李 成 龐 維 曹 妍 王曉楠 李勝軍 祁贊梅

（中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，沈陽 110122）

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫學(xué)理論和技術(shù)的快速發(fā)展不斷為醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科注入新的活力，也使得免疫學(xué)在醫(yī)學(xué)專業(yè)基礎(chǔ)課程中的地位愈發(fā)重要。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的基礎(chǔ)理論部分主要聚焦于免疫系統(tǒng)各組分（免疫細胞和免疫分子）的結(jié)構(gòu)和功能以及這些組分相互協(xié)同執(zhí)行免疫應(yīng)答的機制。醫(yī)學(xué)免疫學(xué)與其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科相比，內(nèi)容相對抽象、晦澀，整體知識結(jié)構(gòu)呈網(wǎng)絡(luò)狀，是比較公認的難教、難學(xué)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科之一［1-3］。雖然多年來免疫學(xué)界同仁對醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的教法和學(xué)法進行了很多改革探索，取得了一些成效，但是上述難題并未得到完全解決。在線上學(xué)習(xí)盛行的當(dāng)下，學(xué)生可以通過足夠豐富的互聯(lián)網(wǎng)資源獲取知識，這樣教師作為知識傳播者的角色已經(jīng)逐漸弱化，但對于教師作為知識整合者的需求卻越來越迫切。作為免疫學(xué)教師，需要研究免疫學(xué)特有的知識結(jié)構(gòu)中蘊含的認知邏輯以及免疫系統(tǒng)的運行規(guī)律，以幫助學(xué)生提高認知效率并獲得運用免疫學(xué)知識的能力，需要在“悟道”的基礎(chǔ)上“傳道”，也是免疫學(xué)教師在信息時代面臨的新挑戰(zhàn)。為此，本教研組嘗試跳出“教”和“學(xué)”的技術(shù)層面，將免疫學(xué)理論內(nèi)容進行歸納總結(jié)，抽象概括出具有一定普遍性的免疫系統(tǒng)運行規(guī)律，即“免疫學(xué)思維”。通過在教學(xué)中以免疫學(xué)思維整合認知內(nèi)容，幫助學(xué)生認識這門課程的核心規(guī)律，形成內(nèi)化的知識體系和思維邏輯，并且在實踐中加以運用，從而達到會學(xué)、會用免疫學(xué)的目的。本文總結(jié)探索了免疫學(xué)思維內(nèi)涵并將其應(yīng)用于教學(xué)中的一些體會。

1 提出“免疫學(xué)思維”的背景和過程

首先，醫(yī)學(xué)免疫學(xué)知識結(jié)構(gòu)相對特殊，呈網(wǎng)絡(luò)狀，每個知識點通常都關(guān)聯(lián)多個其他知識點，因此免疫學(xué)很難采用由淺入深、由表及里、循序漸進的教學(xué)過程，而是需要從構(gòu)建整體框架入手，先形成總體輪廓，再逐一細化網(wǎng)絡(luò)中各重要節(jié)點的結(jié)構(gòu)和功能特征，最后再通過節(jié)點間的相互聯(lián)系形成協(xié)同聯(lián)動具有功能的有機體，即免疫學(xué)教學(xué)更適合“總-分-總”的認知邏輯，就需要構(gòu)建一個能夠支撐免疫學(xué)基礎(chǔ)理論內(nèi)容的框架。其次，免疫學(xué)與醫(yī)學(xué)實踐聯(lián)系緊密，需要學(xué)生能夠利用所學(xué)知識分析和解決醫(yī)學(xué)問題，這就要求學(xué)生頭腦中形成免疫學(xué)的思維邏輯。思維是認識過程的高級階段，它探索與發(fā)現(xiàn)事物的內(nèi)部本質(zhì)聯(lián)系和規(guī)律性，借助于已有的知識和經(jīng)驗、已知的條件推測未知的事物［4］。將免疫學(xué)現(xiàn)象和機制進行更高層次的抽象概括，找到普遍性的規(guī)律，就可以引導(dǎo)認知和思辨，使免疫學(xué)易學(xué)可用。因此，要改變免疫學(xué)教與學(xué)的被動局面，需要在認知高層面上思考免疫學(xué)理論中蘊含的規(guī)律和共性。

