殷劍光， 宗雅萍， 沈曉卉， 趙敬坤， 陸愛國

（1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院古北分院普外科，上海 201199）

我國目前每年惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬例，死亡約233.8萬例，已成為嚴重的公共衛(wèi)生事件。其中，結腸直腸癌年發(fā)病數(shù)為38.8萬例，發(fā)病率28.20/10萬，居惡性腫瘤第3位[1]。

多原發(fā)結腸直腸癌（multiple primary colorectal carcinoma，MPCC）是指結腸直腸發(fā)生≥2個互不相連的原發(fā)癌灶。同時或間隔6個月以內發(fā)現(xiàn)的為同時性多原發(fā)結腸直腸癌（synchronous colorectal carcinoma，SCRC）；間隔6個月以上發(fā)現(xiàn)的為異時性多原發(fā)結腸直腸癌 （metachronous colorectal carcinoma，MCRC）[2-3]。

SCRC臨床少見，容易漏診，對于SCRC的發(fā)病特點、病理特征、治療及預后等需不斷總結分析。本研究通過對上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院外科收治的39例SCRC病人進行回顧性分析，研究SCRC的臨床特點和病理特征，并分析預后。

資料與方法

一、診斷標準

目前對SCRC的診斷，主要基于Warren和Moertel所提出的原則[4-5]，參考國內蔡成機[6]的觀點，筆者將SCRC的診斷標準總結如下：①腫瘤經病理檢查均證實為癌；②經病理檢查排除其他癌腫的擴散；③所有結腸直腸癌腫同時或間隔6個月以內發(fā)現(xiàn)；④如位于同一腸段,必須是不同的病理類型或間隔正常黏膜；⑤排除以下，家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis,FAP）、潰瘍性結腸炎癌變、既往結腸直腸癌手術史、結腸直腸癌同時伴遠處轉移。

二、資料收集與方法

通過計算機病案管理系統(tǒng)以及病理科數(shù)據(jù)庫收集瑞金醫(yī)院外科自2012年12月至2018年6月收治并手術且病歷資料完整的1 375例結腸直腸癌病人，結合術前電子腸鏡報告、CT檢查、手術記錄、術后病理結果等資料進行篩選。發(fā)現(xiàn)3例具有明確FAP家族史，4例同時有遠處臟器轉移，1例既往有乙狀結腸癌手術史，均被排除。未發(fā)現(xiàn)有潰瘍性結腸炎癌變病人。最終篩選出符合相關診斷標準的SCRC病例39例，占該數(shù)據(jù)集之中結腸直腸癌手術病人的2.84%，其中6例有消化道惡性腫瘤家族史，占SCRC病人的15.38%。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差描述，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用方差分析。計數(shù)資料以例數(shù)百分比描述，行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、發(fā)病情況

39例SCRC病人中，男27例，女12例，男∶女2.25∶1，平均年齡（59.46±1.80）（30～86）歲。 同期單發(fā)結腸直腸癌病人，男∶女為 1.52∶1，平均年齡（70.36±2.44）（24～84）歲。 SCRC 病人與單發(fā)結腸直腸癌病人性別比例差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，χ2=1.344）。SCRC病人比同期單發(fā)結腸直腸癌病人更年輕（P＜0.001，t=27.674）（見表 1）。 病人主訴多為便血及腹痛，其中便血者 21例，占 53.84%（21/39）；腹痛者13例，占33.33%（13/39）；排便習慣改變者12例，占30.77%（12/39），與單發(fā)結腸直腸癌病人主訴類似。

二、術前診斷

所有病人術前常規(guī)行腸鏡及全腹部增強CT檢查。39例SCRC病人中，術前電子腸鏡發(fā)現(xiàn)全部病灶且活檢病理確診者占45.95%（17/37），術前CT診斷率21.21%（7/33），腸鏡結合CT術前診斷率達69.23%（27/39），提示SCRC診斷主要靠內鏡檢查來明確，全腹部增強CT檢查為重要輔助手段，兩者結合，明顯提高同時性多原發(fā)癌灶檢出率。3例術前腸鏡發(fā)現(xiàn)可疑病灶，多為直徑＞1 cm的息肉，術中腸鏡復查并定位后一并切除，術后病理確診。4例通過術中腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)病灶。3例術前未能診斷，系術后根據(jù)病理結果偶然發(fā)現(xiàn)，漏診率為7.69%。2例因腫瘤導致腸腔狹窄，腸鏡無法通過行全結腸檢查，術前行PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)全部病灶。結腸直腸癌病人術前常規(guī)檢查癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、CA19-9、CA125、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）等腫瘤標志物。SCRC病人 CEA 陽性率 33.33（13/39）（CEA＞5 μg/L 為陽性），CA19-9 陽性率 17.95%（7/39）（CA19-9＞35 kU/L 為陽性）。39例病人血清AFP和CA125檢測均在正常范圍。同期單發(fā)結腸直腸癌病人CEA陽性率35.62%，CA19-9陽性率為16.19%。CEA陽性率與CA19-9陽性率兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表 1）。

