鄭家華， 姚艷影， 高慶玲， 董 曄

（承德市中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河北 承德 067000）

介入治療是急性心肌梗死（acute myocardial infaction，AMI）的主要治療方法，可快速實現(xiàn)心肌再灌注，挽救缺血心肌[1-2]，但部分患者治療后仍會發(fā)生嚴(yán)重心律失常、心肌梗死等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE），影響預(yù)后[3]。因此，尋找可用于有效評估AMI患者介入治療后MACE發(fā)生風(fēng)險的方法至關(guān)重要。脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]是氧化磷脂的主要脂蛋白載體，具有阻斷纖溶酶原活化進程、促進平滑肌細(xì)胞異常增殖等作用，參與了動脈粥樣硬化斑塊形成過程[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白（apolipoprotein，apo）B/apo A-1比值可有效評估動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生風(fēng)險[5]。Lp（a）、apo B/apo A-1比值在冠心病患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度評估方面具有重要價值[6-7]，但其是否能用于AMI患者介入治療后病情變化的預(yù)測尚缺乏研究。為此，本研究擬探討Lp（a）、apo B/apo A-1比值在AMI患者介入治療預(yù)后評估中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年7月—2019年10月承德市中心醫(yī)院住院行介入治療的AMI患者200例，其中女71例、男129例，年齡（59.37±5.29）歲；發(fā)病至介入治療的時間為（3.03±0.52）h。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合相關(guān)專家共識[8]中的標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合介入治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性心臟病、心臟瓣膜病、肺心病等嚴(yán)重心臟疾??；（2）近12個月內(nèi)有免疫抑制劑或類固醇等藥物服用史；（3）既往有心肌梗死或冠狀動脈血運重建病史；（4）合并肝、腎等重要臟器功能障礙；（5）合并急、慢性感染或血液系統(tǒng)疾病；（6）精神行為異常。對所有行介入治療的患者進行6個月隨訪，根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE組（47例）、無MACE組（153例）。本研究經(jīng)承德市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 采用調(diào)查問卷形式收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、發(fā)病至介入治療時間、入院時心率、梗死部位、高血壓史、糖尿病史、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、Lp（a）、apo B、apo A-1、氨基末端B型鈉尿肽原（aminoterminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、血糖、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等臨床資料。采用HY-M3彩色多普勒超聲診斷儀（無錫海鷹電子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司）檢測LVEF。

1.2.2 實驗室指標(biāo)檢測 采集所有對象介入治療前的清晨空腹靜脈血5 mL，5 000×g離心10 min，分離血清，-80℃保存待檢。血糖試劑購自瑞士羅氏公司，TC、TG、HDL-C、LDL-C、CRP試劑購自南京建成生物工程研究所，Lp（a）、apo B、apo A-1試劑購自德賽診斷系統(tǒng)（上海）有限公司，檢測儀器為AU640全自動生化分析儀（日本奧林巴斯公司）。采用D-10糖化血紅蛋白分析儀（美國伯樂公司）檢測HbA1c。采用ADVIA Centaur CP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國西門子公司）及配套試劑（化學(xué)發(fā)光法）檢測cTnI。采用cobas e 601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑（電化學(xué)發(fā)光法）檢測NT-ProBNP。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，2個組之間比較采用t檢驗。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關(guān)分析評估Lp（a）、apo B/apo A-1比值與NT-proBNP、LVEF、LDL-C的相關(guān)性。采用Cox回歸分析評估AMI患者介入治療后MACE發(fā)生的影響因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價Lp（a）、apo B/apo A-1比值判斷MACE發(fā)生的效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MACE組與無MACE組一般資料比較

MACE組NT-proBNP、LDL-C均高于無MACE組（P＜0.05），LVEF低于無MACE組（P＜0.05）。MACE組與無MACE組之間性別、年齡、BMI、發(fā)病至介入治療時間、入院時心率、梗死部位分布、高血壓史比例、糖尿病史比例、HDL-C、cTnI、血糖、HbA1c、TC、TG、CRP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MACE組與無MACE組一般資料比較

2.2 MACE組與無MACE組Lp（a）、apo B/apo A-1比值比較

MACE組Lp（a）、apo B/apo A-1比值均高于無MACE組（P＜0.05）。見表2。

表2 MACE組與無MACE組Lp（a）、apo B/apo A-1比值比較

2.3 Lp（a）、apo B/apo A-1比值與LVEF、NT-proBNP、LDL-C的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，Lp（a）、apo B/apo A-1比值與NT-proBNP、LDL-C均呈正相關(guān)（P＜0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 Lp（a）、apo B/apo A-1比值與NT-proBNP、LVEF、LDL-C的相關(guān)性

2.4 AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的影響因素

以AMI介入治療6個月后是否發(fā)生MACE為因變量（0=未發(fā)生，1=發(fā)生），以Lp（a）、apo B/apo A-1比值為自變量[以200例AMI患者Lp（a）的中位數(shù)（345.6 mg/L）和apo B/apo A-1比值的均值（0.98）作為臨界值進行賦值，Lp（a）＜345.6 mg/L為1，≥345.6 mg/L為2；apo B/apo A-1比值＜0.98為1，≥0.98為2]，采用Cox回歸分析評估AMI介入治療后發(fā)生MACE的危險因素。結(jié)果顯示，Lp（a）、apo B/apo A-1比值是AMI患者介入治療后MACE發(fā)生的影響因素[風(fēng)險比（hazard ratio，HR）分別為2.347、2.476，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為1.459～3.774、1.561～3.928]。見表4。

