中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

1 概述

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC，舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化)是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。其血生物化學(xué)指標(biāo)特點(diǎn)是血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)升高，免疫學(xué)特點(diǎn)是抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies，AMA)陽性、血清免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)升高，病理學(xué)特點(diǎn)是非化膿性破壞性小膽管炎。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids，UDCA)是治療本病的首選藥物。

為進(jìn)一步規(guī)范PBC的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織有關(guān)專家，在2015年版《原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷和治療共識(shí)》的基礎(chǔ)上，制訂了《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南》，旨在幫助醫(yī)師認(rèn)識(shí)本病的臨床特點(diǎn)，從而早期診斷和規(guī)范治療。本指南的推薦意見按照GRADE系統(tǒng)對(duì)證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)(表1)。

2 流行病學(xué)

PBC 呈全球性分布，可發(fā)生于所有種族和民族。最近的薈萃分析[1]顯示PBC發(fā)病率和患病率在全球均呈上升趨勢(shì)，年發(fā)病率為0.23/10萬～5.31/10萬， 患病率為1.91/10萬～40.2/10萬，以北美和北歐國家最高。我國尚缺乏基于人群的PBC流行病學(xué)數(shù)據(jù)。最近一項(xiàng)薈萃分析[2]估算出中國PBC的患病率為20.5/10萬，在亞太地區(qū)位居第二位，僅次于日本。

表1 推薦意見的證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級(jí)

3 自然病史

在UDCA應(yīng)用治療之前，PBC的自然史大致分為4個(gè)階段[3]。(1)臨床前期：AMA陽性，但生物化學(xué)指標(biāo)無明顯異常；(2)無癥狀期：有生物化學(xué)指標(biāo)異常，但沒有明顯臨床癥狀；(3)癥狀期：出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等癥狀；(4)失代償期：出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。本病的早期診斷及UDCA的應(yīng)用，極大地改變了PBC的疾病進(jìn)程。對(duì)UDCA生物化學(xué)應(yīng)答較好的早期PBC患者，其生存期與年齡、性別相匹配的健康人群相似[4]；對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳患者的無肝移植生存率顯著低于健康對(duì)照人群，但仍高于未經(jīng)UDCA治療的PBC患者[5]。

4 臨床表現(xiàn)

PBC早期多無明顯臨床癥狀。約1/3患者可長期無任何臨床癥狀，部分患者可逐漸出現(xiàn)乏力和皮膚瘙癢等。隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)膽汁淤積以及肝硬化相關(guān)的并發(fā)癥和臨床表現(xiàn)；合并其他自身免疫性疾病者，可有相應(yīng)的臨床癥狀。

5 實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理檢查

5.1 血生物化學(xué)檢查 以ALP和/或GGT明顯升高為主要特征，可同時(shí)伴有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)的輕度至中度升高。隨疾病進(jìn)展，血清膽紅素(主要是直接膽紅素)逐步升高，血清白蛋白逐漸降低。

5.2 免疫學(xué)檢查

5.2.1 抗線粒體抗體(AMA) 血清AMA是診斷PBC的特異性標(biāo)志物，尤其是AMA-M2亞型，診斷本病的敏感度和特異度高達(dá)90%～95%[6]。但是，AMAs陽性也可見于各種肝內(nèi)及肝外疾病，如自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、慢性丙型肝炎、各種原因所致急性肝衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、慢性細(xì)菌感染等，甚至是健康人群[7]。

5.2.2 抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA) 大約50%的PBC患者ANA陽性，在AMA陰性時(shí)是診斷PBC的另一重要標(biāo)志物[6]。核膜型(主要以gp210和p62為靶點(diǎn))和核點(diǎn)型(以包括sp100在內(nèi)的多個(gè)蛋白為靶點(diǎn))對(duì)PBC具有高度特異性。薈萃分析[8]表明，對(duì)于AMA陰性者，抗gp210抗體和抗sp100抗體診斷PBC的敏感度分別為23%和25%，但特異度很高(分別為99%和97%)。在一項(xiàng)大型研究[9]中，抗gp210抗體和抗sp100抗體同時(shí)陽性對(duì)于診斷PBC的陽性預(yù)測(cè)值為100%。

5.3 影像學(xué)檢查 PBC患者膽管影像學(xué)檢查通常無明顯異常。影像學(xué)檢查的主要目的是除外肝內(nèi)外膽管梗阻及肝占位等病變，一般首選超聲檢查。對(duì)于AMA陰性、短期內(nèi)血清膽紅素明顯升高，以及超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑膽管狹窄或擴(kuò)張者，需要進(jìn)行磁共振膽胰管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)，甚至經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)。

瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)或磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)可判斷肝臟硬度，可用于評(píng)估PBC患者的分期[10]。

5.4 病理特征和組織學(xué)分期 PBC的病理學(xué)特點(diǎn)是累及小葉間膽管(簡稱小膽管)的慢性非化膿性破壞性膽管炎。有膽管周圍淋巴細(xì)胞浸潤且形成上皮樣肉芽腫者，被稱為旺熾性膽管病變，是PBC的特征性病變[11]。當(dāng)>50%的匯管區(qū)未見小動(dòng)脈旁伴行小膽管時(shí)，即被定義為膽管減少或消失。Ludwig等將PBC分為4期(表2)。

6 診斷與鑒別診斷

6.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) PBC的診斷需依據(jù)生物化學(xué)、免疫學(xué)、影像學(xué)及組織學(xué)檢查進(jìn)行綜合評(píng)估。滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條即可診斷：(1)存在膽汁淤積的生物化學(xué)證據(jù)(主要是ALP和GGT升高)，且影像學(xué)檢查排除了肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻；(2)AMA/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體(抗gp210抗體、抗sp100抗體)陽性；(3)組織學(xué)上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據(jù)。

