姚華龍

[深圳平樂骨傷科醫(yī)院（深圳市坪山區(qū)中醫(yī)院）檢驗科，廣東 深圳 518118]

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨骼疾病，可導(dǎo)致骨脆性增加，患者易發(fā)生骨折[1]。OP發(fā)病率隨年齡增長而增加，我國老年OP發(fā)病率為59.89%，OP并發(fā)骨折者占全部OP患者的9.6%[2]，且OP還會引起慢性腰背疼痛等，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[3]。骨保護素（osteoprotegerin，OPG）是骨代謝關(guān)鍵因子，可抑制破骨細(xì)胞活性。吡啶啉（pyridinoline，PYR）是骨中細(xì)胞外基質(zhì)成熟膠原的代謝產(chǎn)物，可反映破骨細(xì)胞活性。OPG和PYR與OP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。由于機體成骨與破骨常呈動態(tài)變化，單獨依靠OPG、PYR不能準(zhǔn)確反映成骨與破骨之間的平衡狀態(tài)，因此本研究采用OPG/PYR比值來衡量成骨與破骨之間的平衡。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝和骨轉(zhuǎn)換的重要肽類激素，既有成骨作用，又有破骨作用，對骨形成具有雙向調(diào)節(jié)作用[5]。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是敏感的非特異性炎癥指標(biāo)，在OP的發(fā)病中起著重要作用[6-7]。本研究擬探討PTH、CRP、OPG/PYR比值在老年OP患者中的臨床意義，旨在為OP防治提供參考依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年3月—2021年1月深圳平樂骨傷科醫(yī)院就診的疑似OP患者137例，其中男57例，女80例，年齡50～86歲。根據(jù)是否確診OP分為OP組（32例）和非OP組（105例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）OP符合《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南（2018）》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并慢性腎功能不全、甲狀（旁）腺疾病和消化系統(tǒng)疾病；（2）風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；（3）惡性腫瘤患者；（4）有甲狀腺素、激素等影響骨代謝的藥物服用史；（5）因疾病無法接受日光照射；（6）過早絕經(jīng)（＜40歲）。本研究經(jīng)深圳平樂骨傷科醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有對象的臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史、腰椎和股骨頸骨密度（bone mineral density，BMD）、既往史（高脂血癥、冠心病、高血壓）、吸煙史。

1.2.2 PTH、CRP、OPG和PYR檢測 采集所有研究對象入院24 h內(nèi)的空腹靜脈血2 mL，1 200×g離心分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清PTH、OPG，試劑盒均購自艾萊薩生物科技（上海）有限公司（PTH的最低檢測限為＜1.0 pg/mL，線性范圍為16.5～1 100.0 pg/mL，批間、批內(nèi)變異系數(shù)分別為＜15%、＜10%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r2=0.991；OPG的最低檢測限為＜1.0 pg/mL，線性范圍為6.50～1 500.0 pg/mL，批間和批內(nèi)變異系數(shù)均＜10%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r2=0.990）。采用免疫比濁法檢測CRP，試劑購自寶生物工程（大連）有限公司，檢測儀器為17600-020全自動生化分析儀（日本日立公司）。收集所有對象晨尿2 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定尿液PYR，試劑盒購自北京中生北控生物科技股份有限公司（最低檢測限為＜1.0 pg/mL，線性范圍為12.5～1 200.0 pg/mL，批間、批內(nèi)變異系數(shù)均為＜10%，標(biāo)準(zhǔn)曲線r2=0.994）。

1.2.3 BMD測定 采用DPX-MD型測量儀（美國Madison公司）測量所有對象入院24 h內(nèi)的腰椎（L2～4）正位和右股骨頸的BMD。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗評估計量資料的分布狀態(tài)。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用Pearson相關(guān)分析評估雙變量之間的相關(guān)性；兩變量同時與第三變量相關(guān)時，采用偏相關(guān)分析進(jìn)行評估。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分析建立各項指標(biāo)診斷OP的聯(lián)合檢測方程，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項指標(biāo)單項檢測和聯(lián)合檢測診斷OP的效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 OP組與非OP組各項指標(biāo)比較

OP組糖尿病比例和血清PTH、CRP水平高于非OP組（P＜0.05），腰椎BMD、股骨頸BMD、OPG/PYR比值均低于非OP組（P＜0.05）。2個組之間年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、飲酒史比例、吸煙史比例、高脂血癥比例、冠心病比例、高血壓比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 OP組與非OP組各項指標(biāo)比較

2.2 PTH、CRP、OPG/PYR比值與腰椎BMD、股骨頸BMD的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，PTH、CRP與腰椎BMD、股骨頸BMD均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），OPG/PYR比值與腰椎BMD、股骨頸BMD均呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 PTH、CRP、OPG/PYR比值與腰椎BMD、股骨頸BMD的相關(guān)性

2.3 偏相關(guān)分析結(jié)果

偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，控制糖尿病因素后，PTH、CRP、OPG/PYR比值仍與腰椎BMD和股骨頸BMD有關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 偏相關(guān)分析結(jié)果

2.4 PTH、CRP、OPG/PYR比值診斷OP的效能

采用二元Logistic回歸分析建立各項指標(biāo)診斷OP的聯(lián)合檢測方程為：Logit（P）=-1.803+4.226×PTH+3.009×CRP-2.154×OPG/PYR比值。ROC曲線分析結(jié)果顯示，PTH、CRP、OPG/PYR比值單項檢測和聯(lián)合檢測診斷OP的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.856、0.826、0.861、0.912。見表4、圖1。