表1 SCRC與單發(fā)結腸直腸癌一般情況和病理資料比較[±s/n（%）]

表1 SCRC與單發(fā)結腸直腸癌一般情況和病理資料比較[±s/n（%）]

a）：年齡為獨立樣本t檢驗，其余為χ2檢驗。

項目 單發(fā)結腸直腸癌 SCRC t/χ2值 P值病例總數(shù) 1 328 39病灶數(shù)量 1 328 83性別1.344 0.246男800（60.24） 27（69.2）女528（39.76） 12（30.8）年齡（歲）a） 70.36±2.44 59.46±1.80 27.674 ＜0.001 CEA 陽性 473（35.62） 13（33.33） 0.077 0.782 CA19-9陽性 215（16.19） 7（17.95） 0.093 0.761合并腺瘤 348（26.20） 28（71.79） 39.797 ＜0.001腺瘤癌變 98（28.16） 15（53.57） 7.960 0.005

三、病灶分布及合并腺瘤情況

39例SCRC病人共計83處腫瘤病灶。其中雙病灶 35例，占 89.74%（35/39），3處病灶 3例，占 7.69%（3/39），4 處病灶 1 例，占 2.56%（1/39）。 進一步分析腫瘤位置，83處病灶中直腸31處 （37.35%，31/83），乙狀結腸 19處 （22.89%，19/83）， 升結腸 10處（12.05%，10/83），橫結腸 9 處（10.84%，9/83），降結腸8 處（9.64%，8/83）,盲腸 6處（7.23%，6/83）。 提示多原發(fā)結腸直腸癌最多見于直腸及乙狀結腸，占60.24%，盲升結腸次之，占19.28%，降結腸最少，占9.64%。

根據(jù)術前腸鏡及術后病理報告，SCRC合并有腺瘤樣息肉28例（71.79%，28/39），其中腺瘤癌變15例（53.57%，15/28）。同期單發(fā)結腸直腸癌病人合并腺瘤者占26.20%（348/1 328），腺瘤癌變者占28.16%（98/348），兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表 1）。

四、手術方式及預后

所有病人均于瑞金醫(yī)院外科行腹腔鏡手術治療。39例病人中，20例多發(fā)病灶位于同一腸段或相鄰位置，行標準腹腔鏡結腸直腸癌根治術。其中腹腔鏡直腸癌根治術9例（包括L-Dixon術5例和LMiles術4例），腹腔鏡乙狀結腸癌根治術5例，腹腔鏡左半結腸癌根治術3例，腹腔鏡右半結腸癌根治術3例。3例多發(fā)病灶位于鄰近腸段，有一定距離，無法行標準腸癌根治術，遂行腹腔鏡擴大結腸直腸癌根治術，其中2例腹腔鏡擴大右半結腸癌根治術，1例腹腔鏡擴大左半結腸癌根治術。16例多發(fā)病灶位于間隔腸段，相距較遠，需進一步擴大手術范圍。其中10例行腸癌分段根治切除術，包括6例L-Dixon+L-右半結腸癌根治術，2例L-Dixon+L-左半結腸癌根治術，1例L-右半結腸癌根治術+LMiles術，1例L-橫結腸癌根治術+L-Miles術。余6例行結腸直腸全切除或次全切除術。其中2例行全結腸直腸切除+末端回腸造瘺，2例保留直腸乙狀結腸，1例保留回盲部，1例保留直腸而行小腸直腸端側吻合術。結果顯示，不同手術方式的手術時間差異有統(tǒng)計學意義（F=4.583，P=0.008），結腸直腸癌分段根治切除手術時間最長。分段根治切除術中出血最多，但組間差異無統(tǒng)計學意義 （F=2.460，P=0.079）。不同手術方式病人住院時間差異無統(tǒng)計學意義（F=1.161，P=0.338），結腸直腸全切除或次全切除手術清掃淋巴結數(shù)目最多（F=5.423，P=0.04）。術后隨訪結果表明，半年后，采用全切除或次全切除的病人每日排便次數(shù)最多（4～5次），且以水樣稀便為主，一定程度上影響術后生活質量。與此同時，分段根治手術組每日排便3次以內，對病人影響較小（見表 2）。