6.2 鑒別診斷 PBC的鑒別診斷應(yīng)包括其他各種病因所致的肝外或肝內(nèi)膽汁淤積。結(jié)石、炎性狹窄或腫瘤等引起的肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻，一般經(jīng)超聲、CT、MRI等影像檢查即可發(fā)現(xiàn)。

表2 PBC的Ludwig分期

肝內(nèi)膽汁淤積的病因繁多，需依靠病史、體檢、生化、免疫、影像、病理及基因檢測(cè)等手段綜合判斷。PBC需要與主要累及肝細(xì)胞的疾病[如酒精性肝病、藥物性肝損傷(DILI)等]，主要累及膽管的疾病[如小膽管型原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、IgG4相關(guān)性膽管炎、成人特發(fā)性膽管減少癥及良性再發(fā)性或進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積等]、主要累及血管性疾病(如肝竇阻塞綜合征、布加綜合征等)，以及結(jié)節(jié)病、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥及肝淀粉樣變性等疾病相鑒別。

推薦意見1：對(duì)病因不明的ALP和/或GGT升高者，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)AMA和/或AMA-M2；對(duì)于AMA或AMA-M2陰性的患者，可進(jìn)一步檢查抗gp210抗體和抗sp100抗體。(A1)

推薦意見2：對(duì)于有典型膽汁淤積生化指標(biāo)異常、PBC特異性自身抗體(AMA、AMA-M2、抗gp210抗體、抗sp100抗體)陽性者，肝組織病理學(xué)檢查并非診斷所必需，但是肝組織活檢有助于準(zhǔn)確評(píng)估其病理分期、判斷疾病嚴(yán)重程度。(A1)

推薦意見3：有以下情況需行肝組織活檢：(1)膽汁淤積生化指標(biāo)異常，但上述抗體陰性者；(2)PBC患者同時(shí)有不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高(AST或ALT≥5×ULN)，或臨床懷疑合并其他疾病者(如AIH、非酒精性脂肪性肝炎或DILI等)；(3)PBC患者對(duì)UDCA生化應(yīng)答不佳時(shí)。(C1)

推薦意見4：符合下列3條標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即可診斷為PBC：(1)反映膽汁淤積的生化異常如ALP和GGT升高，且影像學(xué)檢查排除了肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻；(2)血清AMA/AMA-M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體如抗gp210抗體、抗sp100抗體陽性；(3)肝活檢有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。(A1)

7 PBC的治療

7.1 一線治療 UDCA是治療PBC的一線藥物，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析證明UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)可以改善PBC患者生化學(xué)指標(biāo)、延緩疾病進(jìn)程，并延長無肝移植生存期[5,12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)UDCA劑量過小時(shí)(≤10 mg·kg-1·d-1)，PBC患者療效較差。因此，長期治療中，需動(dòng)態(tài)評(píng)估患者體重并及時(shí)調(diào)整UDCA劑量。過高劑量UDCA(28～32 mg·kg-1·d-1)并未增加對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)答不佳PBC患者的臨床獲益[14]。此外，在PSC患者中的研究[15]顯示，大劑量UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)反而會(huì)增加患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，國內(nèi)外指南均推薦UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1用于PBC的治療，可分次或一次頓服，需長期服藥。如同時(shí)應(yīng)用考來烯胺，兩者應(yīng)間隔至少4～6 h。

UDCA安全性良好。其不良反應(yīng)較少，主要包括腹瀉、腹脹、體質(zhì)量增加及瘙癢加重等，通常不需要停藥。極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)過敏，以及不能耐受藥物副作用。

表3 PBC的生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)

7.2 二線治療

對(duì)于UDCA生化應(yīng)答不佳的患者長期預(yù)后差、生存率低，需考慮二線治療。國際上有多種評(píng)價(jià)UDCA治療后生物化學(xué)應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)(表3)[16]。其中，巴黎 Ⅰ[17]和巴黎 Ⅱ[18]標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用較多，分別用于評(píng)估晚期PBC(Ⅲ～Ⅳ期)和早期PBC(Ⅰ～Ⅱ期)患者生化應(yīng)答。此外，在新藥臨床試驗(yàn)中，多采用ALP≥1.67×ULN作為生化應(yīng)答不佳的重要標(biāo)準(zhǔn)[19-20]。絕大多數(shù)模型都以UDCA治療1年作為評(píng)估生化應(yīng)答的時(shí)間點(diǎn)，但有研究[21]顯示治療6個(gè)月時(shí)的生化應(yīng)答具有與12個(gè)月相似的預(yù)測(cè)效能。

目前PBC的二線治療藥物主要包括奧貝膽酸、貝特類藥物以及布地奈德等。

7.2.1 奧貝膽酸(OCA) OCA是目前唯一被歐美國家批準(zhǔn)治療的PBC二線藥物。OCA是一種半合成疏水性膽汁酸類似物，作為選擇性法尼醇X受體(FXR)激動(dòng)劑，可抑制膽酸合成限速酶基因的表達(dá)從而抑制膽汁酸合成并促進(jìn)其代謝和轉(zhuǎn)化。此外，F(xiàn)XR信號(hào)還可影響炎癥、代謝調(diào)節(jié)和肝纖維化[22]。

OCA可以改善對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳的PBC患者的生化指標(biāo)及組織學(xué)進(jìn)展。Ⅱ期、Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳以及不耐受的患者，加用或改用OCA(10 mg或者5～10 mg劑量滴定)治療能顯著改善肝臟生化指標(biāo)[19]。Ⅲ期后續(xù)開放研究[23]以及另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)[24]也證實(shí)OCA可以顯著降低對(duì)UDCA不耐受或應(yīng)答欠佳PBC患者的ALP、總膽紅素、直接膽紅素，以及GLOBE和UK-PBC評(píng)分。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的后續(xù)亞組分析[25]顯示，OCA治療3年后，17例PBC患者的肝纖維化分期、細(xì)膽管反應(yīng)、膽管缺失等病理改變獲得改善或保持穩(wěn)定。