早在十多年前，就有學(xué)者提出應(yīng)該轉(zhuǎn)變對免疫學(xué)教學(xué)的傳統(tǒng)觀念，引導(dǎo)學(xué)生去感受免疫學(xué)的哲理美、抽象美［3］。此后有更多學(xué)者關(guān)注免疫學(xué)中的哲學(xué)思維，認為運用哲學(xué)思維有助于揭示免疫學(xué)的本質(zhì)，發(fā)掘?qū)W生的綜合思辨潛能，有效提高免疫學(xué)教學(xué)質(zhì)量，并探討了免疫學(xué)理論中所包含的哲學(xué)思維，如普遍聯(lián)系和辯證統(tǒng)一規(guī)律［5-6］。此后，還有學(xué)者提到在免疫學(xué)教學(xué)中應(yīng)該引導(dǎo)學(xué)生發(fā)現(xiàn)、體會、形成并逐步運用平衡思維［7］。特別需要提到的是，2018年全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會上，聞玉梅院士發(fā)表終身成就獎獲獎感言“免疫學(xué)有十分深奧的哲理內(nèi)涵——要有哲學(xué)思維”。因此，免疫學(xué)界存在共識對于免疫學(xué)理論中存在的哲學(xué)規(guī)律有助于指導(dǎo)教與學(xué)存在共識。目前已有的文獻還未見到適用于教學(xué)的關(guān)于對免疫學(xué)哲學(xué)內(nèi)涵的闡述。因此，本教研組從自己的教學(xué)經(jīng)驗和體會出發(fā)，嘗試提出免疫學(xué)思維的概念，希望能拋磚引玉，激發(fā)對免疫學(xué)哲學(xué)內(nèi)涵的更多討論并促進免疫學(xué)教學(xué)。

2 “免疫學(xué)思維”的內(nèi)涵

2.1 時間和空間思維 免疫系統(tǒng)各組分成長和運動的規(guī)律，簡稱為時空觀。包括兩方面內(nèi)容：一方面，從適應(yīng)性免疫細胞的發(fā)育分化過程觀察， T、B淋巴細胞所處的空間、表型、行為和功能按一定規(guī)律隨時間發(fā)生變化。先是在中樞免疫器官隨機形成特異性抗原受體并經(jīng)歷篩選，然后移行到外周免疫器官，在合適條件下發(fā)生選擇性克隆增殖及分化，最后進入三級淋巴組織產(chǎn)生生理或病理效應(yīng)。另一方面，從免疫應(yīng)答的過程看，免疫應(yīng)答的參與成分、場所和應(yīng)答機制隨時間進展按一定規(guī)律發(fā)生變化。先是在抗原進入部位出現(xiàn)固有免疫應(yīng)答，然后隨著抗原進入或被攜帶到外周免疫器官，適應(yīng)性免疫應(yīng)答被激活，最后在效應(yīng)部位適應(yīng)性免疫與固有免疫共同協(xié)作，完成對抗原的清除。時空觀意味著免疫系統(tǒng)各組分的狀態(tài)和功能與其所處的時間和空間密切相關(guān)，不能進行簡單、僵化的定義和描述。

2.2 平衡和調(diào)節(jié)思維 免疫系統(tǒng)正常運行的規(guī)律，貫穿免疫細胞發(fā)育分化和免疫應(yīng)答的各個階段，簡稱平衡觀。主要包括兩個方面：一方面免疫系統(tǒng)本身分化正向應(yīng)答和負向應(yīng)答的免疫細胞，影響免疫應(yīng)答的走向；另一方面免疫應(yīng)答各環(huán)節(jié)都存在正向和負向調(diào)控機制，使免疫應(yīng)答的幅度和時長受到限制。平衡和調(diào)節(jié)普遍存在，考慮免疫應(yīng)答的進程和結(jié)局時要參考正向和負向兩方面的調(diào)節(jié)因素。

