王珊珊, 石慧莉, 范海婷, 李溦, 黃永蓮, 楊一民△

1福建中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院(福建福州 350122)； 2福建中醫(yī)藥大學附屬廈門市中醫(yī)院兒科(福建廈門 361009)

哮喘，又稱支氣管哮喘，是一種由多種細胞因子和炎癥介質介導的，以氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應性為特征的免疫變態(tài)反應性疾病[1]。近年來，哮喘的發(fā)病率逐漸升高，已成為最常見的慢性呼吸道疾病之一，其誘因多樣，變應原多為吸入性，以幼兒及兒童為多發(fā)人群，臨床上以反復發(fā)作的喘息、咳嗽、胸悶、氣促等癥狀為主要表現(xiàn)。目前多認為炎癥介質在哮喘發(fā)生、發(fā)展過程中對影響慢性氣道炎癥、高反應狀態(tài)及氣道重塑有著重要作用，有研究[2-3]表明，哮喘發(fā)病以氣道炎癥為主要特征，而T淋巴細胞活化后的效應T細胞因其是啟動和擴大氣道炎性反應的直接因素，也成為哮喘發(fā)病的關鍵，故多種炎癥介質通過調節(jié)Th1和Th2細胞的分化，引起Th2細胞功能亢進，Th1細胞功能抑制，從而導致Th1/Th2細胞水平失衡，成為哮喘急性發(fā)作的重要原因之一?，F(xiàn)綜述近年來哮喘相關炎癥介質研究現(xiàn)狀如下，以期為哮喘的防治及科研提供思路和參考。

1 細胞因子

1.1 白細胞介素(interleukin, IL) IL是指在白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，可由多種細胞產生，同時作用于多種細胞，在傳遞信息，激活與調節(jié)免疫細胞，介導T、B細胞活化及炎癥反應中起重要作用[4]。在哮喘的發(fā)生、發(fā)展過程中，部分IL參與促進哮喘的發(fā)生，亦有部分IL抑制其發(fā)病，這些IL相互作用，共同參與哮喘的發(fā)生、發(fā)展。

1.1.1 IL-4與IL-13 IL-4與IL-13在哮喘發(fā)病時均具有促進氣道炎癥的作用,其作用途徑基本相同。IL-4是Th2細胞的代表性細胞因子，是一種多功能炎性介質，主要參與變態(tài)反應和支氣管平滑肌的收縮,可促進B細胞增殖活化，同時促使Th0細胞向Th2細胞轉化，刺激機體生成炎癥介質并釋放，促進IgE的產生和嗜酸性粒細胞的浸潤，從而導致氣道高反應性，加重哮喘的炎癥反應[5-7]。IL-4亦可作用于肥大細胞，肥大細胞是組胺等炎癥介質的重要來源，是介導Ⅰ型超敏反應的重要效應細胞，IL-4可通過促進肥大細胞增殖、分化，釋放組胺，進而啟動并促進炎癥細胞的聚集和趨化[8-9]。同時，IL-4對免疫球蛋白的合成、炎癥細胞的趨化和浸潤也有一定的促進作用，故在哮喘發(fā)生、發(fā)展過程中，IL-4也可通過以上機制進而導致炎癥細胞在氣道內聚集，增加氣道的高反應性。而IL-13是一種多效能細胞因子，在人體內可以作用于上皮細胞和平滑肌細胞，直接促進IgE的合成，導致氣道高反應性、小氣道結構重建和黏液產生。有研究[10-11]表明，大量的IL-13作用于肺部，會引起炎癥細胞大量增加，其中以巨噬細胞和嗜酸性粒細胞尤為明顯，而大量的嗜酸性粒細胞在氣道內聚集、浸潤，會引起并加重氣道炎癥，甚至導致炎癥的反復遷延。

