丘文明 肖國有

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院、廣西臨床重點建設(shè)專科核醫(yī)學科，廣西南寧市 530021)

食管癌的發(fā)病率在全球所有癌癥中排名第七，在癌癥相關(guān)死因中排名第六[1]。食管癌發(fā)病率位居首位和第二位的地區(qū)分別為東亞和非洲南部，這兩個地區(qū)的食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)占比超過90%[2]，而北歐、北美和西歐等地區(qū)以食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)為主[3]。在世界范圍內(nèi)，伴有遠處轉(zhuǎn)移的食管癌患者的5年生存率僅為4.8%，局部病灶的5年生存率則為25.1%[4]。目前主流觀點認為手術(shù)是治療食管癌患者的最佳手段。1998年，世界上第一臺正電子發(fā)射體層成像(positron emission tomography, PET)/計算機斷層掃描術(shù)(computer tomography, CT)在美國匹茲堡大學醫(yī)學中心安裝使用，之后PET/CT逐漸成為檢測腫瘤、神經(jīng)功能病變及心血管病變等疾病的重要工具[5]。氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorocde-oxyglucose,18F-FDG)是目前最成熟的PET/CT顯像劑。18F-FDG PET/CT以其集合代謝和解剖顯像于一體的特點，在食管癌臨床診治中發(fā)揮著越來越重要的作用。本文從食管癌分期、病灶長度測量、療效評估、生存期預測等方面對18F-FDG PET/CT在食管癌診療中的應用現(xiàn)狀及潛在價值，以及新型PET/CT顯像劑的研究等進行綜述。

1 診斷效能、輔助方法及食管癌分期

不同研究中，18F-FDG PET/CT診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確率差異較大。Jiang等[6]納入19篇文獻進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為66%，特異度為96%。筆者歸納總結(jié)近10年的部分研究[7-16](見表1)，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為29.0%～89.2%，特異度為58.8%～98.0%，而CT診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為21.7%～82.3%、特異度為34.0%～96.4%，大部分研究中18F-FDG PET/CT的診斷效能總體上優(yōu)于CT。作為臨床N分期的“金標準”，超聲內(nèi)鏡檢查術(shù)(endoscopic ultrasonography, EUS)的靈敏度高于18F-FDG PET/CT，但其特異度較低，且EUS無法通過部分梗阻或管腔狹窄的食管，使其在臨床中的應用存在較大的局限性，而PET/CT為非介入性檢查，不存在此種局限性。

表1 不同研究中18F-FDG PET/CT、CT和EUS診斷食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值比較

此外，上述研究中，18F-FDG PET/CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確率為54.9%～93.0%，波動較大，因此，有必要找出提高其診斷準確率的輔助方法。例如：(1)選用合適的最大標準攝取值(SUVmax)閾值判斷淋巴結(jié)良惡性。Wang等[17]將SUVmax閾值由 2.5提高至5.0，可將18F-FDG PET/CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別提高至87.6%和94.5%。(2)對于18F-FDG PET/CT表現(xiàn)為陽性的肺門淋巴結(jié)應謹慎診斷為惡性，因為肺門淋巴結(jié)并非食管引流區(qū)域淋巴結(jié)，食管癌肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較罕見，此類代謝增高的淋巴結(jié)應傾向于考慮為炎性[18-20]。(3)治療前18F-FDG PET/CT評估N分期的靈敏度可能高于治療后18F-FDG PET/CT。Lehmann等[21]報道了放化療后18F-FDG PET/CT評估N分期的靈敏度為31.8%，而治療前18F-FDG PET/CT評估N分期的靈敏度為61.7%。(4)正確使用PET/CT。Cuellar等[22]報道了79例經(jīng)內(nèi)鏡或EUS活檢確診為cTisN0或cT1N0的病例，PET/CT診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的靈敏度、陽性預測值均為0，準確率為82%。食管癌早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能多為顯微水平的微轉(zhuǎn)移，18F-FDG PET/CT診斷價值有限，分期時應結(jié)合EUS、CT等檢查綜合判斷。

另外，對于術(shù)前接受放化療的患者，術(shù)中應該切除的淋巴結(jié)數(shù)量目前仍沒有定論。綜上，筆者推測，臨床上根據(jù)治療前18F-FDG PET/CT評估轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)情況來預估術(shù)中應該切除的淋巴結(jié)數(shù)量，或許比CT或放化療后18F-FDG PET/CT更準確。

