劉 喆，王 紅，韓俊泉* ，任月喬，吳 珺

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)炎癥性疾病，是在胰腺組織內(nèi)部發(fā)生的一種急性炎癥反應(yīng)，暴飲暴食、飲酒、膽石癥、血脂代謝異常、藥物、感染、高鈣血癥等因素可導(dǎo)致胰酶異常激活，出現(xiàn)胰腺自我消化的病理狀態(tài)，具有較高的發(fā)病率且存在一定的地區(qū)差異，為(4.9～73.4)/10萬(wàn)[1]。胰島素抵抗在臨床上的定義是胰島素不能維持正常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[2]。AP導(dǎo)致的胰島素抵抗的發(fā)生也越來(lái)越引起人們的關(guān)注，但近年來(lái)研究AP與胰島素抵抗之間的確切聯(lián)系較少。本文就PPAR、巨噬細(xì)胞極化、PPAR與巨噬細(xì)胞之間相互作用對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述，以探究PPAR、巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)胰島素抵抗的機(jī)制，為臨床治療提供參考。

1 PPAR對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)機(jī)理

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是調(diào)節(jié)全身能量代謝的脂質(zhì)傳感器，對(duì)調(diào)節(jié)胰島素抵抗中的有著非常重要的作用。

1.1 PPAR對(duì)糖、脂代謝的影響

PPAR是一組轉(zhuǎn)錄因子，屬于配體激活的核激素受體超家族，有PPAR-α、PPAR-δ/β和PPAR-γ[3]。首先PPAR對(duì)糖、脂代謝的調(diào)節(jié)：PPAR參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)和脂蛋白的代謝，即PPAR可調(diào)節(jié)甘油三酯(TG)、血糖并對(duì)腹部肥胖有影響[4]。其中PPAR-α增加細(xì)胞脂肪酸的攝取，酯化和運(yùn)輸，并調(diào)節(jié)脂蛋白代謝基因。PPAR-α激動(dòng)劑可使TG大幅降低。它們主要影響TG分解代謝，特別是貝特類(lèi)藥物，可提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平。PPAR-δ通過(guò)增加線(xiàn)粒體功能和脂肪酸去飽和途徑刺激脂質(zhì)和葡萄糖的利用。相比之下，PPAR-γ主要在棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞中表達(dá)，主要在細(xì)胞分化和能量代謝中起作用[4]。PPAR-γ的激動(dòng)劑—噻唑烷二酮類(lèi)藥物(TZDs)對(duì)肥胖小鼠具有降血糖作用，并在幾種肥胖和糖尿病的模型中具有改善胰島素作用。PPAR-γ促進(jìn)脂肪酸攝取，甘油三酯形成和脂質(zhì)液滴中的儲(chǔ)存，從而增加胰島素敏感性并促進(jìn)葡萄糖的代謝。Mansour M.[5]等人也證實(shí)PPAR在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中具有顯著作用。

綜上，PPAR通過(guò)糖、脂代謝的調(diào)節(jié)對(duì)胰島素抵抗有著重要的影響。

1.2 糖、脂代謝對(duì)胰島素抵抗的影響

糖、脂代謝異常是胰島素抵抗的重要表現(xiàn)，而糖、脂代謝也會(huì)影響到胰島素抵抗。

Yang Q[6]研究示飽和脂肪酸(SFAs)對(duì)動(dòng)物和細(xì)胞培養(yǎng)的胰島素敏感性有害，SFAs通過(guò)激活促炎信號(hào)通路和/或?yàn)楹铣蓾撛谟泻χ|(zhì)。然而，評(píng)估SFA對(duì)胰島素抵抗和糖尿病作用的人體研究提供了相互矛盾的數(shù)據(jù)。體內(nèi)輸注高脂營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或高SFA飲食(80%的熱量來(lái)自脂肪，約63%來(lái)自SFA)24小時(shí)可誘導(dǎo)胰島素抵抗。相比之下，長(zhǎng)期食用膳食SFA與糖尿病事件無(wú)關(guān)。然而，在飲食中用不飽和脂肪代替SFA可能對(duì)胰島素敏感性產(chǎn)生一些有益影響，并可能降低發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，SFAs在代謝器官和免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激，其可以激活NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以加劇胰島素抵抗。

