李 茜，王麗竹，邵 清，向 艷，沈蘭英

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江杭州 310009

鎮(zhèn)靜是重癥治療的重要一環(huán)，可預(yù)防和治療ICU機(jī)械通氣患者躁動(dòng)及其不良后果，降低生理與心理應(yīng)激，保證機(jī)械通氣和其他高級(jí)生命支持的有效性，提高患者的舒適性和安全性。2018年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine，SCCM)發(fā)布的ICU內(nèi)成人患者疼痛、躁動(dòng)/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動(dòng)以及睡眠中斷的管理指南(pain agitation/sedation delirium immobility and sleep disruption，PADIS),2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布的成人ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛指南及2015年德國(guó)麻醉和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)更新發(fā)布的重癥醫(yī)學(xué)譫妄、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜管理指南[1-3]中均強(qiáng)調(diào)對(duì)器官功能相對(duì)穩(wěn)定的氣管插管患者，首選淺鎮(zhèn)靜為鎮(zhèn)靜方案，并推薦Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分(Richmond Agitation-Sedation Scale,RASS)和鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評(píng)分(Sedation-Agitation Scale,SAS)作為評(píng)估工具[4]。但臨床上深鎮(zhèn)靜的發(fā)生率為41.0%～73.1%[5-8]。早期機(jī)械通氣通常定義為機(jī)械通氣最初的48 h[9]。早期深鎮(zhèn)靜與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，如延長(zhǎng)機(jī)械通氣及ICU住院時(shí)間、增加死亡率、發(fā)生認(rèn)知障礙及心理并發(fā)癥等[5-6,9-10]。本研究對(duì)ICU機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜早期鎮(zhèn)靜深度進(jìn)行回顧性分析，探討其影響因素，以期為預(yù)防過(guò)度鎮(zhèn)靜的發(fā)生，更好地推動(dòng)淺鎮(zhèn)靜的實(shí)施提供參考依據(jù)。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年1月至10月入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院ICU的機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜患者77例。納入標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)械通氣時(shí)間>48 h；在鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上使用鎮(zhèn)靜藥物，以泵注鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物行鎮(zhèn)靜治療；意識(shí)清醒，有完整的RASS評(píng)估資料的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；孕婦；存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；使用神經(jīng)肌肉阻斷劑，使用肌肉松馳藥物，咪唑安定撤藥綜合征者；平均動(dòng)脈壓<55 mmHg，需使用大劑量血管活性藥物升壓治療(去甲腎上腺持續(xù)微泵>10 μg/min 或0.15 μg/(kg·min)，或持續(xù)使用多種血管活性藥物)；心率<55次/min(鎮(zhèn)靜前或開(kāi)始鎮(zhèn)靜后24 h內(nèi))；未行起搏治療的高度房室傳導(dǎo)阻滯；72 h以內(nèi)死亡；確診急性冠脈綜合征24 h內(nèi)；嚴(yán)重顱內(nèi)高壓；多發(fā)肋骨骨折(鏈枷胸)；低氧性腦病繼發(fā)抽搐；重度急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)急性期；氣管切開(kāi)的患者。

1.2 研究方法

1.2.1鎮(zhèn)靜深度判斷標(biāo)準(zhǔn)

按照2018年美國(guó)PADIS指南定義：淺鎮(zhèn)靜水平為患者可喚醒并能配合執(zhí)行簡(jiǎn)單動(dòng)作，即睜眼、眼神交流、伸舌、握拳、扭動(dòng)腳趾5個(gè)動(dòng)作中能做到3個(gè)。深鎮(zhèn)靜指患者對(duì)疼痛無(wú)反應(yīng)[1]。以RASS為評(píng)分工具，-2～1分為淺鎮(zhèn)靜，<-2分為深鎮(zhèn)靜，≥2分為躁動(dòng)[4]。

1.2.2資料收集

由研究組設(shè)計(jì)資料收集表，內(nèi)容包括基本信息：性別、年齡、BMI、使用苯二氮卓類(lèi)藥物、高血壓或糖尿病病史、急性生理與慢性健康評(píng)分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、濫用酒精史、疾病分類(lèi)、入科前鎮(zhèn)靜、肝腎功能、鎮(zhèn)靜藥種類(lèi)、咪達(dá)唑侖注射液用量、躁動(dòng)(患者躁動(dòng)后分析原因，遵醫(yī)囑處理后患者恢復(fù)鎮(zhèn)靜狀態(tài)記為1次)。RASS評(píng)分(鎮(zhèn)靜藥用藥開(kāi)始時(shí)每15 min評(píng)估1次至1 h之后每2 h評(píng)估1次)。