2 病灶長度的測量

準確測量腫瘤病灶長度對于確定食管癌手術(shù)切除范圍和指導放療靶區(qū)的勾畫至關(guān)重要。然而，18F-FDG PET/CT測量食管癌病灶長度的準確性存在以下不確定性。(1)勾畫腫瘤邊界尚無統(tǒng)一標準。Ma等[23]對20例胃食管交界處癌患者進行研究，分別以10% SUVmax、20% SUVmax、30% SUVmax、40% SUVmax、50% SUVmax、SUV1.5、SUV2.5、SUV3.5、SUV4.5、SUV5.5作為閾值測量病灶長度，發(fā)現(xiàn)30% SUVmax測量結(jié)果與病理病灶長度最為接近。但也有研究報道SUV2.5、20% SUVmax、視覺分析法為測量病灶長度的最佳方法[24-26]。(2)18F-FDG PET/CT測量病灶長度的準確性是否比其他成像方式更高，不同研究得出的結(jié)論不一致。Rollins等[27]報道了在53例食管癌或胃食管交界處癌患者中，以SUV5.0測量的18F-FDG PET/CT病灶長度比EUS、內(nèi)鏡更接近病理長度。然而，Li等[28]報道，在26例胸段食管癌中，SUV2.5測量的18F-FDG PET/CT病灶長度與內(nèi)鏡和MRI所測的結(jié)果總體相近。

總之，不同研究確定腫瘤邊界所采用的方法不一，且納入病例的數(shù)量、病理類型、腫瘤部位均有差異，各研究間異質(zhì)性明顯。此外，作為“金標準”的病理長度可能受到術(shù)前放化療、離體后長度回縮等影響，從而對各研究間的對比和研究準確性造成干擾，因此，后續(xù)需要更多的研究進一步探討。

3 療效評估

3.1 治療早期和中期的療效評估 治療早期或中期評估療效對于調(diào)整治療方案具有重要意義，而18F-FDG PET/CT在這方面表現(xiàn)出一定的價值。例如，CALGB8083試驗中，研究者將誘導化療后18F-FDG PET/CT和基線PET/CT的△SUVmax≥35%作為閾值，將接受術(shù)前放化療的患者分為PET有反應組和PET無反應組，并且更改PET無反應組的化療方案，最終PET無反應組的病理學完全緩解(pathological complete response, pCR)率得到提高[29]。Kim等[30]也報道了放療中期(同步放化療開始后9～12 d)18F-FDG PET/CT和基線PET/CT代謝體積和SUVmean(平均標準攝取值)的變化值可以預測食管癌患者1年內(nèi)是否發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，從而調(diào)整治療計劃。但是，此類運用治療早中期18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)評價療效的方法存在以下幾點局限性：(1)炎癥的影響；(2)此類方法預測后期療效的靈敏度、特異度未達到90%[31]；(3)有待對比18F-FDG PET/CT與CT在此方面的應用價值；(4)哪一項代謝參數(shù)評價療效更可靠尚無統(tǒng)一共識，且各參數(shù)無統(tǒng)一閾值。

3.2 一線放化療結(jié)束后療效評估 綜合近5年的部分研究發(fā)現(xiàn)，利用18F-FDG PET/CT的PERCIST標準和代謝參數(shù)的變化值評價一線放化療結(jié)束后病灶是否達到病理學完全緩解的陽性預測值為27.0%～86.0%，陰性預測值為15.0%～93.8%，準確率為60.5%～75.0%，未能兼顧靈敏度和特異度均達到85%以上的要求[32-37]，且準確率有待提高。目前已有不少研究探索提高PET/CT評估療效的準確度的方法。例如，Heneghan等[32]認為，術(shù)前放化療后1～1.5個月明顯表現(xiàn)為cMR(complete metabolic response, PET/CT評估的療效為“完全代謝緩解”)和cCR(clinical complete remission, 臨床綜合評價的療效為“臨床完全緩解”)的患者不應該進一步行手術(shù)治療。Deantonio等[38]在一項薈萃分析中報道了利用PET/CT放射組學參數(shù)預測食管癌新輔助治療后pCR的集成AUC(ROC曲線下面積)可達到0.821(95%CI：0.737～0.904)。另外，Xu等[37]報道了由MRI和18F-FDG PET/CT的相關(guān)參數(shù)構(gòu)建的Logistic回歸模型預測pCR的靈敏度和特異度可達90.0%和86.4%。如能找出可以更準確地診斷pCR的無創(chuàng)性方法，對于臨床醫(yī)師判斷食管癌一線放化療后患者，尤其是影像學表現(xiàn)為病灶無腫瘤殘存的患者，是否應該進行食管切除術(shù)還是隨訪觀察，具有重要的指導價值。