綜上，PPAR可以調(diào)節(jié)糖、脂代謝，而糖、脂代謝又會(huì)影響胰島素抵抗，所以PPAR對(duì)胰島素抵抗的發(fā)展是有著重要的調(diào)節(jié)作用的。

2 巨噬細(xì)胞極化對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)作用

單核-巨噬細(xì)胞譜系的細(xì)胞，具有功能上多樣性和形態(tài)上可塑性的特點(diǎn)。經(jīng)典的激活為M1巨噬細(xì)胞和另一種M2巨噬細(xì)胞，這代表了巨噬細(xì)胞激活的動(dòng)態(tài)變化狀態(tài)的兩個(gè)極端。受微環(huán)境信號(hào)影響，巨噬細(xì)胞可以迅速?gòu)囊粋€(gè)極化狀態(tài)切換到另一個(gè)。M2巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、適應(yīng)性免疫、寄生蟲(chóng)感染、組織重塑和修復(fù)、清除碎片、促進(jìn)血管生成和腫瘤進(jìn)展[8]。M1巨噬細(xì)胞具有高抗原呈遞性、促炎細(xì)胞因子[如白介素(IL)-12、IL-23和腫瘤壞死因子α(TNF-α)]高表達(dá)，以及活性氮中間體和活性氧中間體的高產(chǎn)量(分泌的多)的特點(diǎn)。據(jù)說(shuō)M1巨噬細(xì)胞可能與炎癥、殺微生物和殺瘤活性有關(guān)。而近研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化與胰島素抵抗也有很大的關(guān)聯(lián)。

Xu[7]發(fā)現(xiàn)使用恩格列凈減少了M1極化巨噬細(xì)胞的積累，同時(shí)誘導(dǎo)了在白色脂肪組織(WAT)和肝臟中的巨噬細(xì)胞向抗炎作用的M2表型方向的極化，從而減輕了與肥胖相關(guān)的慢性炎癥。他們得到的結(jié)論是用恩格列凈治療肥胖小鼠通過(guò)增加能量消耗和脂肪組織褐變來(lái)減輕體重增加，通過(guò)WAT和肝臟的巨噬細(xì)胞激活M2極化減輕肥胖相關(guān)的炎癥和胰島素抵抗。

Fang Hu[8]等人研究miR-495對(duì)2型糖尿病(T2DM)巨噬細(xì)胞M1 / M2極化和胰島素抵抗的影響。結(jié)果表明，miR-495通過(guò)抑制其靶基因FTO的表達(dá)，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型促炎巨噬細(xì)胞，加重T2D小鼠的胰島素抵抗和脂肪組織炎癥。

Zhang M[9]等人分析了miR-130b和M1/M2極化，還鑒定了miR-130b與靶基因之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)miR-130b水平在高脂肪飲食小鼠的巨噬細(xì)胞中上調(diào)，調(diào)節(jié)M1 / M2極化，脂肪組織炎癥和葡萄糖耐量。將PPAR-γ鑒定為miR-130b靶基因并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化。他們的研究結(jié)果表明，miR-130b是巨噬細(xì)胞極化的新型調(diào)節(jié)劑，并通過(guò)抑制PPAR-γ導(dǎo)致脂肪組織炎癥和胰島素耐受性。

綜上，為了減輕胰島素抵抗，需要誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2方向激活。

3 巨噬細(xì)胞極化對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)作用

PPAR作為一組轉(zhuǎn)錄因子可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1或M2方向極化，因此PPAR或可以通過(guò)巨噬細(xì)胞極化來(lái)調(diào)節(jié)胰島素抵抗。