1.1.2 IL-6與IL-5 IL-6是目前發(fā)現(xiàn)的生物學活性最廣泛的細胞因子，有抗病毒活性，同時具有促炎和抗炎作用，是哮喘發(fā)病過程中氣道炎癥反應的重要調節(jié)介質，可誘導Th2細胞產生IL-4、IL-5，進而誘導B細胞分泌IgE，調節(jié)機體的免疫應答，誘導全身的急性炎癥因子釋放，參與哮喘急性期反應[12-15]。IL-6還可抑制上皮細胞的合成，進而導致氣道黏膜受損，引起慢性氣道炎癥，導致哮喘發(fā)作[16]。IL-5是嗜酸性粒細胞分化和生存的關鍵性細胞因子，而嗜酸性粒細胞是哮喘發(fā)生時重要的炎癥細胞。IL-5能調節(jié)嗜酸性粒細胞的功能，誘導嗜酸性粒細胞增殖、活化，促進其聚集到氣道黏膜，引起黏膜損傷，導致氣道發(fā)生炎性反應[2]。尤其在小兒哮喘的氣道炎性反應中，IL-5可刺激呼吸道上皮細胞，從而釋放炎性介質，引起喘息。同時IL-5可以使嗜酸性粒細胞持續(xù)浸潤，促進其他炎癥細胞聚集，并與IL-4協(xié)同作用刺激B細胞產生IgE，引起氣道高反應性[17-18]。

1.1.3 IL-10與IL-12 IL-10是一種抗炎性細胞因子，具有抑制促炎細胞因子的作用，主要來源于血中單核細胞和組織中的巨噬細胞。喻昌利等[19]研究顯示，在哮喘的發(fā)病過程中，IL-10起負向調節(jié)作用，即通過抑制IgE的生成，進而抑制炎癥的發(fā)生、發(fā)展，從而抑制哮喘的發(fā)作。IL-12是Th1型細胞因子，主要由單核巨噬細胞、B細胞產生，同IL-10，具有抗炎的作用，主要參與介導細胞免疫，可以誘導嗜酸性粒細胞的凋亡和肥大細胞的活化，使炎性細胞的釋放減少，從而減輕氣道的炎性反應[20]。高毅云等[21]臨床研究發(fā)現(xiàn)IL-12能夠抑制Th0細胞向Th2細胞的分化，同時促進Th0細胞分化成Th1細胞，使Th1型細胞因子的分泌增多，增加機體的細胞免疫功能，進而改善哮喘患者細胞失衡的現(xiàn)象。王袁等[22]通過研究IL-12對哮喘小鼠發(fā)病的影響發(fā)現(xiàn)，IL-12能夠抑制哮喘小鼠炎癥細胞的浸潤和氣道高反應性，同時降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IgE等的表達，促進抗炎因子IL-10的表達。因此，IL-10、IL-12在哮喘發(fā)生、發(fā)展過程中均起著重要的負向調節(jié)作用，這兩種細胞因子的缺乏是引起哮喘的重要因素之一。

1.1.4 IL-18與IL-2 IL-18和IL-2均由 Th1細胞分泌，其中IL-18具有多種生物學活性，可誘導細胞產生多種細胞因子，造成免疫失調。目前已發(fā)現(xiàn)，IL-18可以誘導Th1細胞分泌IL-2、γ干擾素(IFN-γ)等細胞因子，其中IL-2作為T細胞生長因子，可以抑制Th2細胞分泌和IgE產生，進而達到抑制哮喘發(fā)作的作用。IL-18也能誘導Th2細胞分泌其他多種細胞因子，使血管活性物質釋放，引起血管痙攣，導致氣道高反應性，進而導致哮喘發(fā)作[13]。汪玲等[11]用酶聯(lián)免疫吸附法測定哮喘患者急性發(fā)作期治療前后的血清濃度與健康對照者血清濃度相比，提示IL-18在哮喘發(fā)作的病理機制中發(fā)揮了重要作用。然而根據目前研究現(xiàn)狀來看，IL-18在哮喘中具有復雜的作用，其作用機制尚不明確。李燕等[23]研究顯示,哮喘患者的血清中IL-18水平較正常人升高，且與IL-13水平呈正相關，提示IL-18能夠加強Th2細胞免疫應答，導致Th1/Th2細胞水平失衡，促進或加重哮喘發(fā)生。但近年來，我國有學者[24]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18具有抑炎作用，能夠減輕哮喘的發(fā)作。