1.2.3質(zhì)量控制

由兩名研究者通過(guò)電子綜合信息平臺(tái)進(jìn)入病歷系統(tǒng)，查閱患者電子病歷及護(hù)理記錄單，雙人核對(duì)后收集基本信息資料，并再次核對(duì)床邊評(píng)估簡(jiǎn)表內(nèi)容，確認(rèn)無(wú)誤后錄入數(shù)據(jù)。ICU所有醫(yī)護(hù)人員均接受過(guò)鎮(zhèn)靜相關(guān)培訓(xùn)，并取得鎮(zhèn)靜資質(zhì)。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示；正態(tài)分布定量資料兩獨(dú)立樣本的比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布定量資料兩獨(dú)立樣本的比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；兩組定性資料的比較采用x2檢驗(yàn)；多因素分析采用二元Logistic回歸分析，變量篩選采用前進(jìn)法，納入水準(zhǔn)為雙側(cè)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜早期深鎮(zhèn)靜發(fā)生情況

在機(jī)械通氣開(kāi)始的48 h內(nèi)，對(duì)77例患者共進(jìn)行1 986次RASS評(píng)估，其中983次RASS<-2分，912次RASS為-2～1分，91次RASS≥2分。77例患者中有44例(57.14%)發(fā)生了深鎮(zhèn)靜，33例(42.86%)發(fā)生了淺鎮(zhèn)靜。

2.2 影響深鎮(zhèn)靜發(fā)生的單因素分析

根據(jù)患者鎮(zhèn)靜程度分為淺鎮(zhèn)靜組33例、深鎮(zhèn)靜組44例，兩組患者一般資料見(jiàn)表1。單因素分析顯示使用苯二氮卓類(lèi)藥物、高血壓或糖尿病病史、APACHEⅡ評(píng)分、腎功能、咪達(dá)唑侖注射液用量與深鎮(zhèn)靜的發(fā)生差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 影響深鎮(zhèn)靜發(fā)生的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的因素作為自變量，深鎮(zhèn)靜發(fā)生與否作為因變量(發(fā)生淺鎮(zhèn)靜=0，發(fā)生深鎮(zhèn)靜=1)，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，賦值方式見(jiàn)表2。結(jié)果顯示使用苯二氮卓類(lèi)藥物、有高血壓或糖尿病史、APACHEⅡ評(píng)分高是機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜患者早期深鎮(zhèn)靜發(fā)生的危險(xiǎn)因素。按其影響大小排列的順序?yàn)槭褂帽蕉款?lèi)藥物、高血壓或糖尿病病史、APACHEⅡ評(píng)分，見(jiàn)表3。

表3 機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜早期(48 h內(nèi))深鎮(zhèn)靜發(fā)生的Logistic回歸分析

3 討論

3.1 機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜早期深鎮(zhèn)靜發(fā)生情況分析

本研究顯示機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)靜早期有57.14%患者發(fā)生了深鎮(zhèn)靜，低于李玉偉等[8]的研究，其研究中268例機(jī)械通氣患者，在入院48 h內(nèi) 196例(73.1%)患者出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)急診科鎮(zhèn)靜實(shí)踐的研究顯示171例急診患者在入院后第1天深鎮(zhèn)靜比例高達(dá)53.8%[6]，與本研究結(jié)果相似。Stephens等[11]對(duì)2012年至2017年間發(fā)表的9項(xiàng)研究(包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、前瞻性和回顧性隊(duì)列分析、橫斷面研究等，總計(jì)4 521例患者)進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示早期深度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率為34.7%，范圍為19.6%～80.6%。鎮(zhèn)靜早期深鎮(zhèn)靜發(fā)生率的差異較大，可能與近幾年淺鎮(zhèn)靜、“eCASH”理念[12]的普及有關(guān)。此外研究樣本量、鎮(zhèn)靜評(píng)估的方法及頻次的異同均有可能使研究結(jié)果出現(xiàn)差異。危重患者病情復(fù)雜，隨時(shí)可能出現(xiàn)病情變化，其鎮(zhèn)靜狀態(tài)亦可能在不斷變化中。

3.2 影響深鎮(zhèn)靜發(fā)生的因素分析

3.2.1使用苯二氮卓類(lèi)藥物

苯二氮卓類(lèi)是目前臨床常用的鎮(zhèn)靜藥之一，能增強(qiáng)γ氨基丁酸神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)皮層的激醒，抑制邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元活動(dòng)，發(fā)揮催眠、遺忘、抗焦慮的作用。這類(lèi)藥物包括有咪唑安定、地西泮、咪達(dá)唑侖和勞拉西泮等。本研究顯示使用苯二氮卓類(lèi)藥物可使深鎮(zhèn)靜發(fā)生率增加到6.685倍(95%CI：1.500～29.791)。非苯二氮卓類(lèi)藥物如丙泊酚在體內(nèi)快速清除僅需34～64 min，右美托咪定在體內(nèi)的清除半衰期為1.8～3.1 h，而苯二氮卓類(lèi)藥物如咪唑安定清除半衰期為3～11 h，地西泮半衰期更長(zhǎng)，達(dá)20～120 h[2]。較長(zhǎng)的半衰期使苯二氮卓類(lèi)藥物更易在體內(nèi)造成藥物蓄積、代謝緩慢，尤其是老年患者更容易加深鎮(zhèn)靜程度，從而進(jìn)一步延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間。研究顯示苯二氮卓類(lèi)藥物會(huì)明顯延長(zhǎng)ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間[2]。也有研究表明，相對(duì)于苯二氮卓類(lèi)藥物，非苯二氮卓類(lèi)藥物可降低譫妄發(fā)生率和縮短其持續(xù)時(shí)間[13-15]。雖然苯二氮卓類(lèi)藥物半衰期更長(zhǎng)，易造成藥物蓄積，使患者處于深鎮(zhèn)靜狀態(tài)，延長(zhǎng)喚醒時(shí)間，增加機(jī)械通氣及住院時(shí)間，但其在治療期間使用丙泊酚和(或)右美托咪定不能有效鎮(zhèn)靜、極度躁動(dòng)、癲癇發(fā)作、酒精戒斷等患者中起著重要作用，也可以聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥使用以降低彼此不良反應(yīng)[12]。

