潘名志 徐曉文 孫洪言 張淵 陳峰 杜向東

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）是一種老年人常見的神經(jīng)退行性疾病，核心特征為多重認(rèn)知功能缺陷和社會(huì)功能減退，隨著年齡增長(zhǎng)，AD發(fā)病率明顯升高，對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)影響巨大[1-2]。至今有關(guān)AD的發(fā)病機(jī)制仍未明確，流行病學(xué)調(diào)查表明，AD作為一種多因素疾病，表現(xiàn)出遺傳和環(huán)境病因[3]。由于目前還沒有任何有效方法預(yù)防或治療這種疾病，因此識(shí)別早期風(fēng)險(xiǎn)人群是延緩或預(yù)防AD發(fā)生的最重要策略。維生素D是一種重要的鈣調(diào)節(jié)激素，在骨骼和鈣穩(wěn)態(tài)中作用顯著，其在許多非骨骼疾病治療中也有明顯療效[4]。有研究表明，低維生素D水平與眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，維生素D缺乏可能加速與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退[5]。因此，本研究探討血清25羥維生素D（25 hydroxy vitamin D,25-OH-VD）水平和海馬MRI與AD患者認(rèn)知功能的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2017年4月至2020年3月蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院住院治療的96例AD患者為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：（1）符合美國(guó)國(guó)立老化研究所和AD協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination,MMSE）評(píng)分＜24分，臨床癡呆評(píng)定量表評(píng)分≥1分，哈金斯基缺血指數(shù)量表評(píng)分＜4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)臨床表現(xiàn)和檢查確診其他原因所致的癡呆；（2）精神障礙病史。另選取本院同期健康體檢者50名為對(duì)照組。兩組對(duì)象一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：蘇廣倫審2016001），患者或家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組對(duì)象一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 血清25-OH-VD水平檢測(cè) 兩組對(duì)象肘靜脈采血3 ml，37℃水浴30 min后，以3 000 r/min離心15 min制備血清待測(cè)。采用美國(guó)雅培ARCHITECT-iSR2000型化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)兩組對(duì)象血清25-OH-VD水平。

1.2.2 海馬MRI檢查 采用德國(guó)西門子MAGNETOM Skyra 3.0TMRI掃描儀，標(biāo)準(zhǔn)配套32通道頭線圈固定對(duì)象頭部，行頭顱MRI掃描，定位于正中矢狀面，做3D-T1WI結(jié)構(gòu)像，分析海馬體積，包括左右兩側(cè)海馬及總海馬體積。分割任務(wù)在MRI圖像工作站上完成。

1.2.3 精神狀態(tài)評(píng)估 采用MMSE對(duì)兩組對(duì)象精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)判定[7]。MMSE評(píng)估由兩位神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師完成。MMSE內(nèi)含19項(xiàng)30個(gè)條目，共計(jì)30分。得分越低表明認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。MMSE評(píng)分與血清25-OH-VD水平以及兩者與左右兩側(cè)海馬及總海馬體積的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象血清25-OH-VD水平、海馬體積及MMSE量表評(píng)分比較 觀察組血清25-OH-VD水平低于對(duì)照組，左右兩側(cè)海馬及總海馬體積小于對(duì)照組，MMSE評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

表2 兩組對(duì)象血清25-OH-VD水平、海馬體積及MMSE量表評(píng)分比較

2.2 MMSE評(píng)分與血清25-OH-VD水平以及兩者與左右兩側(cè)海馬及總海馬體積的相關(guān)性分析 觀察組MMSE評(píng)分與25-OH-VD水平呈正相關(guān)（r=0.392，P＜0.05），MMSE評(píng)分、25-OH-VD水平與左右兩側(cè)海馬及總海馬體積均呈正相關(guān)（r=0.577、0.552、0.569；0.334、0.313、0.325，均P＜0.05）。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，維生素D不足和缺乏癥在世界范圍內(nèi)各年齡段普遍存在，特別在老年人中，由于皮膚合成維生素D的能力減退和從食物攝入減少，維生素D缺乏更為嚴(yán)重，老年人低維生素D水平已成為一個(gè)重要的公共健康問題[8]。一項(xiàng)涉及44個(gè)國(guó)家168 000多例樣本的維生素D水平研究表明，老年人群整體處于維生素D缺乏或不足狀態(tài)[9]。近年來，維生素D水平與AD之間的關(guān)聯(lián)引起了諸多學(xué)者的重視，維生素D被認(rèn)為是一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的脂溶性神經(jīng)類固醇衍生物。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，AD患者體內(nèi)維生素D水平普遍低于對(duì)照組，提示低維生素D水平是患AD的危險(xiǎn)因素之一[10]。同時(shí)縱向研究表明,體內(nèi)VD水平與AD的認(rèn)知障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)9294名法國(guó)老年人長(zhǎng)達(dá)12年的追蹤研究顯示,高維生素D水平有助于減緩認(rèn)知功能下降并預(yù)防或延緩AD的發(fā)生[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組MMSE評(píng)分與血清25-OH-VD水平低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分與血清25-OH-VD水平呈正相關(guān)，這與Panza等[5]研究的維生素D缺乏的受試者患AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加較一致。維生素D是一種脂溶性的類固醇激素原，具有多種受體介導(dǎo)的生物靶點(diǎn)，廣泛存在于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，有保護(hù)神經(jīng)、減少氧化應(yīng)激損傷、促進(jìn)淀粉樣β蛋白清除等作用，低維生素D已被描述為AD的危險(xiǎn)因素，其作用的可能機(jī)制為：（1）能促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成和表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)育、存活與凋亡；（2）能夠抑制一氧化氮合酶的產(chǎn)生，提高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的含量，引起谷胱甘肽含量增加，維持少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)傳導(dǎo)通道的完整性；（3）能夠通過激活自身免疫系統(tǒng)，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)β-淀粉樣蛋白斑塊的清除，阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡；（4）通過下調(diào)L-型電壓門控鈣通道，調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)保護(hù)神經(jīng)元[12-14]。

海馬是儲(chǔ)存和檢索記憶重要的組織器官，并隨著環(huán)境的不斷變化而更新記憶。海馬是一個(gè)涉及認(rèn)知功能的關(guān)鍵大腦區(qū)域，是AD最先和最主要的病變部位，也是最具有特異性改變的結(jié)構(gòu)之一。AD患者顱腦影像學(xué)上表現(xiàn)為海馬或內(nèi)側(cè)顳葉存在不同程度的萎縮。并且海馬萎縮早于臨床癥狀出現(xiàn)[15-16]。因此海馬體積縮小或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮被認(rèn)為是AD甚至早期病變的診斷支持特征。本研究通過兩組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組左右兩側(cè)海馬及總海馬體積均小于對(duì)照組；觀察組MMSE評(píng)分與左右兩側(cè)海馬及總海馬體積呈正相關(guān)。即隨著海馬體積的縮小，MMSE評(píng)分下降，認(rèn)知功能損害加重。這也說明海馬體積的縮小與臨床認(rèn)知功能的減低具有良好的相關(guān)性[17]。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組血清25-OH-VD水平和海馬體積之間呈正相關(guān)，表明低維生素D對(duì)海馬體積損失的影響可能是劑量依賴。這與Mamun等[18]研究結(jié)論相一致。低維生素D水平與認(rèn)知障礙程度相關(guān)，海馬體積減少是維生素D缺乏和輕度認(rèn)知障礙的特征。

綜上所述，AD患者血清25-OH-VD水平降低，MRI提示海馬體積縮小，在AD臨床診療中應(yīng)及時(shí)觀察指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。