1.1.5 IL-17與IL-8 IL-17主要由近年來被新命名的一類輔助性CD4+T 細胞Th17分泌，是T細胞誘導炎癥反應的啟動因子，對中性粒細胞具有強大的趨化作用，可以刺激內皮細胞、表皮細胞及成纖維細胞等多種細胞，使其分泌多種細胞因子，進而參與炎癥反應，擴大炎癥效應[25]。Wong等[26]研究表明，在哮喘患者中外周血活化的Th17細胞增加。施宇衡等[27]研究也發(fā)現(xiàn)，過敏性哮喘患者外周血Th17細胞增加，且與IL-17水平呈正相關，并主要存在于中重度患者中，提示IL-17可能是加重哮喘癥狀的關鍵因素之一。同時，IL-17還可以促進支氣管各類細胞的活化，使IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等細胞因子高表達，其中IL-8是中性粒細胞的趨化因子，而IL-6和G-CSF則可促進中性粒細胞增殖，幾者共同作用，在哮喘的慢性氣道炎癥中發(fā)揮重要作用[27]。另一方面，IL-8還可誘導合成其他IL，促進炎癥因子的大量合成，作用于氣道，使氣道黏膜脫落，黏液分泌增加和毛細血管通透性增加，加重哮喘發(fā)作[16]。故IL-17與IL-8協(xié)同作用，可促進中性粒細胞浸潤，加重炎癥反應，引起氣道高反應性，誘導和加重哮喘癥狀。

1.1.6 其他 目前報道的IL已有30余種，除上述IL外，還有部分IL與哮喘發(fā)作有密切關系，但因其主要作用機制尚不明確，存有一定爭議。如IL-9可作用于多種炎癥細胞，增加哮喘發(fā)病時的氣道高反應性[28]；IL-33可誘導多種細胞因子分泌，促進血管活性物質的釋放，引起氣管痙攣，增加氣道高反應性[29]；IL-35能抑制細胞因子的表達，減輕哮喘發(fā)病的炎癥反應[30]；IL-25可以調節(jié)氣道炎癥，改變肺結構，參與哮喘發(fā)病過程中的氣道重塑[30]等。

1.2 干擾素(interferon, IFN) IFN分為兩型，Ⅰ型具有抗病毒作用，而在免疫調節(jié)中發(fā)揮作用的則是Ⅱ型IFN，其中參與哮喘發(fā)生、發(fā)展的主要以IFN-γ為主。楊國玉等[31]臨床研究發(fā)現(xiàn)，rIFN-γ能夠降低血清中總IgE濃度，阻止氣道的Ⅰ型變態(tài)反應，提示IFN-γ在哮喘發(fā)作中發(fā)揮了重要作用。IFN-γ為Th1細胞分泌的代表性細胞因子，是一種氣道的炎性介質，主要介導炎癥反應，能抑制IL-4的合成，減少IgE的合成，促進IgG的生成，同時調控嗜酸性粒細胞的活化、聚集，抑制炎癥細胞，在哮喘發(fā)作時起保護作用[24]。

1.3 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF) TNF是一種使腫瘤細胞直接壞死的細胞因子，根據其來源與結構的不同，可分為TNF-α和TNF-β，近年來多項研究顯示，TNF-α與哮喘發(fā)作關系更為密切，主要由單核巨噬細胞、自然殺傷細胞等分泌[32]。TNF-α參與誘導炎癥因子及其相關酶和受體的合成，通過刺激呼吸道血管內皮細胞，釋放血小板活化因子，促進炎癥細胞在氣道內聚集、活化，引起氣道炎癥反應，導致哮喘的發(fā)病。其本身亦可分泌并釋放炎癥介質，引起氣道痙攣、毛細血管通透性增加和氣道黏膜水腫，加重炎癥反應，增加氣道的高反應性，誘導哮喘的急性發(fā)作和持續(xù)發(fā)展[9,11,13]。

1.4 集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF) CSF可促進不同發(fā)育階段的造血干細胞增殖、分化，根據其作用范圍不同，可分為G-CSF、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF，又稱IL-3)4類[32]。其中G-CSF主要由T淋巴細胞、上皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞等分泌，可促進嗜酸性粒細胞向肺內聚集并成熟、分化，進而釋放炎性遞質，引起氣道內皮損傷，血管滲透性增高及氣道黏膜水腫等一系列病理反應，導致氣道反應性增高，參與哮喘發(fā)作[33]。GM-CSF是一種多向性和多效性細胞因子，主要來源于T、B淋巴細胞、巨噬細胞等，可以促進嗜酸性粒細胞產生、成熟和活化，增加嗜酸性粒細胞的黏附性和浸潤能力，亦有助于巨噬細胞的成熟和分化，對哮喘氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展具有重要作用[34]。

