蘇 潔， 王景宇， 黃 興， 潘 煜， 齊 月， 華 瑞

1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科， b.放射線科， 長春 130021；2 吉林省人民醫(yī)院 放射線科， 長春 130021

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥是指外周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對值≥0.5×109/L或有組織浸潤的病癥，其可分為繼發(fā)性、原發(fā)性、遺傳性和特發(fā)性，其中繼發(fā)性因素又以寄生蟲感染最多見[1]。其臨床表現(xiàn)多樣，大部分預(yù)后良好，少數(shù)可出現(xiàn)不同的器官功能損害，華支睪吸蟲、蛔蟲合并感染且致嗜酸性粒細(xì)胞增多繼發(fā)重型過敏性肝損傷相對罕見，本文報道1例如下。

1 病例資料

患者男性，37歲，12 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴間斷上腹部輕度疼痛，體溫最高達(dá)38.7 ℃，于當(dāng)?shù)卦\所靜點氨曲南同時口服退熱藥3 d后熱退，腹痛緩解。4 d前患者無明顯誘因再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.8 ℃，于當(dāng)?shù)卦\所靜點左氧氟沙星同時口服退熱藥后發(fā)熱、腹痛可緩解，后癥狀仍反復(fù)，3 d前患者就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院門診，行腹部彩超示肝內(nèi)多發(fā)不均質(zhì)低回聲，考慮肝膿腫早期，為求進(jìn)一步診治于2019年10月29日入吉林大學(xué)第一醫(yī)院住院治療，既往：患者近期多次食用淡水魚生魚片、生蠔等。入院查體：右側(cè)后頸部壓痛。腹部兩側(cè)有散在紅色皮疹，劍突下壓痛，肝區(qū)叩擊痛。余查體未見明顯異常。血常規(guī)：白細(xì)胞13.74×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.202，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值2.78×109/L。CRP: 35.61 mg/L，血沉(ESR) 15 mm/1 h；肝功能：ALT 86.9 U/L，GGT 396.9 U/L，膽堿酯酶 12 161 U/L；免疫球蛋白E 119.00 IU/mL；便寄生蟲病原體檢查結(jié)果：蛔蟲感染；肝組織PCR檢測結(jié)果回報為華支睪吸蟲。過敏原檢測：小麥。凝血常規(guī)，尿常規(guī)，便常規(guī)，生化，降鈣素原，甲狀腺功能，甲、乙、丙、戊型肝炎病原學(xué)，抗線粒體抗體M2，抗核抗體，銅藍(lán)蛋白，CA19-9，甲胎蛋白、腫瘤標(biāo)志物均未見異常。腹部彩超示：脂肪肝；肝內(nèi)多發(fā)不均質(zhì)低回聲，考慮肝膿腫早期，未見明顯液化。肝膽脾核磁平掃+增強(qiáng)+彌散示(圖1)：肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)影(大小1.4～2.9 cm，T1W1相稍低信號，T2W1相高信號，DWI相高信號)，動脈期明顯強(qiáng)化，門靜脈期、平衡期顯示不清，不能除外炎性病變。肝臟呈等級稍低攝取，肝右葉部分影像傾向炎癥病變。磁共振胰膽管造影：膽囊管稍低，匯合位置較低；S6異常信號(考慮血管瘤)。肝臟超聲造影：肝內(nèi)可見多發(fā)低回聲區(qū)，造影考慮炎性病變可能性大。骨髓穿刺+活檢：骨髓及外周血嗜酸細(xì)胞比例增高，占38%。流式細(xì)胞檢測報告結(jié)論：淋巴細(xì)胞比例減低，表型未見明顯異常，未見明顯異常原始細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞比例增高。熒光原位雜交檢查結(jié)論：200個間期核中，未見血小板源性生長因子受體α基因重排。肺部CT：右肺中葉、左肺舌葉及雙肺下葉少許炎性病變；考慮右肺上葉、左肺下葉及雙側(cè)斜裂葉間胸膜多發(fā)炎性結(jié)節(jié)。肝臟穿刺病理報告(北京中日友誼醫(yī)院會診)(圖2)：肝細(xì)胞中度脂肪變性，大片肝細(xì)胞呈凝固性壞死(50%～55%)，其周邊纖維組織增生，灶區(qū)可見上皮樣細(xì)胞巢形成，并見大量以嗜酸性粒細(xì)胞為主的急、慢性炎細(xì)胞浸潤，伴泡沫細(xì)胞聚集。

