趙 儉， 毛 丹

聯(lián)勤保障部隊第九六八醫(yī)院1.呼吸消化腫瘤科；2.重癥醫(yī)學科，遼寧 錦州 121001

縱隔精原細胞瘤是一種見于前上縱隔的惡性生殖細胞腫瘤[1]，通常發(fā)生在20～40歲的男性人群，發(fā)病率低，較罕見。縱隔精原細胞瘤病死率高，化療是其一線治療，含順鉑的基礎化療方案為首選推薦。早期由腫瘤醫(yī)師、放射腫瘤醫(yī)師及胸外科醫(yī)師組成的多學科聯(lián)合治療可有效提高5年存活率[2]。聯(lián)勤保障部隊968醫(yī)院于2020年收治了1例原發(fā)性縱隔精原細胞瘤患者，現(xiàn)將該患者的診治過程報道如下，并結合歷年相關文獻復習，以便在臨床醫(yī)療工作中引起重視，提高疾病診治水平。

1 典型病例

患者男性，18歲，未婚，因“咳嗽、乏力伴活動后呼吸困難2周”于2020年6月5日入院?；颊哂?020年5月無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，持續(xù)性高熱，伴胸悶、氣短、乏力，體質量下降，抗感染、止咳退熱等對癥治療后效果不佳就診。既往體健，無特殊個人史及家族史，無惡性腫瘤病史及家族惡性腫瘤病史。術前及術后檢查：(1)2020年6月4日胸部增強CT示，左胸腔可見巨大團塊狀軟組織密度影，范圍約13 cm×11 cm，內(nèi)部密度不均，可見壞死區(qū)，實性病變平掃CT值32 Hu，動脈期、靜脈期分別為60 Hu、60 Hu，病變與心臟、大血管關系密切，臨近肋骨未見骨質破壞，左肺動脈受壓變扁，縱隔結構受壓向右側移位，左肺上葉支氣管截斷，左下肺可見片狀高密度影，縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結，考慮為左胸腔巨大占位性病變(圖1a)。(2)2020年6月8日全身骨骼顯像未見明確骨異常濃聚。(3)2020年6月18日行超聲引導下縱隔不均質回聲病灶穿刺活檢術，取灰白色組織3條，大者1.5 cm×0.1 cm×0.1 cm，小者1.2 cm×0.1 cm×0.1 cm，質軟。(4)2020年6月30日病理診斷，(縱隔)惡性腫瘤伴壞死，細胞異型性及多形性明顯，見大量瘤巨細胞。免疫組化，CK(+)，PLAP(+)，SALL4(+)，CD117(部分+)，D2-40(-)，CD30(-)，AFP(局灶+)，hCG(-)，hLH(灶狀弱+)，OCT-4(-)，CEA(-)，CD5(-)，p63(-)，CK5(-)，Ki-67(+65%)。結合免疫組化結果支持惡性生殖細胞來源腫瘤，縱隔精原細胞瘤可能性大。(5)2020年12月4日胸部CT，縱隔左前下方見混雜密度占位腫塊影，約7.4 cm×8.8 cm大小，形態(tài)不規(guī)則，與心包及左肺局部分界不清，臨近左肺肺組織內(nèi)見斑片影、條索影，胸膜牽拉、增厚，氣管及葉、段支氣管未見狹窄、閉塞及擴大，肺門大小及位置未見異常(圖1b)。(6)2020年12月30日手術組織病理，腫物內(nèi)見壞死伴大量組織細胞聚集，瘤細胞較大，成團巢狀，大小一致，細胞核大呈圓形，位于中央，核膜清楚，核仁突出，可見核分裂象，累及肺組織臟層胸膜。2020年7月1日至2020年10月21日進行EP方案化療，具體為：依托泊苷100 mg d1～d5，順鉑40 mg d1～d3，21 d/周期，共完成6個周期。2020年12月22日全身麻醉下行“經(jīng)左胸縱隔腫瘤切除+部分心包切除+左肺上葉楔形切除術；胸膜粘連烙斷+肺修補術”(術后肺CT見圖1c)?；颊甙磿r門診隨訪至2021年6月30日，未見復發(fā)轉移。

圖1 患者影像學表現(xiàn)(a.術前胸部增強CT；b.術前胸部CT；c.術后肺CT)

2 討論

2.1 流行病學 原發(fā)性縱隔精原細胞瘤是一種罕見的發(fā)生在縱隔的惡性生殖細胞腫瘤。通常，惡性生殖細胞腫瘤很少發(fā)生在生殖腺外，發(fā)生率僅為5%～7%[3-4]?？v隔是精原細胞瘤最常見的性腺外部位之一，原發(fā)性縱隔精原細胞瘤占縱隔腫瘤的1%～4%[5]。