巨噬細(xì)胞活化引起的慢性低度炎癥是肥胖誘導(dǎo)胰島素抵抗的關(guān)鍵因素。Yu Y[10]等人發(fā)現(xiàn)血清miR-27a水平與兒童肥胖和胰島素抵抗呈正相關(guān)，血清miR-27a水平升高與瘦素受體缺乏小鼠的胰島素抵抗相關(guān)，與高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠的肥胖和胰島素抵抗相關(guān)。從高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠的脂肪細(xì)胞中釋放的MiR-27a與甘油三酯積累有關(guān)。來(lái)自這些脂肪細(xì)胞的MiR-27a通過(guò)miR-27a介導(dǎo)的PPAR-γ及其參與肥胖發(fā)展的下游基因的抑制，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞中的胰島素抵抗。他們證實(shí)了miR-27a對(duì)胰島素抵抗是有促進(jìn)作用的。這進(jìn)一步證實(shí)了miR-27a通過(guò)抑制PPAR-γ誘導(dǎo)胰島素抵抗。

4 綜上所述

急性胰腺炎是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)炎癥性疾病，容易由暴飲暴食、飲酒、高脂血癥、膽石癥等因素誘發(fā)，發(fā)病率較高。胰腺炎與胰島素抵抗密切相關(guān)，急性胰腺炎反復(fù)發(fā)作后期出現(xiàn)血糖、血脂、細(xì)胞因子代謝障礙容易降低胰島素的敏感性導(dǎo)致代謝性綜合征，而代謝性綜合征的核心就是胰島素抵抗。一方面胰島素抵抗會(huì)啟動(dòng)自身一系列炎性反應(yīng)，加重胰腺炎；另一方面胰島素抵抗會(huì)引起凝血和纖溶系統(tǒng)的失衡，導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)，從而引起胰腺組織缺血缺氧，加重胰腺炎病情[11]。綜上，胰島素抵抗與急性胰腺炎有密切相關(guān)性，高血脂、高血糖、炎癥等因素能通過(guò)影響微循環(huán)、釋放細(xì)胞因子等途徑影響AP的發(fā)病、病情進(jìn)展及預(yù)后。胰島素抵抗會(huì)加重胰腺炎的病情，互為因果，相互影響形成惡性循環(huán)。控制胰島素抵抗可以有利于降低AP的發(fā)病率，減短AP的病程，有助于AP患者的恢復(fù)、預(yù)后、降低重癥化和病死率。

PPAR對(duì)胰島素抵抗的調(diào)節(jié)作用有兩種：①直接調(diào)節(jié)：PPAR-α降脂、PPAR-γ降糖、提高胰島素敏感性；②間接調(diào)節(jié)：通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)胰島素抵抗。巨噬細(xì)胞響應(yīng)微環(huán)境信號(hào)而進(jìn)行向經(jīng)典的M1或另一種M2激活。就目前研究來(lái)看，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2極化是可以抑制胰島素抵抗的。是否可以從PPAR-巨噬細(xì)胞極化-胰島素抵抗的通路，找到PPAR的上游調(diào)節(jié)分子，來(lái)研究以PPAR尤其是PPAR-γ作為關(guān)鍵點(diǎn)開(kāi)發(fā)調(diào)節(jié)胰島素抵抗的治療藥物，如格列酮類(lèi)藥物，發(fā)揮PPAR調(diào)節(jié)胰島素抵抗的雙重作用，以期提高用藥效率，改善胰腺炎后代謝障礙，甚至糖尿病、高脂血癥。

急性胰腺炎與胰島素抵抗之間的關(guān)系目前尚不明確，而當(dāng)急性胰腺炎預(yù)后不良，發(fā)展為慢性胰腺炎反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致胰腺萎縮，胰島B細(xì)胞壞死，就會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌不足，血糖就會(huì)上升，繼而誘發(fā)糖尿病，這種繼發(fā)性糖尿病，也越來(lái)越引起了人們的重視。然而胰島素抵抗又與糖尿病之間有著密切聯(lián)系，或許可從慢性胰腺炎導(dǎo)致的繼發(fā)性糖尿病為切入點(diǎn)進(jìn)一步明確胰腺炎與胰島素抵抗之間的關(guān)系，應(yīng)重視AP患者血糖、胰島素抵抗的情況，為預(yù)防AP重癥化提供治療參考與研究思路。