陸路 蔣澤文 呂金富 林純皓 趙守松 黃小雪 黃勁銓 牟興宇 付巍

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣西桂林市 541001)

近幾十年來(lái)，全球甲狀腺癌的發(fā)病率逐年升高，其中分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)約占90%[1]。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，可分為乳頭狀癌、濾泡狀癌和Hurtle細(xì)胞癌。絕大多數(shù)的DTC患者經(jīng)過(guò)手術(shù)、131I治療和促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)抑制治療后預(yù)后良好，5年生存率約為95%[2]。但有15%～30%的患者會(huì)發(fā)生局部區(qū)域或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，最常見(jiàn)的局部轉(zhuǎn)移部位為頸部淋巴結(jié)，其中約有1/3的患者會(huì)在初始治療階段或治療過(guò)程中出現(xiàn)失分化的現(xiàn)象[3]，導(dǎo)致頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶(cervical lymph node metastasis，CLNM)失去攝碘能力，進(jìn)而發(fā)展成為碘難治性分化型甲狀腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC)。RAIR -DTC對(duì)藥物治療及131I治療均不敏感，當(dāng)CLNM體積較大時(shí)可能會(huì)壓迫神經(jīng)或組織，如壓迫喉返神經(jīng)則可能導(dǎo)致聲音嘶啞、嗆咳，壓迫頸靜脈竇時(shí)會(huì)出現(xiàn)Horner綜合征，壓迫氣道時(shí)可能出現(xiàn)呼吸困難甚至窒息，使其成為臨床診治中的難點(diǎn)與熱點(diǎn)[4]。

RAIR-DTC患者對(duì)常規(guī)化療不敏感[5]，盡管目前研究的酪氨酸激酶抑制劑、選擇性BRAF抑制劑、選擇性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑延長(zhǎng)了RAIR-DTC患者的無(wú)進(jìn)展生存期，但是大多數(shù)患者在服用這些靶向藥物的同時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療效果不佳[6]。2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南建議，對(duì)于局部復(fù)發(fā)型RAIR-DTC患者，目前首選手術(shù)治療。然而，由于首次手術(shù)增加了血行轉(zhuǎn)移及局部種植的風(fēng)險(xiǎn)并造成瘢痕增生、水腫、組織粘連等，這些因素增加了再次手術(shù)的操作難度及并發(fā)癥的發(fā)生率[7]。因此，對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除、進(jìn)展和/或有癥狀的轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)灶(侵犯氣管、食管或壓迫喉返神經(jīng)、伴有局部疼痛)的RAIR-DTC患者，可考慮采取射頻消融、乙醇注射、冷凍治療、外照射治療或125I粒子植入等局部治療，以達(dá)到改善生存率及姑息治療的目的[8]。

125I粒子植入治療是近距離放射治療的手段之一，125I粒子發(fā)生衰變，產(chǎn)生的γ射線累積到特定的劑量可在瘤體內(nèi)持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞，但其對(duì)周圍組織的損傷較小，因而被應(yīng)用于多種腫瘤的治療中，并取得良好的臨床效果[9-11]。然而，目前關(guān)于其用于治療RAIR-DTC患者CLNM的報(bào)道仍較少。本文旨在對(duì)125I粒子植入治療RAIR-DTC患者CLNM的療效進(jìn)行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2021年4月在我院核醫(yī)學(xué)科行125I粒子植入術(shù)的24例RAIR-DTC伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(共41枚CLNM)的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查證實(shí)為分化型甲狀腺癌，同時(shí)被認(rèn)定為RAIR-DTC，且CLNM無(wú)法手術(shù)切除或患者拒絕行再次手術(shù)治療；(2)患者身體一般狀況好，體力狀況評(píng)分為 0～3 分；(3)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥75×1012/L，血紅蛋白水平≥90 g/L；(4)預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月；(5)臨床資料完整；(6)所有患者在植入125I 粒子前均被充分告知利弊，并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)抗體陽(yáng)性；(2)合并嚴(yán)重的器官功能障礙，如心力衰竭、腎衰竭；(3)凝血功能異常，即凝血酶原時(shí)間>20 s或凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值>2.5；(4)臨床資料不完整，無(wú)法完成統(tǒng)計(jì)分析者。患者年齡23～71歲，女性13例、男性11例；CLNM平均大小為20.6 mm×16.5 mm；術(shù)前血清Tg平均水平為22.96 μg/L。其中1例患者為甲狀腺濾泡癌，其余均為甲狀腺乳頭狀癌；共13例患者于術(shù)前進(jìn)行PET-CT檢查，9例患者于術(shù)后進(jìn)行PET-CT檢查?；颊呤状谓邮?25I粒子治療的詳細(xì)信息見(jiàn)表1。