1.5 趨化因子(chemokines) 趨化因子在炎癥反應和免疫應答中起著非常重要的作用，對炎性細胞具有趨化作用，其中CXC和CC兩大類與哮喘發(fā)病密切相關，可以誘導炎性細胞遷移至氣道炎癥部位聚集浸潤，導致氣道黏液增多，氣道高反應性增加[9]。其中CCL19及CCL21是趨化因子中的重要組成部分，可使呼吸道樹突狀細胞傳遞抗原信號至Th細胞，引起Th細胞分化及大量炎性因子釋放，加劇氣道炎癥反應，導致哮喘癥狀加重[35]。

1.6 生長因子(growth factor, GF) GF廣泛存在于機體內各組織，是一種刺激細胞生長活性的細胞因子，可通過自分泌或旁分泌的方式分泌，調控細胞的生長、增殖、分化，其中在哮喘發(fā)病過程中主要有轉化生長因子-β1(TGF-β1)及血管內皮生長因子(VEGF)起到主要作用。張如幸等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘急性發(fā)作期時，TGF-β1水平明顯升高，提示TGF-β1水平失衡可能在哮喘發(fā)病的過程中發(fā)揮作用。TGF-β1是強力致纖維化細胞因子，主要參與哮喘發(fā)病過程中的氣道重塑過程，但其水平變化在哮喘發(fā)病中的影響尚不明確。VEGF是刺激血管生成的重要信號蛋白，可增加血管的通透性，促進血管再生和內皮細胞增殖，引起氣道發(fā)生重構，亦可促進IL-8的表達，加重氣道炎癥反應，影響哮喘的反復發(fā)作[36]。

2 脂類炎癥介質

2.1 白三烯 白三烯是哮喘發(fā)病過程中重要的炎癥介質，由花生四烯酸代謝產生，其受體廣泛分布于人體氣道，可促進氣道黏液分泌，支氣管平滑肌收縮，毛細血管通透性升高，引起氣管痙攣，氣道高反應性增加，導致氣道阻塞，亦可增加炎性細胞在氣道內浸潤，這些作用共同導致哮喘發(fā)病過程中氣道的可逆性阻塞和炎癥的長期存在[6，37]。

2.2 脂聯(lián)素與瘦素 脂肪組織能分泌產生大量的炎性細胞因子，引起氣道炎癥的加重,其主要細胞因子包括脂聯(lián)素、瘦素等。脂聯(lián)素是一種多肽類的激素，可抑制TNF-α、IL-6等細胞因子，具有抗炎作用，而瘦素可以作用于人體多部位的各種細胞，能夠調節(jié)能量平衡，促進Th1型細胞因子的產生，在哮喘發(fā)生時發(fā)揮作用[13,38]。

3 補體

補體是一組存在于人和動物體液及細胞表面的血清蛋白質，經活化后具有生物活性，具有炎癥介質、殺菌、免疫等作用，可介導免疫和炎癥反應，其中補體C3和C4在血清中含量明顯高于其他補體分子，是補體系統(tǒng)的核心[39]。補體C3、C4可刺激大量炎癥介質形成，增強免疫損傷效應，參與氣道炎癥反應，誘導和加重哮喘癥狀；亦可引起氣管平滑肌損傷，誘發(fā)支氣管痙攣，導致氣道重塑[40]。

4 其他炎癥介質

除上述炎癥介質外，尚有一些報道和研究較少的炎癥介質可能也參與了哮喘的發(fā)病。如P物質和神經激肽A可引起氣道黏液分泌和氣道平滑肌收縮，擴大哮喘的炎癥反應，使哮喘癥狀加重[41]；肥大細胞在多種細胞因子作用下釋放的組胺，可引起炎癥細胞聚集、血管內皮細胞收縮等，誘發(fā)和加重哮喘[8]；黏附分子可促進炎癥細胞的浸潤及活化，而致氣道高反應性增加[10]等。

5 結語

各種炎癥介質相互作用，通過影響炎癥反應、氣道重塑、細胞修復與再生等不同機制，共同參與哮喘的發(fā)生、發(fā)展，但目前仍有許多炎癥介質參與哮喘發(fā)病的主要致病機制尚不明確，需要今后不斷深入研究，以為哮喘防治藥物的開發(fā)和方案的制定提供依據。

利益相關聲明：本文所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻說明：王珊珊進行了起草論文，王珊珊和石慧莉進行了文獻查閱和論文修改，范海婷對數(shù)據進行了統(tǒng)計分析，王珊珊、李溦和黃永蓮對數(shù)據進行了提取、刪失及標化處理，楊一民進行了對論文的修改和指導。