2.2 病因學 目前，縱隔精原細胞瘤的病因及來源尚未明確，其形態(tài)學特點與睪丸精原細胞瘤相似，但兩者胚胎及遺傳學特點有些許不同[6-7]。關于縱隔精原細胞瘤發(fā)病病因的學說眾多，主要為以下兩種：(1)縱隔精原細胞瘤來自卵黃囊或泌尿生殖系統(tǒng)的原始生殖細胞的移位異常。原始生殖細胞在胚胎發(fā)育早期應正常進入陰囊，但當發(fā)育過程出現(xiàn)異常時，原始生殖細胞可能會留在縱隔或腹膜后。(2)生殖細胞在胚胎發(fā)育中丟失部分多能干細胞，而丟失的多能干細胞殘留在縱隔或腹膜后而導致精原細胞瘤[2,8]。

2.3 臨床表現(xiàn) 精原細胞瘤生長緩慢，起病隱匿，早期癥狀多不典型，約25%的患者是在體檢時無意發(fā)現(xiàn)的，臨床診療過程中易出現(xiàn)漏診、誤診、誤治[3,9-12]。據(jù)文獻報道，腫瘤早期多無癥狀，增長到20～30 cm大小時可出現(xiàn)臨床癥狀，早期主要為胸骨后壓迫感和鈍性胸痛等局部非特異性癥狀，病情進展后可能會出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀及上腔靜脈綜合征等局部壓迫癥狀[12-13]。

2.4 病理學 縱隔精原細胞瘤與性腺精原細胞瘤在組織病理學方面難以區(qū)分，均為原始的生殖細胞腫瘤，由大致均勻的細胞組成，具有透明或嗜酸性、富含糖原的細胞質。這些細胞有明顯的細胞邊界和一個類似于原始生殖細胞的圓形細胞核。兩者在染色體變化模式方面也非常相似，69%的惡性生殖細胞腫瘤有相同的染色體(12p)病變。但縱隔精原細胞瘤并非來自性腺組織的轉移，大多縱隔精原細胞瘤的DNA為非整倍體，很少有四倍體?？v隔精原細胞瘤組織的免疫組化結果中，約80%～90%可見CAM5.2及PLAP陽性，70%波形蛋白陽性，細胞膜上的CD-117也多呈陽性。PLAP是生殖細胞腫瘤的標記物，在卵巢生殖細胞瘤、睪丸和性腺外生殖細胞瘤中均有表達，包括精原細胞瘤、胚胎性癌、絨毛膜癌等，而在精母細胞性精原細胞和未成熟畸胎瘤中不表達。SALL4是一種鋅指蛋白轉錄因子，在精原細胞瘤、卵黃囊瘤、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中陽性表達。CD117還被稱為肥大細胞生長因子，除應用于胃腸道間質瘤診斷外，也可作為部分睪丸生殖細胞瘤(如精原細胞瘤)的標記物。本例患者手術組織病理學表現(xiàn)為瘤細胞較大，成團巢狀，大小一致，細胞核大呈圓形，位于中央，核膜清楚，核仁突出；聯(lián)合核心針穿刺病理活檢免疫組化結果CK(+)，PLAP(+)，SALL4(+)，CD117(部分+)，符合精原細胞瘤病理學特點，診斷明確。

2.5 診斷 胸部影像學檢查為無癥狀縱隔腫瘤的早期診斷提供了可能。胸部X線檢查多用于縱隔腫瘤的早期和初步診斷，可以通過胸部增強CT掃描、磁共振或PET掃描進一步評估確定腫瘤來源和位置。胸部CT掃描能夠區(qū)分實性和囊性腫塊，作為首先推薦的檢查方式；磁共振多用于顯示縱隔精原細胞瘤的精確位置及對胸膜等鄰近組織的侵襲情況；PET-CT掃描不僅為縱隔腫瘤良惡性判斷提供依據(jù)，還可以用來評估患者對治療，特別是化療的反應情況[14-16]。病理組織學診斷是縱隔精原細胞瘤的“金標準”。核心針活檢是目前推薦首選的組織取樣技術，對于核心針活檢不能提供需要樣本的患者，可以通過前縱隔切開術進行手術活檢；由于細針穿刺取樣技術獲得的樣本量少，不能滿足組織診斷需求，不作為常規(guī)推薦[16]。有研究報道，縱隔精原細胞瘤可能分泌甲胎蛋白、癌胚抗原、人絨毛膜促性腺激素，這3種腫瘤標記物可用于縱隔精原細胞瘤的輔助診斷和患者對治療反應的評估[15]。