表1 24例患者首次接受 125I粒子治療的詳細(xì)信息

續(xù)表1

1.2 方法

1.2.1 儀器設(shè)備 治療計(jì)劃系統(tǒng)、18G粒子植入針和粒子槍均由北京飛天兆業(yè)科技有限責(zé)任公司提供。125I粒子由原子高科股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為 0.8 mm×4.5 mm，鎳鈦合金包殼，活度為 0.4～0.9 mCi(平均0.81 mCi)，半衰期為59.6 d，經(jīng)高溫高壓蒸汽滅菌后使用。使用西門(mén)子Symbia T16 SPECT/CT儀，低能高分辨率準(zhǔn)直器，能峰140 KeV，窗寬±20%進(jìn)行診斷。Tg水平檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法，檢測(cè)儀器(索靈-LIAISON化學(xué)發(fā)光儀)及試劑盒(索靈-LIAISON試劑盒)由索靈診斷醫(yī)療設(shè)備(上海)有限公司提供。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前設(shè)計(jì)治療計(jì)劃。術(shù)前予CT定位掃描靶病灶并通過(guò)計(jì)算機(jī)治療計(jì)劃系統(tǒng)勾畫(huà)靶體積及危及器官；設(shè)定治療處方劑量，生成劑量體積曲線圖，根據(jù)具體情況調(diào)整粒子數(shù)量及布局，模擬并確定穿刺針的角度、進(jìn)針?lè)较驅(qū)泳?。植入粒子前檢測(cè)粒子活度，通過(guò)彩色多普勒超聲檢查淺表腫瘤周圍血供、有無(wú)大血管穿過(guò)及其與重要臟器的關(guān)系，預(yù)估可能出現(xiàn)的損傷與風(fēng)險(xiǎn)并制訂應(yīng)對(duì)方法，做好相關(guān)替代治療準(zhǔn)備，與患者及家屬充分溝通，取得其理解后簽署知情同意書(shū)，選擇植入125I粒子姑息治療。

1.2.3125I粒子植入過(guò)程 所有患者均采用2%利多卡因局部麻醉，必要時(shí)加入1～2 mg去甲腎上腺素?；颊呷⊙雠P位或側(cè)臥位，充分暴露靶區(qū)部位，常規(guī)消毒鋪巾，局部浸潤(rùn)麻醉后，在SPECT/CT引導(dǎo)下選用18 G粒子針，避開(kāi)血管及食管設(shè)計(jì)針道及粒子排布，針間距1.0～1.5 cm，粒子間距0.5～1.0 cm。根據(jù)粒子放置的需要，選擇不同的穿刺點(diǎn)和穿刺路徑。多個(gè)轉(zhuǎn)移灶按上述方法依次植入。

1.2.4125I粒子植入后驗(yàn)證 植入操作完成后，常規(guī)進(jìn)行CT薄層掃描。掃描后將CT圖像導(dǎo)入治療計(jì)劃系統(tǒng)，應(yīng)用治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行影像重建，術(shù)后評(píng)估植入滿意度，如仍有劑量冷區(qū)則及時(shí)補(bǔ)種，以保證處方劑量的落實(shí)。術(shù)后3～7 d復(fù)查SPECT/CT，觀察放射性濃聚范圍與腫瘤邊界是否基本一致，粒子有無(wú)遷移。

1.3 術(shù)后復(fù)查及療效評(píng)價(jià) (1)術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月復(fù)查T(mén)SH抑制狀態(tài)下的血清Tg水平，比較治療前后TSH抑制狀態(tài)下血清Tg水平的變化。(2)術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月進(jìn)行CT掃描以測(cè)量腫瘤大小。參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[12]對(duì)靶病灶進(jìn)行療效評(píng)估，腫瘤大小以靶病灶的最大直徑之和來(lái)衡量：疾病進(jìn)展指靶病灶最大徑之和較治療前至少增加20%，或出現(xiàn)新病灶(1個(gè)或多個(gè))；疾病穩(wěn)定指靶病灶最大徑之和較治療前縮小但未達(dá)部分緩解，或增大未達(dá)疾病進(jìn)展；部分緩解指以靶病灶基線總直徑作為參考，靶病灶總直徑至少減少30%；完全緩解指靶病灶消失，且短軸較治療前縮小<10 mm，影像學(xué)提示無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或僅見(jiàn)125I粒子金屬影?？傆行?(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的評(píng)估 術(shù)后密切觀察術(shù)中及術(shù)后隨訪期間有無(wú)出血、血腫、粒子移位、脫落等并發(fā)癥，并根據(jù)放射治療腫瘤學(xué)組、歐洲組織研究和治療癌癥的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性放射毒性[13]。放射性皮膚損傷評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)指基本無(wú)變化；Ⅰ級(jí)指出現(xiàn)水疤、淡紅斑、干性脫皮，毛發(fā)易脫落，汗出量減少；Ⅱ級(jí)指皮膚有觸痛感，出現(xiàn)明顯紅斑、片狀濕性脫皮，中度水腫；Ⅲ級(jí)指出現(xiàn)除皮膚皺褶處之外的融合性濕性脫皮，重度水腫；Ⅳ級(jí)指出現(xiàn)潰瘍、出血、組織壞死。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性分析及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，治療前后比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(n)和/或百分比(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1125I粒子植入情況 共植入282粒125I粒子，患者植入粒子數(shù)最少為4粒，最多為35粒，中位數(shù)為8.5粒，隨訪期間無(wú)粒子脫落。36個(gè)病灶植入粒子數(shù)量與TPS計(jì)劃分布一致，符合率為87.80%(36/41)，5個(gè)病灶因與頸部大血管解剖結(jié)構(gòu)過(guò)于密切而未按計(jì)劃植入。