OCA的主要副作用為瘙癢和乏力，其發(fā)生率分別為77%和33%[23]。其中瘙癢的發(fā)生呈劑量依賴性[26]。此外，OCA治療還可導(dǎo)致高密度膽固醇降低，但是否會(huì)增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)尚有爭(zhēng)議[19，26]。

需要注意的是，病例報(bào)道顯示OCA可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟失代償事件[27]，美國食品和藥物管理局對(duì)OCA發(fā)出新的警告，限制其在晚期肝硬化患者(出現(xiàn)肝性腦病、腹水、食管胃底靜脈曲張等失代償事件或持續(xù)性血小板減少)中使用[28]。故不建議將OCA用于失代償期肝硬化患者，在用于早期肝硬化患者時(shí)也需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)副作用。

7.2.2 貝特類藥物 貝特類藥物(非諾貝特、苯扎貝特)可通過過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)途徑抑制膽汁酸生成。最近一項(xiàng)薈萃分析[29]顯示，與UDCA單藥治療相比，UDCA聯(lián)合非諾貝特能更好地改善ALP、GGT、IgM及甘油三酯水平，但對(duì)皮膚瘙癢及ALT水平的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。非諾貝特是否能改善PBC患者的長期預(yù)后尚不清楚。

苯扎貝特同樣可以改善對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳患者的生化指標(biāo)。最近一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)[30]證實(shí)，UDCA聯(lián)合苯扎貝特可改善對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳患者的生化指標(biāo)。苯扎貝特還可改善PBC患者瘙癢癥狀[31]。此外，日本的一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究[32]發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特可顯著降低對(duì)UDCA生化應(yīng)答欠佳PBC患者(ALP≥1.67×ULN)的全因和肝臟相關(guān)病死率或肝移植需求。

貝特類藥物最常見的不良事件包括血清轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐升高[33]。此外，在貝特類藥物應(yīng)用過程中，還需警惕肌肉及潛在腎毒性等可能。

現(xiàn)有單中心、小樣本研究結(jié)果提示，非諾貝特和苯扎貝特在PBC患者的生化緩解率方面相當(dāng)；非諾貝特降低低密度脂蛋白和尿酸水平的能力優(yōu)于苯扎貝特[34]，但非諾貝特不良反應(yīng)及停藥事件的發(fā)生率顯著高于苯扎貝特[35]。

7.2.3 布地奈德 布地奈德是第2代糖皮質(zhì)激素，在肝臟內(nèi)具有較高的首過消除效應(yīng)，因此全身副作用相對(duì)較少。本藥可通過糖皮質(zhì)激素受體/孕烷 X 受體(PXR)途徑參與調(diào)控膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝。

兩項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，與UDCA單藥治療相比，布地奈德(6～9 mg/d)聯(lián)合UDCA(15 mg·kg-1·d-1)能更好地改善PBC患者的生化指標(biāo)和組織學(xué)進(jìn)展[36-37]。另一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)布地奈德(9 mg/d)聯(lián)合UDCA(12～16 mg·kg-1·d-1)可以改善患者的生化指標(biāo)，但組織學(xué)改善并不明顯[38]。關(guān)于布地奈德能否降低PBC患者病死率及肝移植率尚需進(jìn)一步研究。

在晚期PBC患者中布地奈德血藥濃度顯著升高，可出現(xiàn)門靜脈血栓形成等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，不推薦布地奈德用于肝硬化或門靜脈高壓患者[39]。

7.3 肝移植 PBC進(jìn)展至肝硬化失代償期(腹腔積液、食管胃靜脈曲張破裂出血或肝性腦病)，且終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分>15分，或Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>7.8分，可考慮行肝移植[40-41]。另外，嚴(yán)重的頑固性瘙癢也是肝移植的特殊指征。

PBC患者肝移植后長期生存率高，但是存在一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。肝移植后5年、10年和15年的PBC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為22%、21%～37%和40%[42]。肝移植術(shù)后AMA仍可持續(xù)陽性，因此PBC復(fù)發(fā)的診斷主要依賴組織學(xué)特征(非化膿性破壞性膽管炎和/或旺熾性膽管病變)和肝臟生物化學(xué)異常[43]。肝移植后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括：肝移植時(shí)年齡較小、術(shù)后應(yīng)用他克莫司以及出現(xiàn)膽汁淤積等[42]。有研究[44]提示，與他克莫司相比，肝移植術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素A可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)；但另一項(xiàng)研究[45]提出，兩種免疫抑制劑的選擇對(duì)于移植術(shù)后復(fù)發(fā)沒有顯著影響，且他克莫司較環(huán)孢素A的副作用更少。肝移植術(shù)后PBC復(fù)發(fā)可降低移植物和患者的生存率，常規(guī)預(yù)防性使用UDCA可有效降低PBC的復(fù)發(fā)[46]。

推薦意見5:PBC患者應(yīng)長期口服UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)治療，分次或一次服用。治療過程中需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體質(zhì)量變化，并及時(shí)調(diào)整UDCA劑量。(A1)

推薦意見6:UDCA治療6～12個(gè)月時(shí)應(yīng)進(jìn)行生化應(yīng)答評(píng)估。對(duì)疾病早期患者(病理學(xué)分期為Ⅰ～Ⅱ期)可使用巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5×ULN，總膽紅素正常。對(duì)中晚期患者(病理學(xué)分期Ⅲ～Ⅳ期)可使用巴黎Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)：UDCA 治療1年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，膽紅素≤1 mg/dL。(B2)