表2 不同手術方式術中及術后情況比較（±s）

表2 不同手術方式術中及術后情況比較（±s）

項目 標準根治術（n=20）擴大根治術（n=3） 分段根治切除術（n=10）全切除或次全切除術（n=6） F值 P值手術時間（min） 144.75±46.97 150.00±50.00 211.00±61.14 200.00±47.85 4.583 0.008術中出血量（mL） 75.00±25.65 133.33±57.74 310.00±43.76 191.67±97.04 2.460 0.079住院時間（d） 21.20±13.53 11.33±5.03 16.20±5.45 15.50±7.40 1.161 0.338術后排便次數(shù)（次/d） 1.95±0.74 3.00±0.50 2.85±1.08 4.17±0.75 11.654 ＜0.001平均淋巴結清掃數(shù)目（n） 17.40±7.56 19.67±12.86 27.90±8.83 28.00±2.90 5.423 0.004

術后隨訪，23例多發(fā)病灶位于同一腸段，行腹腔鏡標準結腸直腸癌根治手術組，3年總生存率（overall survival,OS）100.00%，5年 OS 83.33%。16例多發(fā)病灶位于間隔腸段，行分段根治切除和結腸直腸全切除或次全切除的SCRC病人，3年OS為60.00%，5年OS為44.44%。

進一步統(tǒng)計SCRC病人3年和5年生存率與其自身腫瘤T分期情況（根據(jù)腫瘤病灶T分期嚴重者）和淋巴結轉移情況。分析提示，淋巴結是否轉移不影響病人術后生存，病人T分期越晚，生存率越低，但組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表 3、4）。

表3 淋巴結是否轉移與生存關系的比較（Fisher確切概率法）（%）

表4 不同T分期病人生存情況比較（%）

五、術后病理特點

從形態(tài)上分類，83處病灶隆起型腺癌32處，占38.55%，潰瘍型腺癌19處，占22.89%，潰瘍增殖型腺癌4處，占4.82%，盤狀腺癌2處，占2.41%。此外，腺瘤癌變15處，其余腺癌7處，黏液腺癌4處。共清掃淋巴結854枚，平均每例病人清掃約22個淋巴結；同時也發(fā)現(xiàn)17例病人淋巴結轉移陰性，占43.59%。術后病理分期結果表明，T4期18例（46.15%），T3期 13 例（33.33%），T2期 8 例（20.51%），無 T1期；N0期 17 例（43.59%），N1期 11 例（28.21%），N2期 11例 （28.21%）；TNM 分期， Ⅲ期 22例（56.41%），Ⅱ期 12例（30.77%），Ⅰ期 5例（12.82%），Ⅳ期排除在本研究外（見表5）。

表5 TNM 分期情況（n=39，n）

討 論

SCRC臨床上少見，發(fā)病率低，根據(jù)國內外文獻報道，占同期結腸直腸癌的0.7%～8.0%[7-8]，本研究為2.83%，與文獻報道一致。文獻提示，相對于單發(fā)結腸直腸癌，男性是SCRC發(fā)病的獨立危險因素[9]。本研究SCRC男性發(fā)病率是女性的2.25倍，同期單發(fā)癌男性是女性的1.52倍。兩者差異無統(tǒng)計學意義。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，SCRC與P53基因和MMR基因胚系突變有關，提示結腸直腸癌病人并發(fā)SCRC有遺傳性可能[10]。本研究15.38%的SCRC病人具有家族消化道惡性腫瘤病史，再次提示SCRC發(fā)病的遺傳相關性。

SCRC病人極易漏診。本研究SCRC病人術前腸鏡檢查確診不到一半，腹部增強CT只能發(fā)現(xiàn)約20%的病人，內鏡和全腹部增強CT聯(lián)合檢查，仍有約30%的病人漏診?？赡艿脑蛉缦拢孩賁CRC第二病灶多為腺瘤癌變，體積小，較隱匿，容易漏診；②部分病灶以腸腔外生長為主；③少數(shù)病人術前存在腫瘤所致腸腔狹窄，內鏡無法通過，不能完成全結腸直腸檢查。因此，對于術前因癌性梗阻無法完成全結腸直腸內鏡檢查的病人，術前需仔細閱讀全腹部增強CT等影像檢查。同時術中應仔細行腹腔鏡全結腸探查，必要時聯(lián)合術中內鏡檢查，術后3個月復查腸鏡以免漏診。PET-CT一般用于晚期腫瘤全身掃描評估，本研究發(fā)現(xiàn)其對SCRC診斷具有一定意義和應用前景。尤其對術前伴結腸直腸梗阻的病人，PET-CT檢查可完善術前評估。

