藍建平 倪芳

異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell,allo-HSCT）是當(dāng)前血液系統(tǒng)惡性腫瘤最為有效的根治性治療手段。提高allo-HSCT療效，減少移植相關(guān)并發(fā)癥和移植后復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后和提升生活質(zhì)量是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點。本文就血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者allo-HSCT預(yù)處理方案、供者選擇、移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease,GVHD）的預(yù)防和降低移植后疾病復(fù)發(fā)等問題作一述評，為臨床醫(yī)師提供參考。

1 預(yù)處理方案

allo-HSCT的預(yù)處理方案選擇受患者年齡、疾病類型、體能狀態(tài)、臟器功能、移植時疾病的緩解狀態(tài)等諸多因素影響[1]。與傳統(tǒng)預(yù)處理方案相比，強化預(yù)處理方案能夠減少難治復(fù)發(fā)急性白血病的復(fù)發(fā)，提高總體生存率（overall survival,OS）[2-3]。一項平行研究結(jié)果顯示，難治性白血病患者接受粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）、氟達拉濱（fludarabine,Flu）、阿糖胞苷（cytarabine,Ara-c）和伊達比星（idarubicin）（FLAG-IDA）方案序貫Flu+白消安減劑量預(yù)處理方案移植，3年OS和無事件生存率（event-free survival,EFS）分別為43.8%和42.3%[2]。骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes,MDS）和MDS/骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms,MPN）患者接受地西他濱聯(lián)合白消安/環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,Cy）/Flu/Ara-c的預(yù)處理方案治療，隨訪522 d，OS為86.0%，復(fù)發(fā)率和非復(fù)發(fā)死亡率（nonrelapse mortality,NRM）分別為12.0%和12.0%，Ⅲ～Ⅳ級急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease,aGVHD）和慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease,cGVHD）的發(fā)生率分別為23.0%和15.0%[4]。提示這些強化預(yù)處理方案可降低復(fù)發(fā)率和嚴(yán)重GVHD發(fā)生率，有助于接受allo-HSCT的MDS/MPN患者獲得良好的預(yù)后。不適合行清髓性預(yù)處理方案（myeloablative conditioning,MAC）的患者接受allo-HSCT，在患者緩解狀態(tài)時接受減低強度的預(yù)處理方案（reduced intensity conditioning,RIC），移植后復(fù)發(fā)率、OS、NRM與MAC方案相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5-8]。而對于70歲以上接受allo-HSCT的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，以馬法蘭為基礎(chǔ)的RIC方案具有良好的疾病控制率和可接受的毒性，中性粒細胞植入中位時間較短（15 d），超過95%的患者在移植6周內(nèi)實現(xiàn)完全的供者嵌合。術(shù)后隨訪31.1個月，患者2年OS、無進展生存率（progressionfree survival,PFS）和 NRM分別為68.9%、63.8%和17.0%，1年和2年的累積復(fù)發(fā)率（cumulative incidence of relapse,CIR）分別為17.0%和19.3%；移植100 d時Ⅱ～Ⅳ級aGVHD累積發(fā)生率為37.7%，Ⅲ～Ⅳ級aGVHD累積發(fā)生率為18.9%，移植2年后cGVHD的累積發(fā)生率為61.9%[9]。因此，患者最佳預(yù)處理方案應(yīng)根據(jù)患者疾病類型與狀態(tài)、基礎(chǔ)條件、所伴隨的合并癥以及供者類型進行選擇。

2 供者選擇

一般來說，人類白細胞抗原相合的同胞全合供者（matched sibling donor,MSD）是allo-HSCT供者的首選，但受多方面因素影響，MSD遠遠不能滿足臨床需求，越來越多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受單倍體相合供者（haploidentical donor,HID）來源的allo-HSCT。研究發(fā)現(xiàn)，某些類型的惡性血液病患者接受單倍體相合造血干細胞移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation,haplo-HSCT）具有更強的移植物抗白血病效應(yīng)（graft-versus-leukemia,GVL），表現(xiàn)為復(fù)發(fā)率降低，OS延長[10-13]。一項Ⅲ期前瞻性隨機研究發(fā)現(xiàn)，與接受MSD移植治療相比，移植前可測量殘留?。╩easurable residual disease,MRD）陽性的急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）患者接受haplo-HSCT治療，3年CIR降低（23.0%比47.0%），3年無白血病生存率（leukemia free survival,LFS）（65.0%比43.0%）和OS（68.0%比46.0%）升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而NRM未見顯著差異（11.0%比10.0%，P＞0.05）[11]。隨著造血干細胞移植登記中心的發(fā)展和協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的建立，非親緣供者（unrelated donor,URD）來源的移植案例屢見不鮮，URD-HSCT已與MSD、HID移植具有相近的臨床療效[10，14-16]?？偟膩碚f，allo-HSCT的供者選擇需依據(jù)患者疾病預(yù)后情況、患者的年齡和一般狀況、供者的可及性、患者家庭經(jīng)濟狀況等方面進行綜合評估，權(quán)衡患者接受allo-HSCT的潛在獲益和可能面臨的風(fēng)險，將haplo-HSCT更強的GVL效應(yīng)轉(zhuǎn)化為患者更好的無病生存。