2.2 治療前后抑制狀態(tài)下血清Tg水平的變化 24例患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月TSH抑制狀態(tài)下血清Tg水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。其中，治療后3個(gè)月、6個(gè)月的血清Tg水平下降最明顯，其次為治療后1個(gè)月，治療后12個(gè)月及24個(gè)月稍有上升趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

表2 患者治療前后抑制狀態(tài)下的血清Tg水平比較 (μg/L)

2.3 治療效果 治療后第3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月復(fù)查頸部CT，24例RAIR-DTC患者的CLNM均呈不同程度縮小。其中，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查，完全緩解 0例，部分緩解18例，疾病穩(wěn)定3例，疾病進(jìn)展3例，總有效率為87.5%(21/24)；術(shù)后6個(gè)月復(fù)查，完全緩解2例，部分緩解12例，疾病穩(wěn)定2例，疾病進(jìn)展 8例，總有效率為66.7%(16/24)；術(shù)后12個(gè)月復(fù)查，完全緩解9例，部分緩解7例，疾病穩(wěn)定2例，疾病進(jìn)展 6例，總有效率為75.0%(18/24)；術(shù)后24個(gè)月復(fù)查，完全緩解11例，部分緩解10例，疾病穩(wěn)定3例，總有效率為100%(24/24)；術(shù)后24個(gè)月與術(shù)后3個(gè)月總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.315，P=0.015)。其中12例患者(患者編號(hào)3、6、9、11、13、15、16、17、18、20、21、22)在隨訪期間發(fā)現(xiàn)新的CLNM，并進(jìn)行多次125I粒子植入治療。典型病例見(jiàn)圖1～圖4。

圖1 典型病例1

圖2 典型病例2

圖3 典型病例3

圖4 典型病例4

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有患者術(shù)中均未出現(xiàn)穿刺部位嚴(yán)重出血或血腫形成，無(wú)血管栓塞及死亡病例。術(shù)后1個(gè)月有3例患者出現(xiàn)I級(jí)放射性皮膚損傷，予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。至隨訪結(jié)束，所有患者均未出現(xiàn)放射性肺炎或食管炎、放射性咽喉炎、空氣栓塞、手術(shù)相關(guān)死亡、I級(jí)以上放射性皮膚損傷等并發(fā)癥。

3 討 論

甲狀腺乳頭狀癌為激素依賴性腫瘤，大部分中高?；颊卟捎?31I治療及TSH抑制治療后可有效防止術(shù)后復(fù)發(fā)。但有研究表明，即使采用甲狀腺全切術(shù)加頸部淋巴結(jié)預(yù)防性清掃及131I治療，術(shù)后頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率仍高達(dá)16.5%[14]。2015年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南指出，甲狀腺癌術(shù)后頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)首選手術(shù)治療，但術(shù)后術(shù)區(qū)瘢痕形成、組織粘連，導(dǎo)致解剖結(jié)構(gòu)分界不清，再次手術(shù)的難度較大且并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。針對(duì)無(wú)法再次手術(shù)切除的CLNM，可考慮行125I粒子植入治療，以達(dá)到姑息治療的目的[2]。本研究中24例RAIR-DTC患者的CLNM均種植125I粒子成功，后續(xù)隨訪有3例患者(占12.5%)發(fā)生I級(jí)放射性皮膚損傷，但未見(jiàn)粒子脫落及嚴(yán)重不良反應(yīng)，TSH抑制狀態(tài)下血清Tg水平均有明顯下降趨勢(shì)，與既往研究結(jié)果相似[15-17]。與以上研究不同的是，本研究中有12例患者在首次治療后出現(xiàn)了原發(fā)灶以外的新病灶，繼續(xù)予125I粒子植入治療后，至末次隨訪時(shí)(即首次治療后24個(gè)月)均未見(jiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，總有效率達(dá)100%，達(dá)到了姑息治療的目的，與Yu等[18]的研究結(jié)果相似。其中患者編號(hào)3共行4次125I粒子植入治療，末次隨訪時(shí)提示療效為部分緩解?？梢?jiàn)125I粒子植入術(shù)可用于治療頸部淋巴結(jié)持續(xù)性復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的RAIR-DTC患者，并具有可操作性強(qiáng)、安全性好等優(yōu)點(diǎn)。