SCRC與結腸直腸腺瘤間有密切關系[11]。本研究發(fā)現(xiàn)71.79%的SCRC病人合并腺瘤樣息肉，其中近一半病人存在腺瘤癌變，而同期僅有26.20%的單發(fā)腸癌病人伴有腺瘤樣息肉，其中僅28.16%的病人出現(xiàn)腺瘤癌變，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。腺瘤體積小，且多發(fā)，易忽視。因此，對于結腸直腸癌術前內鏡檢查伴有腺瘤樣息肉病人，需高度警惕SCRC可能。內鏡檢查需格外仔細，尤其遠端結腸直腸需緩慢退鏡檢查，避免遺漏。有必要行更多的腺瘤活檢，體積較大的腺瘤可施夾標記，利于術中再次探查。

本研究SCRC的病理類型主要為腺癌，與文獻報道[12]一致。SCRC最多見于直腸及乙狀結腸，降結腸最少，且以雙病灶常見，占89.74%，4處病灶及以上者少見，僅1例，與何建軍[13]的研究結論類似。

SCRC的治療以手術為主，但對手術方式的選擇仍有較大爭議[14]。本研究39例病人中有20例行標準腹腔鏡腸癌根治術。3例病灶位于鄰近腸段，適當擴大手術范圍完成根治術，未明顯增加手術時間及出血量。通過電話隨訪，3年總生存率100.00%，5年總生存率83.33%，手術效果與單發(fā)結腸直腸癌類似。16例病灶相距較遠，選擇擴大手術范圍，包括行分段根治切除術以及結腸直腸全切除或次全切除術。隨訪結果提示3年總生存率約60.00%，5年總生存率約44.44%。本研究發(fā)現(xiàn)，除腫瘤自身的生物特性外，病灶的位置分布對預后似有一定影響。病灶位于間隔腸段，距離較遠，分布范圍廣，選擇行分段根治切除以及結腸直腸全切除或次全切除術。隨著手術范圍的擴大，清掃的淋巴結數(shù)目明顯增加，卻并未帶來實際的生存獲益。與標準根治術病人相比，預后較差，尤其6例有消化道腫瘤家族史的SCRC病人，病灶均位于間隔腸段。預后較差，可能與手術時間延長、出血增加和大范圍手術的創(chuàng)傷等相關。有限的資料也在一定程度上提示手術治療的局限性。

對病人術后生活質量情況進行電話隨訪。病人普遍反映并強調稀便和排便次數(shù)的增加影響生活。標準根治術病人多于半年后恢復到術前狀態(tài)。隨著手術切除結腸直腸范圍的擴大，術后排便次數(shù)明顯增加。采取結腸直腸全切除或次全切除的病人每天排便次數(shù)較多，半年后仍超過5次/d的水樣稀便，極大地影響日常生活，個別病人甚至出現(xiàn)了社交障礙。同樣采取大范圍的手術切除，分段切除根治術病人，由于保留一定的結腸直腸功能，術后排便次數(shù)為＜3次/d，因此病人對該手術的接受度較高。文獻提出，SCRC手術治療，在達到腫瘤根治的前提下應保留盡可能多的結腸直腸腸管[15]，以最大程度改善病人術后生活質量。

總之，SCRC臨床上少見且易漏診，尤其對于并發(fā)腺瘤樣息肉的病人需高度警惕多發(fā)癌灶的可能。內鏡聯(lián)合全腹部增強CT檢查有利于術前評估，PET-CT檢查有助于SCRC的診斷。病灶位于同一腸段的行標準腸癌根治術，預后與單發(fā)癌無差異。即使位于鄰近腸段，適當擴大手術范圍，同樣有較好的生存獲益。如病灶位于間隔腸段，距離較遠，無論采取分段切除還是全切除或次全切除，預后都較差，需探索更合理的治療方式。同時，對于SCRC病人，除考慮腫瘤的根治性要求，還需重視保留結腸直腸功能，提高術后生活質量，應選擇更合適的手術方式。

本研究不足之處如下。①為單中心回顧性研究，病例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚；②術后隨訪時間短，有一定數(shù)量的失訪，可能影響生存率統(tǒng)計；③缺少病人手術并發(fā)癥發(fā)生及術后輔助治療等數(shù)據(jù)；④缺少結腸直腸癌相關基因檢測及分子研究分析；⑤缺少影響術后生存率的相關因素分析。有待積累更多病例，進行更多、更深入的臨床檢查和嚴密的隨訪，以便全面臨床分析。