推薦意見7:對(duì)UDCA生化應(yīng)答不佳的患者，可加用OCA進(jìn)行聯(lián)合治療，劑量為5～10 mg/d。對(duì)于目前或既往有肝硬化失代償事件(腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張破裂出血)、凝血功能異常及持續(xù)性血小板減少者，禁用OCA。代償期肝硬化患者使用OCA，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)疾病變化。(A1)

推薦意見8:對(duì)UDCA應(yīng)答不佳的患者，也可聯(lián)合苯扎貝特(400 mg/d)或非諾貝特(一般常用劑量為200 mg/d)治療。不推薦肝硬化失代償期患者使用貝特類藥物。此外，使用貝特類藥物時(shí)，需注意監(jiān)測(cè)提示藥物性肝損傷的指標(biāo)(尤其是膽紅素變化)，以及其他相關(guān)副作用。(B1)

推薦意見9:對(duì)MELD評(píng)分>15分或Mayo評(píng)分>7.8 分的失代償期肝硬化患者，或有嚴(yán)重頑固性瘙癢的患者，應(yīng)進(jìn)行肝移植評(píng)估。(C1)

推薦意見10:肝移植后需繼續(xù)使用UDCA治療，以預(yù)防和減少PBC的復(fù)發(fā)。(A1)

推薦意見11:目前尚無足夠數(shù)據(jù)來推薦PBC肝移植后的最佳免疫抑制藥物和方案選擇。(C2)

7.4 針對(duì)癥狀和伴發(fā)癥的治療

7.4.1 乏力 對(duì)于乏力的患者需鑒別是否存在其他引起乏力的病因，如貧血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障礙和抑郁癥等，并進(jìn)行針對(duì)性治療。目前尚無針對(duì)乏力本身的有效方法。薈萃分析[47]發(fā)現(xiàn)UDCA、OCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等藥物均無法改善乏力癥狀，而肝移植可顯著降低PBC患者疲勞評(píng)分。關(guān)于莫達(dá)非尼是否可以改善PBC患者乏力癥狀尚無一致結(jié)論[48]。

推薦意見12:目前尚無針對(duì)乏力的特異性治療藥物，應(yīng)主要是針對(duì)引起乏力的其他因素進(jìn)行治療，如貧血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障礙和抑郁癥等。(C1)

7.4.2 瘙癢 大約70% PBC患者出現(xiàn)瘙癢，并對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響[49]。目前治療瘙癢的藥物主要包括考來烯胺、利福平、阿片類受體阻斷劑等，頑固性瘙癢也是肝移植的特殊適應(yīng)證。有研究[31]提示苯扎貝特可能有助于緩解PBC患者的瘙癢。

膽汁酸螯合劑考來烯胺是治療瘙癢的一線藥物，推薦劑量為4～16 g/d[50]；然而，其耐受性較差，可出現(xiàn)惡心、腹脹、便秘等副作用。為避免干擾其他藥物的吸收，考來烯胺應(yīng)和其他藥物間隔4～6 h服用。

如果患者不能耐受考來烯胺，可試用二線藥物利福平。薈萃分析[51]表明利福平能有效緩解膽汁淤積引起的瘙癢。其推薦劑量為150 mg，每天2次。對(duì)于無應(yīng)答者，劑量可增加至600 mg/d。但是本藥可導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷、溶血性貧血及腎損傷，并與其他藥物有相互作用[52]。我國學(xué)者的經(jīng)驗(yàn)是小劑量應(yīng)用(100～300 mg/d)，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其副作用。

有研究發(fā)現(xiàn)阿片類受體拮抗劑有助于改善瘙癢，但可能會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀。兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)和后續(xù)研究表明，靜脈注射或口服納洛酮對(duì)頑固性瘙癢有效[53]，需從低劑量開始，緩慢增加到合適劑量，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。鹽酸納呋喃芬是一種選擇性阿片受體κ激動(dòng)劑，目前在日本已被批準(zhǔn)用于治療PBC患者的頑固性瘙癢[53]。

能夠拮抗5-羥色胺作用的藥物如昂丹司瓊和舍曲林也被用于治療瘙癢。有研究提示舍曲林和利福平在改善瘙癢方面并無明顯差異，但舍曲林對(duì)肝酶影響較小，因而安全性更好[52]。另外，許多針對(duì)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體、減少腸肝循環(huán)的新型藥物，如利奈昔布在臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)膽源性瘙癢具有一定療效[54-55]。

推薦意見13:考來烯胺(4～16 g/d)是治療瘙癢的一線藥物，需注意應(yīng)與其他藥物(尤其是UDCA)間隔4～6 h服用，以避免影響其他藥物的吸收。(B2)

推薦意見14:對(duì)考來烯胺無效或不耐受的瘙癢患者，可試用利福平每天100～300 mg，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能變化，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的藥物性肝損傷。(C2)

7.4.3 眼干、口干 對(duì)于合并干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)孢素眼用制劑或利福舒特眼膏適用于單用人工淚液無效者，在眼科中廣泛使用[56]。有口干和吞咽困難者，可嘗試非處方性唾液替代品，如保濕漱口水、口腔噴霧劑等。如仍有癥狀者，可使用膽堿能藥物如毛果云香堿或西維美林等，以增加液體分泌。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)膽堿能藥物可緩解口干、眼干癥狀，但可能導(dǎo)致惡心、出汗、潮紅、尿頻、頭暈或腹瀉等副作用[57]。

推薦意見15:干眼癥患者首選人工淚液治療，效果欠佳者可試用毛果云香堿或西維美林。如仍效果不佳，可使用環(huán)孢素眼用制劑或利福舒特眼乳劑。(C1)

推薦意見16:有口干和吞咽困難的患者，可嘗試非處方唾液替代品；仍有癥狀者，可使用毛果云香堿或西維美林增加液體分泌。(C1)