鑒于糞便病原學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)蛔蟲卵，肝臟穿刺病理提示重癥肝炎，予甲苯達(dá)唑200 mg，2次/d，口服3 d后仍間斷低熱，體溫在37.5 ℃左右，伴上腹部輕度疼痛，肝功能未恢復(fù)，后肝組織PCR檢測結(jié)果回報為華支睪吸蟲，予吡喹酮(800 mg，3次/d，口服)殺蟲治療4 d后患者發(fā)熱、上腹痛癥狀消失，復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞絕對值由1.66×109/L降至0.99×109/L，繼續(xù)吡喹酮1600 mg，3次/d，口服，15 d為1療程，共治療3療程。2020年6月復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞 8.94×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比3.8%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值 0.34×109/L。肝功能：ALT 32 U/L，GGT 74 U/L。糞便液基寄生蟲卵檢測為陰性。腹部彩超：脂肪肝。肝膽脾核磁平掃+增強(qiáng)+彌散：動脈期多發(fā)異常強(qiáng)化，靜脈期與肝實質(zhì)強(qiáng)化一致，考慮異常灌注；肝S6異常信號，考慮血管瘤；脂肪肝；左腎囊腫。

注：a，T1W1相肝右葉部分影像稍低信號(白色箭頭)；b，DWI相肝右葉部分高信號；c，T2W1相高信號，動脈期明顯強(qiáng)化；d，門靜脈期、平衡期顯示不清，不能除外炎性病變。肝臟呈等級稍低攝取，傾向炎癥病變(白色箭頭)。圖1 肝膽脾核磁平掃+增強(qiáng)+三期彌散

注：a，肝組織輕-中度大泡性肝脂變(30%～40%，黑色箭頭)基礎(chǔ)上，見較廣泛的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(白色箭頭)，見于匯管區(qū)伴門靜脈炎及小葉竇內(nèi)(HE染色，×200)；b，部分肝實質(zhì)內(nèi)廣泛浸潤，局部肝細(xì)胞壞死消失(黑色箭頭)，并見大片肝細(xì)胞呈凝固性壞死(白色箭頭，50%～55%)(HE染色，×100)。圖2 肝臟病理檢查

2 討論

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥定義為外周血2次檢查(間隔時間>1個月)嗜酸性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)>1.5×109/L和/或骨髓有核細(xì)胞計數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞比例≥20%和/或病理證實組織嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤和/或發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積[1]。嗜酸性粒細(xì)胞是多功能白細(xì)胞，涉及多種炎癥過程，包括感染(寄生蟲，真菌，細(xì)菌和病毒)、非特異性組織損傷、惡性腫瘤和過敏性疾病[2]。它可以通過脫顆粒、釋放IL-5細(xì)胞因子等途徑保護(hù)機(jī)體免受寄生蟲的侵害[2]，但同時嗜酸性粒細(xì)胞也可通過分泌一系列的細(xì)胞毒性顆粒和神經(jīng)毒素誘導(dǎo)組織損傷和功能障礙[3]。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的臨床表現(xiàn)高度可變，從無癥狀的嗜酸性粒細(xì)胞增多到嚴(yán)重的組織損傷和終末器官衰竭，其最常累及的系統(tǒng)包括血液系統(tǒng)、肺、皮膚、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床診斷的嗜酸性粒細(xì)胞所致肝損傷的發(fā)生率為0.41%，大多數(shù)患者沒有特異性癥狀[4]，寄生蟲感染繼發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多所致的重癥肝炎更是罕見[5]。