2.6 鑒別診斷 在診斷縱隔精原細胞瘤時，必須通過影像學檢查來確定腫瘤是實性的還是囊性的，需與縱隔良性腫瘤(包括畸胎瘤或皮膚樣囊腫等)進行鑒別?？v隔精原細胞瘤可能被誤認為是性腺生殖細胞腫瘤，性腺生殖細胞腫瘤通?？赊D移到腹膜后淋巴結，而縱隔精原細胞瘤是一種原發(fā)性縱隔生殖細胞腫瘤，轉移多在肺、肝或骨骼?？v隔精原細胞瘤還需與胸腺瘤、胸腺癌、縱隔黑色素瘤、淋巴瘤、原發(fā)性或轉移性透明細胞癌進行鑒別[15]。

2.7 分期 Ⅰ期：腫瘤邊界完整，有或不與心包或胸膜粘連，顯微鏡下未侵犯鄰近組織。Ⅱ期：腫瘤局限于縱隔，有肉眼和/或顯微鏡下浸潤到鄰近組織，包括胸膜、心包或大血管。Ⅲ期：腫瘤伴有轉移。ⅢA期：胸內(nèi)轉移。ⅢB期：胸外轉移。

2.8 治療 在大多數(shù)情況下，化療和放療是縱隔精原細胞瘤的一線治療方案，手術治療多應用于放療或化療不佳的腫瘤患者，近年來，手術治療也成為無癥狀、可切除腫瘤患者的一線治療方法[12]。順鉑、依托泊苷、博萊霉素聯(lián)合化療是縱隔精原細胞瘤的一線化療方案。如果患者患有肺部基礎疾病，應避免使用博萊霉素，可將異環(huán)磷酰胺加入順鉑、依托泊苷的方案中，持續(xù)3～4個周期。化療時應監(jiān)測腫瘤標記物的趨勢，以監(jiān)測化療的反應效果。放療對縱隔精原細胞瘤的治療效果比較明確，但其在胸部放射時會引起一系列不良反應，如心臟/肺事件增加，繼發(fā)性惡性腫瘤，以及由于縱隔放射引起的其他相關毒性[17]。對于巨大的縱隔精原細胞瘤，在早期化療的基礎上，對于影像學評估結果支持完整切除的瘤體，進行手術切除治療；并在術后每6～12個月進行連續(xù)CT掃描監(jiān)測。有研究報道，巨大縱隔精原細胞瘤無肺轉移跡象且接受化療一線治療患者的存活率>90%，若巨大縱隔精原細胞瘤患者有化療禁忌證，則給予縱隔和雙側鎖骨上窩放療劑量為35～50 Gy的放療[18]。治療后定期監(jiān)測時若發(fā)現(xiàn)殘留腫塊，應再次進行組織學確認評估，以排除壞死腫塊可能。目前，對于殘留腫塊處理共識性的結論是，腫塊≥3 cm時，殘留的惡性疾病風險高，需積極處理，在密切監(jiān)測連續(xù)多次進行胸部CT掃描的基礎上，可在化療8周后進行胸部PET掃描，或通過開放活檢進行實際的組織診斷；若確診為惡性腫塊殘留，需進行挽救性化療、放療，甚至手術切除治療。手術治療方式多取決于腫瘤的位置。大多縱隔精原細胞瘤發(fā)生在前縱隔，因此，經(jīng)常使用正中胸骨切開術。胸骨切開術、開胸術、VATS或機器人手術等技術可用于切除前縱隔和后縱隔精原細胞瘤[19-22]。

2.9 預后 縱隔原發(fā)性精原細胞瘤比縱隔原發(fā)性非精原細胞瘤預后更好[23-24]，精原細胞瘤早期患者通過積極的放療和含鉑類藥物的化療可達到臨床治愈。臨床評估需聯(lián)合手術切除治療的縱隔精原細胞瘤患者的預后相對較差[17]。

綜上所述，縱隔精原細胞瘤是一種相對罕見的惡性疾病，起病隱匿，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，胸部影像學檢查在體檢篩查時的廣泛應用，不僅為縱隔腫瘤的早期診斷提供可能，同時也為早期腫瘤的手術切除提供影像依據(jù)。通過積極的化療和放療，縱隔精原細胞瘤通?？芍斡?，含鉑藥物的聯(lián)合化療方案多作為原發(fā)性縱隔精原細胞瘤的首選治療方案，當腫瘤小且局限時，可使用根治性手術治療。然而，在任何一種情況下，腫瘤都存在復發(fā)風險，可能需要重復使用這些治療方式或聯(lián)合治療。為了提高治愈率，降低復發(fā)率，提高5年存活率，需要更多專業(yè)組建的醫(yī)療團隊進行有效溝通，制定良好的治療方案，使患者臨床獲益最大化。