7.4.4 骨質(zhì)疏松 代謝性骨病是PBC患者常見的并發(fā)癥，主要包括骨量減少和骨質(zhì)疏松。PBC患者骨質(zhì)疏松的患病率20%～45%，在肝移植、絕經(jīng)后患者中其發(fā)生率更高[58-59]。雙膦酸鹽、維生素D和鈣劑可用于PBC患者骨質(zhì)疏松的治療[59]。

雙膦酸鹽在PBC患者中的療效仍有爭(zhēng)議[60]。一項(xiàng)薈萃分析[61]顯示第一代雙膦酸鹽并未降低PBC患者骨折風(fēng)險(xiǎn)。但是，最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[62]顯示，第3代雙膦酸鹽阿侖膦酸鹽70 mg/周或伊班膦酸鹽150 mg/月可顯著增加PBC患者的腰椎骨密度，且安全性良好。由于雙膦酸鹽可能導(dǎo)致靜脈曲張出血、胃食管反應(yīng)和心房顫動(dòng)等副作用，因此，在食管靜脈曲張患者中須謹(jǐn)慎使用，并應(yīng)監(jiān)測(cè)其出血風(fēng)險(xiǎn)。

PBC患者普遍存在維生素D缺乏[59，63]。對(duì)有維生素D缺乏者，建議補(bǔ)充維生素D使其血清25羥基維生素D水平達(dá)到30 ng/mL以上[64]。對(duì)于50歲以上人群，建議在飲食中攝入足夠的鈣(800～1000 mg/d)；對(duì)于接受骨質(zhì)疏松治療的患者，建議每日補(bǔ)充500～1200 mg鈣和400～800 IU維生素D。另外，維生素D用于預(yù)防骨質(zhì)疏松時(shí)，推薦800～1200 IU/d[65-66]。一項(xiàng)為期3年的研究[67]發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的對(duì)照組相比，接受維生素D、鈣和降鈣素治療的PBC患者骨密度損失顯著減少。

推薦意見17:對(duì)所有PBC患者，尤其是絕經(jīng)后婦女，應(yīng)進(jìn)行血清維生素D水平評(píng)估，并密切監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。(C2)

推薦意見18:對(duì)無腎結(jié)石病史的PBC患者，每日通過飲食或者補(bǔ)充劑攝入鈣800～1200 mg、維生素D 800～1000 IU，以防治骨質(zhì)疏松。(C2)

推薦意見19:骨質(zhì)疏松癥患者可使用雙膦酸鹽治療(阿侖膦酸鹽70 mg/周或伊班膦酸鹽150 mg/月或其他同類藥物)；但在食管靜脈曲張患者中須謹(jǐn)慎應(yīng)用，并應(yīng)監(jiān)測(cè)其出血風(fēng)險(xiǎn)。(C2)

8 特殊情況

8.1 AMA陰性PBC 國際文獻(xiàn)報(bào)道PBC患者中5%～10%為AMA陰性[6，68]，我國報(bào)道約為15%[69]。多數(shù)研究[69-70]認(rèn)為，AMA陰性PBC和AMA陽性PBC具有相似的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、自然史及預(yù)后。但有報(bào)道認(rèn)為AMA陰性PBC有如下特點(diǎn)：瘙癢以及社交/情緒相關(guān)量表評(píng)分更差[71]，更容易合并肝外自身免疫性疾病[72]；IgM水平更低、ANA特異性抗體(抗gp210抗體和抗sp100抗體)陽性率更高[70-73]；組織學(xué)上可能有匯管區(qū)周圍膽管損傷更重[74]。此外，近期有研究[71]發(fā)現(xiàn)AMA陰性PBC患者無肝臟相關(guān)事件的生存率更低。因此，為避免延誤治療，建議對(duì)AMA及抗gp210抗體、抗sp100抗體均陰性的不明原因膽汁淤積患者，及時(shí)進(jìn)行肝穿刺活檢以盡早明確診斷。

8.2 臨床前PBC及單純AMA陽性 從邏輯上來說，臨床前PBC是指AMA陽性，但反映膽汁淤積的酶學(xué)指標(biāo)(ALP、GGT)正常，且組織學(xué)也尚無PBC表現(xiàn)，但在隨訪過程中進(jìn)展為PBC的患者。法國一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究[75]發(fā)現(xiàn)，在AMA陽性且ALP正常的人群中，PBC的5年發(fā)病率為16%。近期奧地利的一個(gè)單中心研究[76]報(bào)道，122例僅AMA陽性者經(jīng)過平均5.8年的隨訪，僅10.2%進(jìn)展為PBC。早期的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)26例AMA陽性且ALP正常的PBC一級(jí)親屬進(jìn)行長達(dá)8.9年的隨訪，僅1例(4%)最終發(fā)展為PBC[77]。

近期國內(nèi)一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)80% AMA陽性且ALP正常者，經(jīng)病理證實(shí)為PBC[78]，這一結(jié)果與瑞士一項(xiàng)多中心研究相似[79]。這兩項(xiàng)研究[78-79]均提示，AMA高滴度、IgM升高，以及ALP接近正常上限，是組織學(xué)出現(xiàn)PBC表現(xiàn)的預(yù)測(cè)因素。需要注意的是，這兩項(xiàng)研究盡管ALP正常，但是多數(shù)患者GGT已經(jīng)出現(xiàn)了升高。

由此可見，對(duì)于單純AMA陽性，但ALP、GGT均正常、且無其他慢性肝損害證據(jù)者，經(jīng)過長期隨訪可能僅有少部分人進(jìn)展為PBC，因此目前不能均診斷為臨床前PBC。建議對(duì)此類人群每年監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)變化；對(duì)于有慢性肝損害臨床證據(jù)、IgM、GGT升高者，可考慮行肝組織活檢，明確是否存在PBC。