3 GVHD的預(yù)防

GVHD是allo-HSCT后最常見的并發(fā)癥，也是造成移植后非復(fù)發(fā)死亡的主要原因，預(yù)防GVHD的發(fā)生對患者延長移植后生存期和提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。當(dāng)前研究認(rèn)為，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor,CNI）如他克莫司、環(huán)孢素 A（cyclosporine A,CsA）和抗代謝藥物如甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil,MMF）是預(yù)防allo-HSCT后發(fā)生GVHD的兩大基石。接受URD移植治療的患者，使用他克莫司和MTX可大大降低aGVHD的發(fā)生率[17]。

3.1 非體外去除T細胞haplo-HSCT模式 當(dāng)前，基于G-CSF和抗胸腺細胞球蛋白（antithymocyte globulin,ATG）誘導(dǎo)免疫耐受的移植模式即北京方案和移植后應(yīng)用環(huán)磷酰胺（post-transplant cyclophosphamide,PTCy）誘導(dǎo)免疫耐受的移植模式即巴爾的摩方案是非體外去除T細胞haplo-HSCT的兩大主流方案[18]。ATG主要通過補體依賴的裂解途徑和凋亡通路清除外周血和淋巴組織T細胞，是調(diào)節(jié)白細胞和內(nèi)皮細胞相互作用的細胞表面關(guān)鍵分子，可誘導(dǎo)B細胞凋亡，干擾樹突狀細胞功能并誘導(dǎo)激活調(diào)節(jié)性T細胞和自然殺傷T細胞[19]。PTCy的應(yīng)用是預(yù)防GVHD最具革命性的方法之一，其機制是阻斷T細胞的激活和遷移、誘導(dǎo)與受者抗原提呈細胞接觸增殖時同種異體反應(yīng)性T細胞的凋亡[20]。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，接受北京方案治療的惡性血液病患者在移植后第3和第4天加用PTCy（14.5 mg/kg），移植100 d后Ⅲ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率和NRM分別為5.0%和6.0%，遠低于不加PTCy的對照組（18.0%和15.0%），無GVHD無復(fù)發(fā)生存率（GVHD-free relapse-free survival,GRFS）則顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而2年CIR和OS無顯著差異。多因素分析顯示，聯(lián)合治療可降低患者Ⅱ～Ⅳ級aGVHD、Ⅲ～Ⅳ級aGVHD、cGVHD發(fā)生率和NRM，提高GRFS，但髓系和血小板恢復(fù)延遲[21]。Chang等[22]報道了一項前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照研究，標(biāo)危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受MSD移植后分為ATG組（4.5 mg/kg ATG+CsA+MTX+MMF）和對照組（CsA+MTX+MMF），相比對照組，ATG組Ⅱ～Ⅳ級aGVHD累積發(fā)生率（27.0%比13.7%）、2年總體cGVHD發(fā)生率（52.5%比27.9%）和廣泛cGVHD發(fā)生率（23.2%比8.5%）均顯著降低，3年GRFS顯著升高（24.5%比38.7%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而巨細胞病毒和EB病毒激活的發(fā)生率、3年NRM、CIR、OS、LFS等均未有顯著變化（均P＞0.05）。最近一項Ⅲ期多中心前瞻性隨機臨床研究結(jié)果表明，高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受非清髓性親緣相合和URD外周血allo-HSCT，與CsA聯(lián)合霉酚酸預(yù)防GVHD相比，PTCy聯(lián)合短期CsA可降低重度GVHD發(fā)生率，提高GRFS。接受CsA聯(lián)合霉酚酸和接受PTCy聯(lián)合短期CsA預(yù)防GVHD，移植后6個月Ⅱ～Ⅳ級aGVHD累積發(fā)生率為48.0%和30.0%，2年廣泛cGVHD累積發(fā)生率為48.0%和16.0%，1年GRFS為21.0%和45.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）；中位隨訪56.4個月，兩組復(fù)發(fā)率、PFS和OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[23]。