2.3 普遍性與特殊性思維 普遍性與特殊性思維是免疫系統(tǒng)在特定條件下的應(yīng)答規(guī)律。在特定的抗原、宿主等條件下，免疫應(yīng)答在遵循普遍規(guī)律（時空觀、平衡觀）的同時，表現(xiàn)出一定特殊性。特殊性對于正確認識免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機制，制定有效的防治策略具有重要意義，因此對于某一特定免疫應(yīng)答，需要在普遍性的基礎(chǔ)上疊加其特殊性。

以上3種思維構(gòu)成了理解免疫系統(tǒng)組分結(jié)構(gòu)與功能、免疫應(yīng)答規(guī)律和免疫性疾病時的思維邏輯。在教學(xué)中植入和強化免疫學(xué)思維，有助于理清免疫學(xué)網(wǎng)狀知識結(jié)構(gòu)的脈絡(luò)，形成分析和解決免疫學(xué)問題的方法。

在我校臨床醫(yī)學(xué)紅醫(yī)班（本科直博班）的醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)中進行了培養(yǎng)免疫學(xué)思維的嘗試。過程分為3個階段，分別為啟蒙階段、植入和強化階段、運用和操練階段，主要對應(yīng)免疫學(xué)概論、基礎(chǔ)免疫學(xué)和臨床免疫學(xué)部分的學(xué)習(xí)。在啟蒙階段，通過對免疫系統(tǒng)、免疫應(yīng)答、免疫功能與免疫性疾病的介紹引出免疫學(xué)思維的基本內(nèi)容；在植入和強化階段，通過學(xué)習(xí)免疫應(yīng)答各組分的特點及其在免疫應(yīng)答中扮演的角色，深入理解并反復(fù)驗證免疫學(xué)思維中歸納總結(jié)的免疫系統(tǒng)形成和運行的規(guī)律；最后在臨床免疫學(xué)部分，運用前面學(xué)到的免疫學(xué)思維規(guī)律分析特定條件下免疫應(yīng)答機制和特點，形成分析和解決免疫學(xué)問題的章法。每個階段根據(jù)學(xué)習(xí)內(nèi)容和教學(xué)目標(biāo)的不同采用講授、CBL（以病例為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)）、PBL（以問題為基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)）、翻轉(zhuǎn)課堂等不同的學(xué)習(xí)方式（表1）。

表1 以培養(yǎng)免疫學(xué)思維為目標(biāo)的醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課程教學(xué)設(shè)計Tab.1 Teaching design of Medical Immunology course aiming at training immunological thinking

3.1 時空觀在教學(xué)中的應(yīng)用 免疫細胞隨時間變化在不同空間的移行和運動是免疫系統(tǒng)不同于機體其他系統(tǒng)的重要特征之一，因此時空觀對于理解免疫系統(tǒng)各組分的功能及其相互作用十分重要。在緒論部分教師們會向?qū)W生強調(diào)時空觀的重要性，并通過對免疫應(yīng)答和克隆選擇學(xué)說的簡介使其具象化。后面基礎(chǔ)免疫學(xué)各章節(jié)是對時空觀細節(jié)的展開，在共同的時空框架下，免疫應(yīng)答各組分扮演的角色分明，各章節(jié)、知識點之間的聯(lián)系脈絡(luò)清晰，便于學(xué)生理解和接受。