血清Tg是一種糖蛋白，由甲狀腺細(xì)胞或分化良好的甲狀腺癌細(xì)胞合成。血清Tg是預(yù)測(cè)131I清甲治療療效和監(jiān)測(cè)甲狀腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要指標(biāo)[19]。本研究中，治療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月TSH抑制狀態(tài)下患者的血清Tg水平均低于治療前(均P<0.01)；其中，治療后3個(gè)月、6個(gè)月的血清Tg水平下降最明顯，其次為治療后1個(gè)月，治療后12個(gè)月及24個(gè)月稍有上升趨勢(shì)，考慮與125I的半衰期及靶病灶累積劑量有關(guān)。

常規(guī)的影像學(xué)CT、彩超檢查難以鑒別125I粒子植入治療引起的組織增生纖維化與腫瘤早期復(fù)發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)靶病灶最大截面短徑縮小至10 mm及以下時(shí)，CT成像上顯示淋巴結(jié)欠清且125I粒子偽影較大，難以精確測(cè)量短徑數(shù)值；而超聲成像上CLNM短徑的測(cè)量受操作者水平及主觀因素的影響較大，短徑測(cè)量可能存在偏倚。本研究中患者編號(hào)3首次治療后6個(gè)月行18F-FDG PET/CT檢查提示原術(shù)區(qū)未見(jiàn)明顯高代謝征象，雙側(cè)頸部新見(jiàn)輕度高代謝淋巴結(jié)影，SUVmax為2.5，后經(jīng)病理檢查證實(shí)為雙側(cè)頸部新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；患者編號(hào)9首次治療后3個(gè)月復(fù)查18F-FDG PET/CT提示原術(shù)區(qū)未見(jiàn)高代謝征象，雙側(cè)頸部新見(jiàn)輕度高代謝淋巴結(jié)影，SUVmax為2.7，后經(jīng)病理檢查證實(shí)為雙側(cè)頸部新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；患者編號(hào)11首次治療后3個(gè)月復(fù)查18F-FDG PET/CT提示原術(shù)區(qū)未見(jiàn)高代謝征象，雙側(cè)頸部新見(jiàn)高代謝淋巴結(jié)影，SUVmax 為4.1，后經(jīng)病理檢查證實(shí)為雙側(cè)頸部新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于行125I粒子植入治療后的患者，18F-FDG PET/CT不僅可以對(duì)腫瘤大小進(jìn)行精確測(cè)量，更主要的是其能以功能代謝特征指導(dǎo)臨床制訂治療方案、再分期及療效監(jiān)測(cè)等，可作為常規(guī)影像學(xué)診斷的補(bǔ)充。但因其成本較高，檢查費(fèi)用昂貴，目前較難推廣應(yīng)用于125I粒子植入治療后的療效評(píng)估。

本研究中有3例患者術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)I級(jí)放射性皮膚損傷，主要表現(xiàn)為暗紅色斑，考慮為多個(gè)CLNM位置較為表淺且相距較近，腫瘤組織縮小后，其內(nèi)125I粒子聚集形成局部熱區(qū)，125I粒子可致DNA雙鏈斷裂進(jìn)而影響皮膚細(xì)胞代謝[20]，導(dǎo)致局部暗紅色斑形成。因此，行125I粒子植入術(shù)時(shí)應(yīng)注意粒子與皮膚表層的距離應(yīng)大于1 cm。

本研究的局限性為：(1)納入樣本量有限；(2)所有患者均以頸部CT檢查結(jié)果作為術(shù)后療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)結(jié)果相對(duì)主觀，但本研究發(fā)現(xiàn)在頸部CT成像中，125I粒子的成像偽影較大，難以精確測(cè)量1 cm以下的轉(zhuǎn)移灶大小，若能對(duì)頸部淋巴結(jié)加以彩超、MRI及PET/CT代謝顯像評(píng)估轉(zhuǎn)移灶的大小和代謝征象，則療效評(píng)估更為客觀。

綜上所述，采用125I粒子植入治療RAIR-DTC CLNM的療效確切、并發(fā)癥少，具有較高的臨床價(jià)值。