對(duì)于隨訪中出現(xiàn)PBC生化或組織學(xué)證據(jù)者，應(yīng)及時(shí)給予UDCA治療。對(duì)于單純AMA陽性，但尚無生化或組織學(xué)PBC表現(xiàn)者，尚無充分臨床證據(jù)推薦UDCA預(yù)防性治療。

推薦意見20：僅AMA或AMA-M2陽性，但肝臟生化(特別是ALP、GGT)正常、且無其他慢性肝損害證據(jù)者，尚無法診斷為PBC，應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的生化指標(biāo)。對(duì)于有慢性肝損害臨床證據(jù)、IgM升高、GGT升高者，可考慮行肝組織活檢，明確是否存在PBC。(C2)

8.3 PBC-AIH重疊綜合征

PBC和AIH是兩個(gè)獨(dú)立的自身免疫性肝病，但可在1例患者同時(shí)或先后出現(xiàn)，被國際指南稱之為具有AIH特征的PBC(PBC with AIH features)或者PBC-AIH重疊綜合征(PBC-AIH overlap syndrome)。有學(xué)者[80]認(rèn)為，PBC-AIH重疊綜合征可能是PBC患者具有AIH的遺傳易感性。近期研究[81]也發(fā)現(xiàn)，PBC-AIH重疊綜合征在組織學(xué)上的免疫表型與PBC相似，提示重疊綜合征可能是PBC的變異形式。

8.3.1 PBC-AIH重疊綜合征的診斷 目前國際上仍缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。最常用的“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”[82]要求符合PBC和AIH三項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各兩項(xiàng)(同時(shí)或者相繼出現(xiàn))，即可做出診斷；其中AIH肝組織學(xué)改變是必需條件。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)血清ALP≥2×ULN或者血清GGT≥5×ULN；(2)血清AMA/AMA-M2陽性；(3)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)血清ALT≥5×ULN；(2)血清IgG≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，ASMA)陽性；(3)肝臟組織學(xué)提示中-重度淋巴、漿細(xì)胞浸潤為主的炎癥壞死性界面炎。

“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”中ASMA陽性或IgG≥2×ULN是診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但我國PBC患者ASMA陽性率較低，且血清IgG水平很少≥2×ULN[83]，因此該標(biāo)準(zhǔn)是否適用于我國患者尚存在爭(zhēng)議。國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性研究[84]發(fā)現(xiàn)，在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的界值篩出對(duì)激素應(yīng)答良好的PBC-AIH重疊綜合征患者的敏感度為60%、特異度為97%，而“巴黎標(biāo)準(zhǔn)”(IgG≥2×ULN)的敏感度僅為10%。因此，我們建議在我國患者中將IgG的診斷界值下調(diào)為1.3×ULN。此外，有研究表明抗ds-DNA和AMAs同時(shí)陽性對(duì)于診斷PBC-AIH重疊綜合征具有98%的特異度[85-86]，但是其診斷價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

值得注意的是，美國和歐洲的專家都不推薦使用國際自身免疫肝炎小組(IAIHG)發(fā)表的AIH修訂評(píng)分系統(tǒng)及簡化評(píng)分來診斷PBC-AIH重疊綜合征[87-88]。首先這兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)是針對(duì)AIH制定，并不適用于PBC-AIH重疊綜合征的患者。其次，修訂評(píng)分系統(tǒng)中AMA陽性為減分項(xiàng)目，可能造成重疊綜合征診斷不足。而簡化評(píng)分系統(tǒng)又可能造成重疊綜合征的過度診斷，使患者接受不必要的激素治療。

8.3.2 PBC-AIH重疊綜合征的治療 PBC-AIH重疊綜合征患者的預(yù)后要比單一的PBC或者AIH患者的預(yù)后更差[89]。目前國際上對(duì)于PBC-AIH重疊綜合征的治療仍無統(tǒng)一方案。有研究表明，糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤，或二線免疫抑制藥物(如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素A)治療可改善患者的生化應(yīng)答及預(yù)后[90-91]。一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，重度界面炎是PBC-AIH重疊綜合征患者對(duì)UDCA單藥治療應(yīng)答不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[92]，提示合并重度界面炎患者應(yīng)首選UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療。

推薦意見21:PBC-AIH重疊綜合征的診斷，應(yīng)在滿足PBC三條診斷標(biāo)準(zhǔn)中兩條的同時(shí)，滿足AIH三條診斷標(biāo)準(zhǔn)中的兩條(1+2或1+3)：(1)中-重度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞性界面炎；(2)AST或ALT≥5×ULN；(3)IgG≥1.3×ULN或ASMA陽性。其中肝組織活檢存在中-重度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞性界面炎，是診斷重疊綜合征必備條件。(C2)

推薦意見22:對(duì)有中度界面炎的PBC-AIH重疊綜合征患者，可使用UDCA聯(lián)用免疫抑制劑治療；也可使用UDCA單藥初始治療，應(yīng)答不佳時(shí)再加用免疫抑制劑治療。(C2)

推薦意見23:對(duì)有重度界面炎表現(xiàn)的PBC-AIH重疊綜合征患者，應(yīng)使用免疫抑制劑治療，包括糖皮質(zhì)激素單藥治療，或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤50 mg/d或嗎替麥考酚酯0.5～1.0 g/d。(C2)

8.4 PBC-PSC重疊綜合征 同1例患者偶爾可以同時(shí)或相繼出現(xiàn)PBC和PSC的特征，稱之為PBC-PSC重疊綜合征，目前文獻(xiàn)僅限于個(gè)案報(bào)道。最近一篇綜述總結(jié)了迄今為止10篇個(gè)案報(bào)道中的12例所謂PBC-PSC重疊患者，其中大部分病例以PBC起病，在確診PBC 3個(gè)月至18年后陸續(xù)被診斷合并有PSC[93]。目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常認(rèn)為同時(shí)符合PBC和PSC兩種疾病的診斷即可診斷PBC-PSC重疊綜合征。UDCA是該病的一線治療藥物，個(gè)案報(bào)道的患者多使用UDCA 750 mg/d治療，大部分患者可以獲得生化緩解，但其長期預(yù)后尚不明確[93]。