將時空觀引入多處教學(xué)難點的學(xué)習(xí)中。①細胞因子的網(wǎng)絡(luò)性，復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)常常使學(xué)生感到困惑，但如果學(xué)生用時空觀理解這一網(wǎng)絡(luò)，就會發(fā)現(xiàn)細胞因子的網(wǎng)絡(luò)性是循序發(fā)生的。在免疫應(yīng)答過程中某一特定的時間和空間，某種免疫細胞通過細胞因子與特定的鄰近細胞進行相互作用。他們之間通過細胞因子傳遞的信息簡單而明確，這樣看似混亂的平面網(wǎng)狀系統(tǒng)就隨時空線索的展開變得簡明有序。②MHC分子的功能，MHC分子涉及T細胞發(fā)育、識別、活化、效應(yīng)等多個階段，各階段看似并無直接聯(lián)系，但是如果引入時空觀，這些階段分別對應(yīng)T細胞MHC限制性的形成、MHC限制性對T細胞識別不同來源的抗原分隔以及對T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)分隔，從而凸顯出MHC限制性的意義，將針對不同來源的抗原適應(yīng)性免疫應(yīng)答限制在特定軌道內(nèi)。③樹突狀細胞在成熟過程中表型和功能的變化。④B細胞發(fā)育和分化過程中免疫球蛋白V區(qū)和C區(qū)基因重排的意義等。通過強調(diào)時空觀，將扁平的認知內(nèi)容擴展為具有時間和空間縱深的劇本，使學(xué)生易于理解、吸收和拓展。

3.2 平衡觀在教學(xué)中的應(yīng)用 免疫系統(tǒng)的重要功能是對病原體或危險信號產(chǎn)生正向應(yīng)答，但是應(yīng)答會破壞機體穩(wěn)態(tài)，進而影響生理功能，因此免疫系統(tǒng)既要隨時準備活化又要在活化后盡可能迅速恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，達到動態(tài)的平衡狀態(tài)，這需要靈活的激活機制和強大的調(diào)節(jié)機制。平衡觀有助于理解免疫應(yīng)答活化和效應(yīng)的控制機制。①固有免疫活化，穩(wěn)態(tài)下，由于殺傷活化受體和殺傷抑制受體信號相互平衡，NK細胞不產(chǎn)生殺傷作用；補體活化替代途徑中液相C3轉(zhuǎn)化酶不斷自發(fā)形成，同時又不斷被降解，也不發(fā)生活化。而病原體入侵打破原有平衡就會導(dǎo)致NK細胞的活化和補體的迅速激活。②適應(yīng)性免疫的負反饋調(diào)節(jié)，免疫應(yīng)答啟動后需要控制在合適的強度和范圍內(nèi)，因此免疫系統(tǒng)還進化出多種負向調(diào)節(jié)機制，如T細胞和B細胞在活化增殖過程中會通過表達抑制性受體受到抗原提呈細胞或抗原抗體復(fù)合物的負反饋調(diào)節(jié)。③對免疫效應(yīng)的調(diào)節(jié)，機體有多種機制抑制免疫效應(yīng)造成的病理損傷，如自身細胞表達抑制補體活性的表面分子，表達抑制效應(yīng)性T細胞活性PD-L1等分子。④對免疫細胞亞群和數(shù)量調(diào)節(jié)，自然調(diào)節(jié)性T細胞的分化、活化誘導(dǎo)細胞死亡等都反映了免疫系統(tǒng)平衡的規(guī)律。通過強調(diào)平衡與調(diào)節(jié)規(guī)律，使學(xué)生認識到平衡與調(diào)節(jié)在免疫系統(tǒng)運行中普遍存在，可以利用這一規(guī)律來操控免疫應(yīng)答，腫瘤的免疫檢查點療法就是此思維的一個典型成功案例。