3.2 其他新型的預(yù)防GVHD藥物 研究發(fā)現(xiàn)，使用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路抑制劑西羅莫司阻斷磷酸肌醇-3激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，又稱AKT）/mTOR信號通路，可阻止淋巴細胞下游信號通路激活，阻斷T細胞共刺激分子，抑制T細胞激活、遷移到靶器官，抑制炎癥因子，修飾T細胞分化，從而預(yù)防GVHD[24]。阿巴西普是一種由細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA4）和免疫球蛋白G1組成的全人源化重組融合蛋白，可通過阻斷CD28和CD80/CD86結(jié)合從而抑制T細胞的增殖。一項Ⅱ期多中心臨床試驗研究表明，接受URD allo-HSCT患者使用阿巴西普（10 mg/kg，移植前1天，移植后第5、第14和第28天使用）+CNI/MTX預(yù)防GVHD，與對照組（CNI/MTX）相比，移植100 d時Ⅲ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率顯著下降（30.0%比2.3%，P＜0.01），而Ⅱ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（53.0%比44.9%，P＞0.05），移植12個月時治療相關(guān)死亡率顯著改善且并不影響復(fù)發(fā)率[25]。未來需進一步開展多中心前瞻性隨機對照臨床研究以及延長隨訪時間來明確阿巴西普的療效。

維多珠單抗是一種靶向α4β7整合素的人源化單克隆抗體，通過抑制α4β7整合素與黏膜地址素細胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule 1,MAdCAM-1）的相互作用來發(fā)揮效應(yīng)。已知α4β7整合素在介導(dǎo)naive和活化的淋巴細胞遷移至腸道相關(guān)淋巴組織和固有層中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MAdCAM-1主要在腸道內(nèi)皮細胞上表達，在T細胞歸巢到腸道中扮演重要角色[26-28]。一項研究表明，與發(fā)生皮膚aGVHD或沒有發(fā)生aGVHD的患者相比，接受allo-HSCT并發(fā)生腸道aGVHD患者naive和記憶T細胞中α4β7整合素表達顯著增加[29]。Chen等[30]開展的一項Ⅰ期開放標(biāo)簽臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用維多珠單抗（300 mg，移植前1天，移植后第13、第42天使用）聯(lián)合他克莫司和MTX預(yù)防GVHD，allo-HSCT術(shù)后100 d，患者Ⅱ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率為19.0%，未發(fā)生Ⅳ級和Ⅲ～Ⅳ級腸道aGVHD，1年OS和NRM分別為84.71%和5.60%。Maraviroc是趨化因子受體5（chemokine receptor 5,CCR5）的拮抗劑，研究表明CCR5是介導(dǎo)淋巴細胞募集到靶組織（主要是肝臟和腸道）的關(guān)鍵趨化因子[31-32]。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，惡性血液病患者服用Maraviroc、他克莫司和MTX預(yù)防GVHD，移植180 d后Ⅱ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率為22.0%，Ⅲ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率為5.0%，1年中重度cGVHD發(fā)生率為8.0%，GRFS和OS分別為46.0%和70.0%[33]。以上兩種藥物都顯示了良好的降低GVHD發(fā)生率而不損傷免疫重建以及增加感染和疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，然而這些結(jié)果都是基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗獲得的，未來還需Ⅲ期臨床試驗來進一步證實。

利用DNA去甲基化或組蛋白去乙?；幬镎{(diào)節(jié)基因啟動子的表達可影響T細胞極化，使naive T細胞分化為調(diào)節(jié)性T細胞并減少GVHD的發(fā)生[34-36]。前期小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种苿﹙orinostat具有抑制前炎性細胞因子釋放、誘導(dǎo)吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）生成從而調(diào)節(jié)抗原提呈細胞、增加調(diào)節(jié)性T細胞功能而不影響GVL效應(yīng)等特征[37]。Choi等[38]報道接受MAC allo-HSCT的高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，GVHD預(yù)防方案為他克莫司、MTX和vorinostat，移植后100 d時，Ⅱ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率為22.0%，Ⅲ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率為8.0%；移植后1年cGVHD累積發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、NRM、GFRS和OS分別為29.0%、19.0%、16.0%、47.0%和76.0%。相關(guān)性分析顯示，與未接受vorinostat預(yù)防的患者相比，接受vorinostat治療患者外周血單個核細胞組蛋白乙?；鰪?，IL-6水平減低。然而vorinostat的確切療效還需要通過大樣本、前瞻性隨機對照研究來驗證。

4 減少allo-HSCT后復(fù)發(fā)