8.5 PBC患者妊娠 回顧性研究表明，大多數(shù)PBC患者在妊娠期間病情穩(wěn)定，部分患者出現(xiàn)新發(fā)瘙癢或瘙癢加重，但產(chǎn)后常出現(xiàn)生化指標(biāo)惡化；絕大部分母嬰結(jié)局良好，但已有肝硬化者發(fā)生母嬰相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[94-97]。因此，育齡期PBC婦女妊娠前需進(jìn)行個(gè)體化咨詢；對(duì)已有門靜脈高壓者，可在妊娠中期進(jìn)行胃鏡檢查，并酌情進(jìn)行內(nèi)鏡下干預(yù)，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

PBC患者妊娠期服用UDCA的文獻(xiàn)較少。在大鼠妊娠期間，每日給予UDCA至2000 mg/kg未觀察到明顯的胎兒不良反應(yīng)(相當(dāng)于臨床劑量的約100倍)[98]。在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)患者中，有較多應(yīng)用UDCA的經(jīng)驗(yàn)。最新薈萃分析[99]顯示UDCA治療不增加ICP患者的死胎率。關(guān)于UDCA在懷孕前3個(gè)月的安全性數(shù)據(jù)更少。最近的一項(xiàng)研究[96]顯示，16例PBC患者在孕早期繼續(xù)服用UDCA無胎兒相關(guān)副作用。早期的幾項(xiàng)研究[94-95，97]分別納入了4例、8例和12例患者，均未報(bào)道胎兒相關(guān)副作用。這些數(shù)據(jù)表明，妊娠期間使用UDCA的安全性和耐受性良好，因此多數(shù)學(xué)者主張?jiān)谡麄€(gè)妊娠期間繼續(xù)使用UDCA，以防止PBC疾病進(jìn)展。

由于有關(guān)UDCA治療和母乳中膽汁酸水平的數(shù)據(jù)有限，僅有少數(shù)研究探索母乳中UDCA的含量。德國學(xué)者采用高壓液相色譜法，在1例接受UDCA(750 mg/d)治療者的母乳中并未檢測(cè)到UDCA[100]。最近的一項(xiàng)病例報(bào)道[101]也顯示，UDCA劑量增加(高達(dá)1500 mg/d時(shí))對(duì)母乳膽汁酸含量并無影響，而且兒童發(fā)育正常。此外，有研究[102]顯示ICP患者初乳中的總膽汁酸濃度高于正常人，而UDCA治療可降低初乳中的內(nèi)源性膽汁酸水平。因此，哺乳期UDCA治療可能是安全的。

推薦意見24:育齡期PBC患者可以妊娠，但已有肝硬化者妊娠后母嬰并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。有限的數(shù)據(jù)顯示UDCA在妊娠期(包括妊娠早期)是安全的，可在權(quán)衡利弊并充分知情同意的基礎(chǔ)上應(yīng)用UDCA。(C2)

8.6 男性PBC 既往文獻(xiàn)報(bào)道PBC患者女性與男性的比例約為10∶1，但是我國兩項(xiàng)大樣本量研究[69，103]均報(bào)道，女性與男性的比例為6.2～6.9∶1。男性患者PBC相關(guān)臨床癥狀如瘙癢、乏力以及合并干燥綜合征的比例，均明顯地低于女性患者。男性PBC患者的長期預(yù)后目前尚存在爭(zhēng)議。我國的一項(xiàng)研究以及加拿大的一項(xiàng)研究均提示，男性的預(yù)后較女性更差。因此，男性患者的早期診斷更需引起我們的關(guān)注和重視。此外，有研究發(fā)現(xiàn)男性是PBC患者發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[104]，隨訪過程中需更加注意監(jiān)測(cè)HCC。

推薦意見25：男性和肝硬化是PBC患者發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需每6個(gè)月復(fù)查腹部超聲和/或甲胎蛋白(AFP)。(B1)

8.7 伴有膽管缺失的PBC 膽管缺失是指由多種因素引起的肝內(nèi)小膽管結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致小膽管部分或全部消失的病理表現(xiàn)。如果50%以上匯管區(qū)小膽管消失，則被稱為膽管消失綜合征(vanishing bile duct syndrome，VBDS)。膽管缺失是PBC患者生化不應(yīng)答的重要危險(xiǎn)因素[105]。即使規(guī)律足量服用UDCA也并不能改善膽管缺失程度[106]。鑒于膽管缺失與持續(xù)性膽汁淤積、難治性黃疸有關(guān)[107]，膽管缺失程度已被列為評(píng)估PBC患者疾病分期的標(biāo)志之一[108]。

9 預(yù)后

目前，經(jīng)UDCA規(guī)范治療PBC患者的整體預(yù)后已經(jīng)有明顯改善。國內(nèi)報(bào)道經(jīng)UDCA治療后的PBC患者5年、10年無肝移植生存率分別為78.0%～86.7%、71.1%～74.3%；5年HCC發(fā)生率約為1.62%；5年失代償發(fā)生率為3.81%～4.31%[2，69]。已出現(xiàn)肝硬化者的預(yù)后較差，代償期和失代償期肝硬化PBC患者5年無肝移植生存率分別為77.1%和35.9%[69]。