表4 PTH、CRP、OPG/PYR比值診斷OP的效能

圖1 PTH、CRP、OPG/PYR比值診斷OP的ROC曲線

3 討論

老年OP患者極易發(fā)生骨折，嚴(yán)重危害老年人的健康，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[9]。因此，探討OP相關(guān)生物標(biāo)志物，積極防治OP非常重要。

PTH是甲狀旁腺分泌的單鏈多肽蛋白，對骨具有雙向調(diào)節(jié)作用，可直接作用于骨組織和腎臟，通過促進(jìn)1-α羥化酶使25-羥基維生素D轉(zhuǎn)化為活性形式——1，25-羥基維生素D ，增強腸鈣吸收，發(fā)揮成骨作用，而持續(xù)性PTH刺激可導(dǎo)致重吸收增強，起到破骨作用[10-11]。目前，PTH與OP的關(guān)系尚存爭議。張偉等[12]的研究結(jié)果顯示，血清PTH水平與老年骨折患者BMD呈負(fù)相關(guān)（r=-0.357，P＜0.05），可作為診斷OP的有效指標(biāo)。而田志等[13]的研究結(jié)果顯示，老年骨折患者PTH水平與第1～4腰椎、全髖關(guān)節(jié)、股骨頸BMD無相關(guān)關(guān)系（r值分別為0.114、0.089、0.076，P＞0.05）。本研究結(jié)果顯示，OP組PTH水平高于非OP組（P＜0.05），且PTH水平與腰椎BMD和股骨頸BMD呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.778、-0.754，P＜0.05）。不同研究之間結(jié)論的差異可能與相關(guān)指標(biāo)檢測方法和病例入選標(biāo)準(zhǔn)等不同有關(guān)。PTH水平升高，會使骨轉(zhuǎn)換率增加，骨分解和吸收增強，導(dǎo)致骨量降低，進(jìn)而發(fā)生OP。OP有許多公認(rèn)的危險因素，如年齡、性別（女性）、缺乏運動、吸煙、維生素D缺乏等。近年來發(fā)現(xiàn)炎癥也與OP有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，老年OP患者血清CRP水平顯著升高，且與腰椎BMD和股骨頸BMD有關(guān)。楊志宏等[14]發(fā)現(xiàn)，血清高敏CRP能敏感地反映老年2型糖尿病患者早期骨代謝情況，可用于預(yù)測OP的發(fā)生。韓學(xué)明等[15]全面分析了基線炎癥標(biāo)志物水平、炎癥標(biāo)志物變化和老年人骨質(zhì)流失的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高敏CRP與骨丟失和骨吸收顯著相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。提示靶向抗炎治療可能對預(yù)防OP具有潛在作用。目前，CRP本身是否就是骨吸收介導(dǎo)因子（類似于其在動脈粥樣硬化中的作用）尚不清楚，有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實。

OPG為多聚糖蛋白結(jié)構(gòu)，可通過結(jié)合生長抑素、PTH等激素的末端磷酸化修飾結(jié)構(gòu)，調(diào)控骨質(zhì)代謝[16]。OPG可促進(jìn)骨鹽和鈣、磷沉積，抑制破骨細(xì)胞活性，并影響腎小管對鈣、磷的重吸收，避免鈣、磷過度排泄所致的骨質(zhì)流失。多項研究證實，OPG作為保護性因素在OP中異常表達(dá)[17-18]。PYR由成熟膠原降解而來，是Ⅰ型膠原分子構(gòu)成膠原纖維的交聯(lián)物，骨吸收膠原后，PYR變成降解產(chǎn)物，被釋放入血液循環(huán)，40%以游離形式、60%以結(jié)合形式隨尿排出[19]。由于PYR無法在合成膠原時被重新利用，因此不受膠原降解的影響，且其表面有明膠包裹，腸黏膜無法吸收，故不受飲食影響，是骨組織高度特異性的指標(biāo)，被認(rèn)為是非常有價值的骨吸收指標(biāo)，可直接反映骨吸收情況，且較BMD變化更敏感[20]。彭俊洋[21]的研究結(jié)果顯示，尿PYR可特異地反映骨吸收和骨形成，是診斷中老年女性O(shè)P的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，OP患者OPG/PYR比值顯著降低，且與BMD有關(guān)。原因可能為：在OP早期，OPG/核因子κB活化因子受體/核因子κB活化因子受體配體系統(tǒng)平衡被打破，骨吸收增加，PYR水平升高，骨形成相應(yīng)增加，OPG水平代償性升高；隨著OP病情的進(jìn)展，在多種因素（如炎癥因子）的作用下，OPG不斷被消耗，水平降低，最終導(dǎo)致OPG/PYR比值降低。因此，OPG/PYR比值可作為OP的評價指標(biāo)。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，PTH＞72.87 pg/mL、CRP＞9.79 mg/L、OPG/PYR比值≤0.89時，應(yīng)高度懷疑OP，而3項指標(biāo)聯(lián)合檢測診斷OP的AUC為0.912，這為臨床判斷OP提供了更有效的量化參考指標(biāo)。

綜上可知，PTH、CRP、OPG/PYR比值與OP有關(guān)，或可用于OP的輔助診斷和病情監(jiān)測，為臨床OP的診治提供參考依據(jù)。