移植后疾病復(fù)發(fā)是造血干細胞移植領(lǐng)域的一大難題。多項研究表明haplo-HSCT具有更強的GVL效應(yīng)，但高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者是否首選haplo-HSCT仍需大樣本、多中心、前瞻性隨機對照研究進行明確。除了選擇合適的供者，臨床還需深入探索更優(yōu)化的預(yù)處理方案。在降低預(yù)處理方案毒性的同時，需考慮allo-HSCT的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者獲得更大的腫瘤細胞殺傷能力。此外，患者還需定期檢測MRD，根據(jù)MRD的結(jié)果和疾病的狀態(tài)及時調(diào)整治療策略以減少復(fù)發(fā)。

4.1 早期減停免疫抑制劑 早期免疫抑制劑減停有助于移植患者免疫系統(tǒng)恢復(fù)，增強GVL效應(yīng)，是預(yù)防和減少血液系統(tǒng)惡性腫瘤移植患者復(fù)發(fā)最為簡單有效的措施，尤其對高危復(fù)發(fā)患者。但Wang等[39]建議對接受haplo-HSCT 100 d、臍帶血造血干細胞移植（umbilical cord blood transplantation,UCBT）或MSD移植60 d內(nèi)減停免疫抑制劑仍需謹(jǐn)慎，以免患者發(fā)生嚴(yán)重aGVHD。

4.2 供者淋巴細胞輸注（donor lymphocyte infusion,DLI） DLI具有明確GVL效應(yīng)，臨床中已被用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者移植后復(fù)發(fā)的誘導(dǎo)治療和維持緩解。然而，早期行DLI存在誘發(fā)嚴(yán)重aGVHD風(fēng)險。因此，DLI適用于有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險但沒有活動性急性GVHD患者。一項回顧性臨床研究報道高危血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受Flu+安吖啶+Ara-c（FLAMSA）方案序貫RIC allo-HSCT，與未接受DLI預(yù)防的患者相比，接受DLI預(yù)防患者移植后7年OS和6年LFS顯著提升，分別為31.0%比67.0%和38.0%比68.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）[40]。一項配對研究顯示，高危急性白血病患者行MAC haplo-HSCT和DLI預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，5年OS（67.8%比41.3%）和LFS（64.6%比33.9%）均顯著高于未接受DLI的患者（均P＜0.01），而cGVHD累積發(fā)生率和NRM未見統(tǒng)計學(xué)差異[41]。

4.3 靶向藥物維持治療 Philadelphia染色體陽性（Ph+）的ALL患者接受allo-HSCT后可用分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKI）預(yù)防復(fù)發(fā)。移植后使用第一代TKI伊馬替尼預(yù)防或行搶先治療，患者移植后1.5～3年和5年OS分別為62.0%～92.0%和74.5%～86.7%。1.5～5年無病生存率為60.4%～92.0%。使用第二代TKI抑制劑達沙替尼作為Ph+ALL患者allo-HSCT后的維持治療，移植后1.4～3年OS為87.0%～100.0%，無病生存率為89.0%～100.0%[42]。FMS樣酪氨酸激酶3基因（fms like tyrosine kinase 3 gene,FLT3）是表達在造血干祖細胞表面的一種跨膜酪氨酸激酶受體，主要通過激活PI3K、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MARK）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5（signal transducer and activator of transcription 5,STAT5）信號通路促進細胞的增殖和存活，最常見的突變?yōu)榻^(qū)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal tandem duplication,ITD）突變[43]。伴有FLT3突變的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受allo-HSCT后使用FLT3抑制劑維持治療可改善患者預(yù)后[44-45]。一項Ⅲ期開放標(biāo)簽隨機臨床試驗結(jié)果表明，伴有FLT3-ITD突變的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）患者移植后接受索拉菲尼維持治療，與未接受索拉菲尼維持治療的患者相比，移植后1年CIR顯著降低（24.5%比7.0%，P＜0.01）[46]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，與接受 allo-HSCT前MRD陽性的患者相比，F(xiàn)LT3-ITD陽性患者在接受allo-HSCT前，MRD陰性的患者最能從移植后索拉菲尼的維持治療中獲益[45]。其他靶向FLT3的抑制劑如米哚妥林維持治療可減少AML復(fù)發(fā)和延長患者生存期[46]。第二代靶向FLT3的抑制劑吉瑞替尼目前正在進行Ⅲ期多中心雙盲隨機對照臨床研究，以明確其在allo-HSCT后的維持作用。目前，歐洲血液和骨髓移植協(xié)會急性白血病工作組建議FLT3-ITD突變患者行allo-HSCT移植后根據(jù)患者耐受性不同，維持治療至少持續(xù)2年[47]。