近年文獻(xiàn)報(bào)道了基于多中心、大樣本量的GLOBE[109]和UK-PBC[110]評(píng)分模型，它們?cè)黾恿伺c肝硬化分期相關(guān)的指標(biāo)，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PBC患者5年、10年及15年無肝移植生存率。這兩個(gè)模型已在包括中國在內(nèi)的多個(gè)國家人群中被驗(yàn)證，總體認(rèn)為其預(yù)測(cè)效能優(yōu)于其他模型[111-112]。GLOBE(www.globalpbc.com/globe)和UK-PBC評(píng)分(www.uk-pbc.com)計(jì)算較復(fù)雜，需要在相關(guān)網(wǎng)頁上進(jìn)行在線計(jì)算。

推薦意見26:可采用預(yù)后模型(如GLOBE模型，UK-PBC模型)來評(píng)估PBC患者經(jīng)UDCA治療后的臨床預(yù)后。(C2)

10 篩查及隨訪

10.1 一級(jí)親屬篩查(確定診斷后) PBC患者家庭成員發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)增加，主要累及一級(jí)女性親屬，最常見者為姐妹和母女。PBC患者一級(jí)親屬AMA陽性率高達(dá)13.1%，其中姐妹的陽性率高達(dá)20.7%[113]，母子、兄弟、姐弟、兄妹間的共同患病也有報(bào)道。盡管篩查PBC患者一級(jí)親屬的證據(jù)尚不充足，但建議對(duì)30歲以上的PBC一級(jí)女性親屬篩查AMA和ALP，對(duì)結(jié)果異常者進(jìn)行進(jìn)一步檢查，以確定是否能夠診斷為PBC，并決定是否給予相應(yīng)的治療或長期隨訪。

10.2 長期隨訪(開始治療后) PBC患者需長期服用UDCA治療，建議每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)，以評(píng)估生化應(yīng)答情況，并發(fā)現(xiàn)少數(shù)在疾病進(jìn)程中有可能發(fā)展為PBC-AIH重疊綜合征的患者。

對(duì)于肝硬化以及男性患者，建議每6個(gè)月行肝臟超聲及AFP檢查，以監(jiān)測(cè)HCC。建議所有患者每年篩查甲狀腺功能。對(duì)于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無食管胃靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及患者肝功能情況，每1～3年復(fù)查胃鏡。根據(jù)患者基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，建議每2～3年評(píng)估骨密度。對(duì)于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平。

11 問題與展望

盡管近年來PBC的診治都取得了一定進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。

(1)我國尚缺乏基于人群的PBC流行病學(xué)資料。

(2)對(duì)于特殊類型的PBC(如合并AIH、臨床前PBC)，仍缺乏基于證據(jù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案。

(3)對(duì)UDCA生化應(yīng)答不佳的患者、尤其是已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化及肝硬化失代償者，亟須安全、有效的二線治療藥物。

(4)PBC的病因和發(fā)病機(jī)制，尤其是觸發(fā)針對(duì)肝內(nèi)膽管上皮的自身免疫性應(yīng)答的始動(dòng)因素亟須探索和闡明。

(5)亟須探索針對(duì)PBC關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制的治療新靶點(diǎn)，從而為新藥研發(fā)提供理論基礎(chǔ)和試驗(yàn)依據(jù)。

執(zhí)筆人：尤紅、段維佳、李淑香、呂婷婷、陳莎、陸倫根、馬雄、韓英、南月敏、徐小元、段鐘平、魏來、賈繼東、莊輝

指南制定專家(以姓氏拼音排序)：蔡曉波(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、陳莎(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、陳煜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心)、陳紅松(北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所)、崔麗娜(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、董加強(qiáng)(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、竇曉光(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科)、段維佳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、段鐘平(首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院肝病中心)、郭長存(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、郭冠亞(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、韓濤(天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科)、韓英(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、侯金林(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科)、胡鵬(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科)、宦怡(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射影像科)、賈繼東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、孔媛媛(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心方法學(xué)平臺(tái))、李杰(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系)、李軍(江蘇省人民醫(yī)院感染病科)、李淑香(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、李增山(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科)、令狐恩強(qiáng)(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)、劉家云(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科)、劉景豐(福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科)、劉燕敏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病科)、劉迎娣(解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科)、陸倫根(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、羅新華(貴州省人民醫(yī)院感染科)、呂婷婷(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、馬雄(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、苗琪(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、南月敏(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科)、曲穎(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、任紅(重慶醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院傳染科)、任萬華(山東省立醫(yī)院感染性疾病科)、尚佳(河南省人民醫(yī)院感染性疾病科)、尚玉龍(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、時(shí)永全(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、唐承薇(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、王建設(shè)(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染科)、王婧雯(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科)、王綺夏(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)、魏來(北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病科)、吳浩(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、徐小元(北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科)、閻明(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化內(nèi)科)、楊東亮(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染科)、楊永峰(南京市第二醫(yī)院肝病科)、楊詔旭(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科)、尤紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、張欣欣(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科)、張躍新(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科)、趙景民(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心病理科)、趙守松(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染病科)、趙新顏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心)、鄭林華(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、周新民(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、莊輝(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系)

志謝(以姓氏拼音排序):安紀(jì)紅(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院感染科)、鄧國宏(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染科)、黃燕(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院傳染科)、黃緣(北京清華長庚醫(yī)院肝膽內(nèi)科)、李榮寬(大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院感染科)、李樹臣(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院傳染科)、陸海英(北京大學(xué)第一醫(yī)院傳染科)、石荔(西藏自治區(qū)人民醫(yī)院感染科)、蘇明華(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科)、溫志立(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)、吳彪(海南省人民醫(yī)院感染科)、徐京杭(北京大學(xué)第一醫(yī)院肝病科)、楊麗(四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科)、楊積明(天津市第二人民醫(yī)院感染科)、楊晉輝(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬二院消化內(nèi)科)、張繚云(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院傳染科)、周璐(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科)、周永健(廣州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科)、祖紅梅(青海省第四人民醫(yī)院傳染科)參加本指南制定的討論，并提出了富有建設(shè)性的意見和建議。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

參考文獻(xiàn)見二維碼