4 生存期預測

利用18F-FDG PET/CT預測食管癌患者生存期(無病進展期或總生存期)的指標主要分三大類。(1)代謝參數(shù)。包括原發(fā)灶代謝參數(shù)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)SUVmax、治療前后代謝參數(shù)變化值等。(2)閱片結(jié)果。包括PET/CT淋巴結(jié)陰性/陽性(PET/CT cN0/cN+)、PERCIST療效評估結(jié)果(cMR或非cMR)、PET/CT病灶長度等。(3)PET放射組學特征。多數(shù)研究證實PET/CT cN+患者比PET/CT cN0患者生存期短[35, 39-40]?？梢杂貌∏榈膰乐爻潭葋斫忉尨朔N現(xiàn)象，即伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其疾病的侵襲程度大多也較嚴重，因此生存獲益欠佳。單一的代謝參數(shù)預測生存期的AUC值通常為0.6～0.8[41-43]，部分研究將代謝參數(shù)聯(lián)合其他指標構(gòu)建預測預后的模型，模型的AUC值可提高至0.8～0.9[44-45]。一般代謝參數(shù)高值組患者的生存期比低值組短，但采用的截點值變化較大，且同一代謝參數(shù)是否可以預測生存期，不同研究得出的結(jié)論也不一致[41,46]。另外，PET組學屬于興起階段，推廣度尚不足，PET/CT代謝參數(shù)變化值的閾值也尚未形成統(tǒng)一標準[40, 47-48]，因此，18F-FDG PET/CT預測食管癌患者生存期的臨床應用比較受限。

5 新型PET/CT顯像劑在食管癌中的應用現(xiàn)狀

除了18F-FDG顯像劑之外，目前已有多種新型顯像劑被用于食管癌的診療中[49]。(1)胸腺嘧啶核苷類似物(18F-flurothy midine,18F-FLT)。腫瘤細胞大多增殖活躍，胸腺嘧啶激酶活性增高，因此會攝取大量胸腺嘧啶核苷類似物18F-FLT。而在炎性病灶中，雖然巨噬細胞、T淋巴細胞等炎細胞的數(shù)量增多，但其本身增殖并不活躍，18F-FLT攝取較少。因此，18F-FLT可克服炎癥的干擾。已有研究報道，在SCC中，18F-FLT PET/CT區(qū)分炎性病灶和殘存腫瘤的效果較18F-FDG PET/CT更好[50]。(2)乏氧顯像劑18F-fluoroerythronitroimidazole(18F-FETNIM)和18F-fluoromisonidazole (18F-FMISO)。此類顯像劑可以顯影腫瘤乏氧部位和程度，因此可以準確評估病灶和評價療效。胡漫等[51-53]已相繼證實了18F-FETNIM PET/CT在非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌、腦膠質(zhì)瘤中可以顯影腫瘤乏氧情況，但尚未見其在食管癌中應用的研究報道。但已有研究報道18F-FMISO PET/CT可對食管癌放療前后病灶的乏氧情況進行評價，從而指導臨床放療靶區(qū)勾畫和評估放療效果[54]。(3)成纖維細胞活化蛋白特異性酶抑制劑(fibroblast activation protein specific enzyme inhibitor，F(xiàn)API)。68Ga-FAPI PET/CT已被證實在食管癌中腫瘤/背景比值可以超過11，并且不會受炎癥的影響，可以清晰地顯影轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，提高淋巴結(jié)分期的準確性，也可以更準確地顯影腫瘤體積，提高勾畫靶區(qū)的精確度[55-56]。(4)趨化因子受體4(chemokine receptor 4，CXCR4)顯像劑。CXCR4主要表達于免疫細胞，其信號活動可促進腫瘤新生血管的生成，從而促進癌癥進展。目前已有研究發(fā)現(xiàn)CXCR4新型PET顯像劑68Ga-pentixafor PET/CT可能有助于食管癌及其轉(zhuǎn)移灶的早期診斷和預防[57]。(5)免疫PET顯像劑。如顯影CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes， TILs)的PET顯像劑89Zr-Df-IAB22M2C、89Zr-聚乙二醇化VHH-X118等[58-59]，此類顯像劑的PET/CT可以評估腫瘤微環(huán)境中的TILs數(shù)量和分布是否均勻，從而篩選出因CD8+TILs浸潤不足或異質(zhì)性分布而對免疫治療獲益不佳的患者。但目前未見將此類顯像劑應用于食管癌的研究報道。此外，還有顯示PD-L1表達水平的新型PET顯像劑，比如18F-adnectin已進入臨床試驗階段[60]，但尚未見應用于食管癌中，如能無創(chuàng)評估腫瘤中PD-L1的表達水平，對于篩選適合應用免疫檢查點抑制劑的食管癌患者將會大有幫助。新型PET顯像劑的臨床推廣將會給食管癌患者帶來福音。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，18F-FDG PET/CT已在食管癌的分期、病灶長度測量、療效評價及生存期預測等方面發(fā)揮著重要的作用。但受制于炎癥的干擾，18F-FDG PET/CT在食管癌淋巴結(jié)分期、療效評價等方面均存在一定局限性，而新型顯像劑的應用，例如18F-FLT、68Ga-FAPI等可彌補18F-FDG的缺陷，具有一定的應用前景。未來，各種新型顯像劑的運用將會進一步提升PET/CT在食管癌診療中的應用價值。