本例患者以發(fā)熱伴間斷上腹部輕度疼痛為首發(fā)表現(xiàn)，入院時腹部彩超提示肝膿腫可能性大，予抗感染治療后發(fā)熱、腹痛癥狀未緩解，行肝膽脾核磁可見多發(fā)炎性結(jié)節(jié)、排除肝膿腫，患者血液、骨髓嗜酸性粒細(xì)胞升高，結(jié)合病史及相關(guān)化驗檢查排除原發(fā)性(骨髓熒光原位雜交檢查未見血小板源性生長因子受體α基因重排)、遺傳性因素，糞便病原學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)蛔蟲卵，予甲苯達(dá)唑驅(qū)蟲治療3 d后癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，肝臟穿刺病理發(fā)現(xiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、重癥肝炎，考慮單純蛔蟲感染不能導(dǎo)致肝臟病理重癥肝炎表現(xiàn)，且患者無劍突下鉆頂樣疼痛等蛔蟲膽道感染相關(guān)癥狀，磁共振胰膽管造影未查及膽道蛔蟲，考慮不排除合并其他寄生蟲感染，行肝組織PCR檢測為華支睪吸蟲。臨床診斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、華支睪吸蟲病，驅(qū)蟲治療3個療程后患者血常規(guī)、肝功能及影像學(xué)恢復(fù)正常，隨訪4個月無復(fù)發(fā)，進(jìn)一步支持診斷。

華支睪吸蟲病是一種重要的人獸共患寄生蟲病，主要流行于東亞和東南亞國家，我國以廣東省最為嚴(yán)重[6]。人通過食入含有活的華支睪吸蟲囊蚴的魚或蝦而感染，囊蚴進(jìn)入人體后作為抗原或產(chǎn)生免疫復(fù)合物作用于致敏淋巴細(xì)胞，其分泌的淋巴致敏因子可作用于嗜酸性粒細(xì)胞，從而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多[7]。在人體消化液的作用下，囊壁可被軟化，囊內(nèi)幼蟲的酶系統(tǒng)被激活，幼蟲活動加劇，在十二指腸內(nèi)破囊而出，脫囊后的幼蟲進(jìn)入膽總管循膽汁逆流而行進(jìn)入肝內(nèi)膽管，通過蟲體、蟲卵及相關(guān)代謝產(chǎn)物反復(fù)刺激膽管上皮細(xì)胞，引起慢性膽管炎、膽管擴(kuò)張、機(jī)械性梗阻[8]和膽管壁增厚，繼而引起肝實質(zhì)炎癥，肝吸蟲引起的肝實質(zhì)炎癥常表現(xiàn)為肝臟周圍的壞死或膿腫，T1W1上常常表現(xiàn)為低信號或稍低信號，T2W1則為高信號，邊界顯示不清，增強(qiáng)掃描病灶主要以“快進(jìn)慢出”型強(qiáng)化為主[9]。該患者肝膽脾磁共振成像T2W1相多發(fā)斑片狀高信號，增強(qiáng)后于門靜脈期顯示不清，提示肝組織充血水腫等炎性病變，肝右葉類似病變內(nèi)可見膽管擴(kuò)張，提示膽管內(nèi)可能有蟲卵堵塞。炎性病變部位行肝穿刺病理提示該類表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞廣泛浸潤肝組織致過敏性重癥肝炎。但該患者糞便及肝臟穿刺病理中未查及肝吸蟲卵，考慮原因為患者感染時間短(人類感染囊蚴約30 d后幼蟲會在膽囊或膽管中發(fā)育為成蟲并開始排卵)，幼蟲尚未發(fā)育為成蟲產(chǎn)卵，行肝組織PCR檢測后最終確診為華支睪吸蟲病。該類患者若不積極治療，可進(jìn)展為肝硬化甚至肝衰竭。

總之，當(dāng)糞便檢查與影像不能明確支持肝吸蟲病診斷時，肝組織PCR檢測有助于明確診斷，重視病理監(jiān)測有助于明確疾病的嚴(yán)重程度，繼而及早治療改善預(yù)后；對于不明原因的嗜酸性粒細(xì)胞顯著升高，必須嚴(yán)格尋找病因，同時確定是否有正在發(fā)生的器官功能障礙，盡快降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，以免造成全身多系統(tǒng)損害。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：蘇潔負(fù)責(zé)收集病例、撰寫文章、文獻(xiàn)查找分析；王景宇負(fù)責(zé)整理病案、文獻(xiàn)查找分析、影像分析指導(dǎo)；黃興、潘煜、齊月、華瑞負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。