3.3 普遍性和特殊性思維在教學(xué)中的應(yīng)用 普遍性寓于特殊性之中，并通過特殊性表現(xiàn)。盡管免疫應(yīng)答具有普遍規(guī)律，但是不同條件下免疫應(yīng)答的參與組分和應(yīng)答機制都不盡相同，各有特點，需要在時空觀和平衡觀的框架下具體問題具體分析。①抗原的特殊性，機體針對不同類型的病原體如細菌和病毒的免疫防御機制不同，即使同為病毒流感病毒與新型冠狀病毒引起的免疫反應(yīng)有很大差異。此外，針對自身抗原、腫瘤抗原和移植抗原的免疫應(yīng)答也都有各自的特點，相應(yīng)采取的免疫學(xué)防治措施也不盡相同。②應(yīng)答部位的特殊性，黏膜免疫和某些區(qū)域免疫區(qū)別于系統(tǒng)性免疫。③個體的特殊性，免疫缺陷個體和特應(yīng)性個體的免疫應(yīng)答與免疫健全的人不同，臨床表現(xiàn)特殊。通過分析特定條件下免疫應(yīng)答的特殊性，可以幫助學(xué)生更好地理解免疫應(yīng)答的普遍規(guī)律，同時使他們認識到在進行臨床醫(yī)學(xué)實踐和科學(xué)研究時，要做到具體案例具體分析，在把握共性的同時，充分認識個案的特殊性，才能更好地解決問題。

4 評價與展望

采用免疫學(xué)思維整合醫(yī)學(xué)免疫學(xué)理論課教學(xué)的優(yōu)勢體現(xiàn)在“易學(xué)”和“好用”?！耙讓W(xué)”表現(xiàn)為在免疫學(xué)思維的框架下展開免疫學(xué)基礎(chǔ)理論，免疫系統(tǒng)各組分在免疫應(yīng)答中的角色和相互關(guān)系明確，自身的發(fā)育分化脈絡(luò)清晰，而各組分在各個階段的結(jié)構(gòu)、表型、功能都與其角色相適應(yīng)，這樣在把握免疫學(xué)思維總綱的基礎(chǔ)上，一些教學(xué)中的難點就可以迎刃而解；同時免疫學(xué)思維的概括，使學(xué)生在學(xué)習(xí)中更宏觀。例如，在免疫耐受機制的理解中，沒有引入免疫學(xué)思維，學(xué)生對中樞耐受和外周耐受機制的理解就比較機械，也容易困惑、混淆，引入免疫學(xué)思維后，學(xué)生就很容易理解中樞耐受和外周耐受是在淋巴細胞發(fā)育的不同階段免疫系統(tǒng)對自身反應(yīng)性T、B細胞采取的清除或抑制措施。

“好用”表現(xiàn)為學(xué)生可以用免疫學(xué)思維來分析免疫學(xué)現(xiàn)象，推測機制或預(yù)見結(jié)果。比如通過翻轉(zhuǎn)課堂學(xué)習(xí)腫瘤免疫時，學(xué)生利用普遍性和特殊性思維，比較腫瘤抗原與微生物抗原的異同，推測出腫瘤抗原具有免疫原性較低，容易變異的特點；在分析腫瘤免疫逃逸的可能機制時，根據(jù)時空觀和平衡觀的思路，逐項分析抗原特異性T細胞活化和效應(yīng)階段正向刺激減弱、負向抑制作用增強等因素。因此，通過在教學(xué)過程中植入和運用免疫學(xué)思維，使學(xué)生打下了扎實的免疫學(xué)理論基礎(chǔ)，提升了學(xué)生對免疫學(xué)知識的理解和整合能力、分析問題和解決問題的能力，為執(zhí)業(yè)勝任能力和終身學(xué)習(xí)奠定了良好的基礎(chǔ)。

本教研組通過多年醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)改革和實踐，得出探索和提煉免疫學(xué)理論中的哲學(xué)內(nèi)涵是提升免疫學(xué)教學(xué)質(zhì)量的必由之路，也是信息時代為克服知識碎片化的弊端以及對免疫學(xué)知識和規(guī)律進行系統(tǒng)性歸納和概括。希望后期有更多的免疫學(xué)教育工作者對此進行探討。