3.2.2高血壓或糖尿病病史

本研究顯示有高血壓或糖尿病病史可使深鎮(zhèn)靜發(fā)生率增加到3.369倍(95%CI：1.193～9.515)。疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中藥動(dòng)力學(xué)亦在變化，主要涉及相關(guān)的藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體(drug metabolizing enzymes and transporters，DMET)在病理過(guò)程中發(fā)生的異常調(diào)控[16-17]，以及由此引起的藥效與毒性的改變。疾病狀態(tài)下參與藥物代謝的酶活性和基因表達(dá)多數(shù)呈下調(diào)狀態(tài)，可引起藥物清除減慢和不良反應(yīng)的發(fā)生[18]。糖尿病是一種常見(jiàn)的慢性疾病，由于長(zhǎng)期糖代謝紊亂導(dǎo)致機(jī)體多種DMET的表達(dá)和功能發(fā)生了變化，藥物Ⅱ相代謝酶的調(diào)控也受到糖尿病進(jìn)程的影響[19]。此外，高血壓與糖尿病會(huì)引起不同程度的代謝異常，特別是脂質(zhì)代謝，從而促成一定程度的肥胖[20-21]。研究證明，肥胖因素可改變丙泊酚和鹽酸右美托咪啶的藥代動(dòng)力學(xué)特征，會(huì)增強(qiáng)鎮(zhèn)靜效力，在使用時(shí)應(yīng)減少用量[22-25]。

3.2.3APACHEⅡ

本研究顯示 APACHEⅡ評(píng)分每增高1分，深鎮(zhèn)靜發(fā)生的危險(xiǎn)增高到1.129倍(95%CI：1.108～1.251)。APACHEⅡ評(píng)分是評(píng)估ICU患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)，是用量化的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)反映疾病嚴(yán)重程度[26]。評(píng)分越高疾病越嚴(yán)重，疾病產(chǎn)生的應(yīng)激對(duì)機(jī)體生理功能的影響越大，越容易并發(fā)低心排血量綜合征、心律失常、急性腎功能損傷、肝功能損傷等，患者的治療及有創(chuàng)操作增加，疼痛、不舒適等不良刺激增加，鎮(zhèn)靜治療就顯得尤為重要。為防止患者躁動(dòng)，緩解其疼痛，避免患者與呼吸機(jī)不同步，往往需要增加鎮(zhèn)靜劑量或單次靜脈給藥劑量，因此較難達(dá)到理想的淺鎮(zhèn)靜目標(biāo)。重復(fù)多次給藥也可能會(huì)導(dǎo)致患者在鎮(zhèn)靜不足和鎮(zhèn)靜過(guò)度之間波動(dòng)。同時(shí)低心排血量綜合征、急性肝腎功能損傷都將影響鎮(zhèn)靜藥物在體內(nèi)的代謝水平，引起不同于正常狀態(tài)下鎮(zhèn)靜的復(fù)合劑量與維持劑量，在劑量的不斷調(diào)整與摸索過(guò)程中易增加深鎮(zhèn)靜的發(fā)生率。

3.3 局限性

本研究?jī)H選取了單中心監(jiān)護(hù)室中機(jī)械通氣鎮(zhèn)靜患者，由于科室常規(guī)、文化氛圍等的原因可能使得某方面存在共性問(wèn)題，從而產(chǎn)生一些偏頗。此外，樣本量偏小可能對(duì)統(tǒng)計(jì)效能有部分影響，下一步還應(yīng)擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多科室多中心的研究。本研究科室中所有醫(yī)護(hù)人員均接受過(guò)鎮(zhèn)靜相關(guān)培訓(xùn)，并取得鎮(zhèn)靜資質(zhì)，而對(duì)于如何去實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)醫(yī)護(hù)人員淺鎮(zhèn)靜執(zhí)行力尚未進(jìn)行更好的探討，而執(zhí)行力問(wèn)題可能是造成深鎮(zhèn)靜的一個(gè)重要因素。