, lipid, sterols and other active ingredients. Isoquinoline alkaloids represented by sinomenine are mostly studied at present and have a good clinical effect in rheumatic arthralgia, joint swelling and pain, paralysis pruritus.is more and more widely used in clinical application, and its quality evaluation also needs to be analyzed. According to the concept of quality marker (Q-Marker) of traditional Chinese medicine, Q-Markers ofwere predicted and analyzed from the aspects of phylogenetic relationship and specificity of chemical components, efficacy, drug correlation, and measurability of chemical composition. Sinomenine, magnoflorine, menisperine,-stepholidine, stephanine, higenamine, acutumine and other alkaloids, volatile oil, sterol, anthraquinone, phenanthrene and phenols can be used as the main Q-Markers of, which provide the basis for the establishment of quality evaluation system and reference for the research and development of related new drugs.

; sinomenine; magnoflorine; menisperine;-stepholidine; stephanine; higenamine; acutumine

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)03 - 0898 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.03.030

2021-09-23

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81703783）；湖北省醫(yī)學(xué)青年拔尖人才項(xiàng)目（EWT2019-48）

羅艷群，女，在讀本科。Tel: (0717)6396558 E-mail: 2693541773@qq.com

馮知濤，副教授，碩士生導(dǎo)師。Tel: (0717)6396558 E-mail:fengzhitao2008@126.com

梅志剛，教授，博士生導(dǎo)師。Tel: (0731)88458285 E-mail: zhigangmei@139.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]