4.4 表觀調(diào)控藥物維持治療 去甲基化藥物的免疫調(diào)節(jié)活性使其在腫瘤微環(huán)境和抗原提呈過程中發(fā)揮重要作用。近年來，越來越多的臨床研究就接受allo-HSCT的高危AML或MDS患者應(yīng)用去甲基化藥物維持治療的療效展開探討。一項Ⅱ期開放標(biāo)簽多中心隨機對照研究報道高危AML患者接受allo-HSCT后隨機分為實驗組[接受重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF）和小劑量地西他濱維持治療]和對照組（未接受rhG-CSF和地西他濱維持治療），兩組2年CIR分別為15.0%和38.3%（P＜0.01），2年cGVHD累積發(fā)生率未見顯著差異。分析發(fā)現(xiàn)使用rhG-CSF和小劑量地西他濱維持治療可改變患者淋巴細胞亞群數(shù)量，具體表現(xiàn)為自然殺傷細胞、CD8+T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)增加，CD4+T細胞和B細胞數(shù)未見顯著變化[48]。一項回顧性研究報道，與未接受移植后阿扎胞苷維持治療組相比，AML和MDS患者行allo-HSCT治療后接受阿扎胞苷維持治療組EFS和OS顯著提升[49]。除去甲基化藥物外，組蛋白去乙酰化酶抑制劑也可通過糾正白血病細胞染色質(zhì)的表觀遺傳紊亂而發(fā)揮作用。Kalin等[50]報道高危AML患者allo-HSCT后接受組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅麊嗡幘S持治療或帕比司他聯(lián)合地西他濱維持治療均能夠降低白血病的復(fù)發(fā)率，所有接受allo-HSCT的患者2年OS和PFS分別為50.0%和49.0%。但帕比司他聯(lián)合地西他濱是否具有協(xié)同作用或疊加作用還有待商榷。

4.5 新型免疫療法 嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cells,CAR-T）療法是近年發(fā)展較快的新型細胞免疫療法，在靶向CD19 CAR-T細胞治療難治復(fù)發(fā)B系急性淋巴細胞白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）中臨床療效顯著[51-55]。CAR-T與腫瘤細胞表面抗原特異性結(jié)合后可精準(zhǔn)殺傷靶細胞，且不依賴主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）分子，克服了腫瘤細胞下調(diào)MHC分子造成的免疫逃逸[56-57]。一項研究報道，難治復(fù)發(fā)B-ALL患者接受CD19或CD22 CAR-T治療后橋接allo-HSCT，1年OS和EFS分別為87.7%和73.0%；惡性血液病患者在CAR-T治療后快速橋接allo-HSCT，可有效延長難治復(fù)發(fā)B-ALL患者的無病生存率[58]。一項多中心回顧性研究表明，難治復(fù)發(fā)B-ALL患者接受CD19 CAR-T治療后橋接haplo-HSCT，與未橋接haplo-HSCT的對照組相比，2年OS（77.0%）和LFS（65.6%）均顯著高于對照組（36.4%和32.8%，均P＜0.01）。難治復(fù)發(fā)B-ALL患者接受CD19 CAR-T治療后MRD陰性橋接haplo-HSCT患者OS和LFS顯著提高，疾病復(fù)發(fā)減少[59]。隨著對CAR-T療法理解的加深以及新靶點的開發(fā)，靶向CD33、CD123、自然殺傷細胞活化型受體和C-型凝集素樣分子1等針對難治復(fù)發(fā)AML的CAR-T臨床試驗正在逐步開展[57]。除了CART療法，靶向CD19和CD3的雙特異性T細胞銜接抗體blinatumomab和靶向CD22的抗體-藥物偶聯(lián)物inotuzumab對腫瘤細胞也具有強大的殺傷能力，研究發(fā)現(xiàn)blinatumomab和inotuzumab可以誘導(dǎo)難治復(fù)發(fā)B-ALL患者達到深度緩解從而為后續(xù)的allo-HSCT及其他細胞療法提供機會。然而治療最佳時機與免疫治療制劑的選擇及應(yīng)答持續(xù)時間仍需多中心大規(guī)模的臨床試驗來驗證[60]。

5 小結(jié)

造血干細胞移植是一項系統(tǒng)性工程，預(yù)處理方案、供者的選擇、GVHD的預(yù)防及移植后的管理和維持治療都會影響患者預(yù)后。隨著移植技術(shù)的提高、新藥的開發(fā)以及檢測手段的不斷進步，未來血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床療效將會取得顯著的進步。