表4 AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的影響因素

2.5 Lp（a）、apo B/apo A-1比值單項和聯(lián)合檢測判斷AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的效能

以發(fā)生MACE為陽性，未發(fā)生MACE為陰性，繪制Lp（a）、apo B/apo A-1比值判斷AMI患者介入治療后MACE發(fā)生的ROC曲線。采用Logistic回歸模型構(gòu)建Lp（a）、apo B/apo A-1比值聯(lián)合檢測模型：Logit（P）=-18.257+0.853×Lp（a）+0.907×apo B/apo A-1比值。結(jié)果顯示，Lp（a）、apo B/apo A-1比值單項檢測及聯(lián)合檢測模型判斷AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.798、0.821、0.898。見表5、圖1。

表5 Lp（a）、apo B/apo A-1判斷AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的效能

圖1 Lp（a）、apo B/apo A-1比值單項和聯(lián)合檢測判斷AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的ROC曲線

3 討論

有研究結(jié)果顯示，Lp（a）水平升高，冠心病患者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險也隨之升高[9]。本研究結(jié)果顯示，MACE組血清Lp（a）水平高于無MACE組（P＜0.05），其機制可能為：（1）Lp（a）中apo（a）通過損傷動脈內(nèi)皮進入動脈壁，結(jié)合血漿纖溶酶原競爭細(xì)胞表面受體，形成Lp（a）纖維蛋白復(fù)合物，沉積于血管壁上，利用非受體媒介進入血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成，加快動脈粥樣硬化斑塊生成[10]；（2）Lp（a）通過促炎、促血栓、直接或間接抗纖維溶解作用，刺激循環(huán)系統(tǒng)中被氧化修飾的氧化型LDL-C表達(dá)，激活凝血系統(tǒng)，誘發(fā)內(nèi)皮功能紊亂，繼而增加動脈粥樣硬化的危險性[11-12]。由此可見，Lp（a）可能通過誘導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊形成來促進MACE發(fā)生。NT-proBNP是心肌細(xì)胞分泌的肽類激素。當(dāng)心功能異常時，機體內(nèi)利鈉肽系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致心室負(fù)荷加重，大量釋放NT-proBNP[13]。LVEF下降可有效反映左心室舒張或收縮功能障礙。高LDL-C血癥是AMI患者發(fā)生MACE事件的獨立危險因素[14]。本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，Lp（a）與NT-proBNP、LDL-C呈正相關(guān)（r值分別為0.659、0.738，P＜0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.578，P＜0.05）。這可歸因于Lp（a）升高能引發(fā)心肌功能不良或缺血現(xiàn)象，加重心功能紊亂，誘發(fā)心室重構(gòu)，最終促進MACE發(fā)生[10]。原因可能與AMI患者Lp（a）纖維蛋白復(fù)合物沉積于血管壁上，加快了動脈粥樣硬化斑塊生成，從而引發(fā)心肌缺血有關(guān)。

apo A-1、apo B分別是HDL-C和LDL-C的主要載脂蛋白，其中apo A-1具有抗氧化、抗炎、抗血栓形成等作用[15]；apo B可釋放大量細(xì)胞因子，抑制纖溶系統(tǒng)，加劇血管炎癥反應(yīng)，加快斑塊形成[16]。李林芝等[17]的研究結(jié)果顯示，apo B/apo A-1比值可有效反映促動脈粥樣硬化顆粒與抗動脈粥樣硬化顆粒之間的平衡關(guān)系。2017年，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）聯(lián)合美國內(nèi)分泌學(xué)院（American College of Endocrinology，ACE）發(fā)布的相關(guān)指南[18]指出，apo B/apo A-1比值有助于評估動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，apo B/apo A-1比值升高可能會增加AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的危險因素（HR=2.476，95%CI為1.561～3.928），這可能是因為apo B/apo A-1比值升高可促進總膽固醇轉(zhuǎn)運、吸收與代謝，誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞吞噬氧化修飾LDL-C，使泡沫細(xì)胞增多，激活炎性反應(yīng)，從而引發(fā)血管動脈粥樣硬化，促使MACE發(fā)生[19-20]。本研究Cox回歸分析結(jié)果顯示，apo B/apo A-1比值≥0.98是AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的獨立危險因素。這表明apo B/apo A-1比值在AMI患者介入治療預(yù)后評估中具有一定的臨床價值，建議臨床對于介入治療后apo B/apo A-1比值升高的AMI患者，盡早予以日常生活方式和對應(yīng)藥物干預(yù)，以預(yù)防MACE的發(fā)生。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，以385.7 mg/L為最佳臨界值，Lp（a）判斷AMI患者發(fā)生MACE的特異性為81.70%。說明Lp（a）有望成為AMI患者介入治療預(yù)后評估的潛在特異性指標(biāo)，有利于指導(dǎo)臨床制定個性化治療方案，改善預(yù)后。但Lp（a）、apo B/apo A-1比值單項檢測判斷AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的敏感性較低，二者聯(lián)合判斷AMI患者介入治療后發(fā)生MACE的AUC最大，為0.898，敏感性、特異性也有所升高，提示Lp（a）、apo B/apo A-1比值聯(lián)合檢測對判斷AMI患者介入治療預(yù)后有較高的可信度。

綜上所述，Lp（a）、apo B/apo A-1比值升高與AMI患者介入治療后發(fā)生MACE有關(guān)，在介入治療的預(yù)后評估中有一定的臨床意義。