李立恒， 周 軍， 張 敏， 王 芹， 安 峰， 張麗娟， 汪 佳， 張 凡

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院, 河北 張家口 0750002.河北省張家口市第一醫(yī)院口腔科, 河北 張家口 0750003.張家口學(xué)院臨床學(xué)院, 河北 張家口 075000)

涎腺腺樣囊性癌(ACC)是口腔頜面常見(jiàn)惡性腫瘤，手術(shù)切除是治療ACC的主要方法，因ACC獨(dú)特的腫瘤解剖部位及生物學(xué)特性、以及功能保存的需要，常導(dǎo)致手術(shù)切除部位及范圍不足，術(shù)后易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。外照射輔助治療因使用劑量受限，可能影響輔助治療臨床療效[2]。植入125I粒子近距離放射治療在保證腫瘤靶區(qū)較高照射劑量的同時(shí)，能有效減少對(duì)靶區(qū)外正常組織的損傷[3]。相關(guān)研究表明，ACC是一種侵襲性強(qiáng)、具有高度轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤，血行轉(zhuǎn)移是其主要生物學(xué)特征，各種相關(guān)生長(zhǎng)因子異常表達(dá)，也是影響術(shù)后療效的主要因素[4]。抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFEG)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)已成為治療ACC的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”[5]。本文以此為切入點(diǎn)，分析手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療ACC患者臨床療效及可能作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2016年4月至2018年3月收治的ACC患者86例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各43例。其中：觀察組隨訪脫落2例，對(duì)照組隨訪脫落4例，最終納入病例80例。男36例，女44例，年齡25～72歲，平均(51.50±7.21)歲。兩組ACC患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組ACC患者一般資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合涎腺ACC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)術(shù)后病理檢查確診；②有明確的手術(shù)指征，且行切除術(shù)或根治術(shù)治療者；③TNM分期Ⅰ～Ⅳ期；④無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受放化療者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；④隨訪脫落者。

1.3方法：對(duì)照組行手術(shù)治療。明確組織診斷后，采取原發(fā)灶部分切除術(shù)、局部擴(kuò)大切除術(shù)、聯(lián)合根治性切除術(shù)等方法，術(shù)中保證手術(shù)安全邊緣，盡量切除干凈可能侵犯的周圍組織。觀察組采用手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療。125I粒子采用術(shù)中同期植入法，腫瘤切除后，采用德國(guó)Brain LAB 公司Vector Vision Compact導(dǎo)航系統(tǒng)獲取術(shù)中圖像，導(dǎo)入北京飛天兆業(yè)科技有限公司三維立體定向放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)，勾畫靶區(qū)，覆蓋腫瘤及手術(shù)切除范圍(向外擴(kuò)展10～15mm)。對(duì)于手術(shù)切緣陰性者，給予處方劑量60～80Gy；對(duì)于切緣安全距離不足或有腫瘤殘余者，給予處方劑量80～120Gy。計(jì)劃完成要求：至少95%靶體積位于100%處方劑量曲線內(nèi)，95%靶體積接受劑量超過(guò)處理劑量。根據(jù)治療計(jì)劃，依次植入所有I粒子(北京智博高科技生物技術(shù)有限公司)，粒子平行排列(間距10mm)。

1.4觀察指標(biāo):①臨床療效：隨訪3年，參照WHO“實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)”(RECIST)[7]，分為完全緩解(病變完全消失且維持時(shí)間≥4周)、部分緩解(腫瘤病灶最大徑與最大垂直徑乘積減少>50%，維持時(shí)間≥4周)、穩(wěn)定(腫瘤病灶兩徑乘積減少<25%或增大<25%)、病變進(jìn)展(腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%或出現(xiàn)新病灶)。緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。②血清生長(zhǎng)因子：治療前，治療6個(gè)月，采集患者空腹靜脈血4mL，3000r/min離心10min取血清，采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)VEGF、bFEG、MMP-9含量。檢測(cè)方法：酶聯(lián)免疫吸附法，試劑均來(lái)自北京晶美生物工程有限公司。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較:隨訪3年，兩組均無(wú)死亡病例。觀察組ACC患者緩解率、控制率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組ACC患者臨床療效比較n(%)

2.2相關(guān)生長(zhǎng)因子含量比較:治療前，兩組ACC患者血清VEGF、bFEG、MMP-9含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月，兩組患者血清VEGF、bFEG、MMP-9含量低于同組治療前(P<0.05)，觀察組ACC患者血清VEGF、bFEG、MMP-9含量低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組ACC患者治療前后相關(guān)生長(zhǎng)因子含量比較

3 討 論

ACC好發(fā)于涎腺，約占涎腺惡性腫瘤的24%，因其極易侵襲神經(jīng)并沿神經(jīng)生長(zhǎng)，被譽(yù)為最具破壞性和不可預(yù)見(jiàn)性的頭頸部惡性腫瘤[8]。在不影響正常功能的情況下盡可能完全切除腫瘤組織是治療ACC的主要原則，但臨床很難做到這一點(diǎn)[9]。術(shù)后輔助放化療的目的在于根除殘存癌細(xì)胞，控制復(fù)發(fā)率，但ACC是對(duì)放化療敏感性較差的惡性腫瘤，增強(qiáng)放化療劑量又存在放射性損傷的風(fēng)險(xiǎn)。如何尋找有效的術(shù)后輔助治療方案，一直是ACC臨床治療關(guān)注的焦點(diǎn)。

近距離放射治療是將放射源置入腫瘤組織或腫瘤組織旁進(jìn)行照射的一種方法，通過(guò)CT等影像確定置入位置、勾畫靶區(qū)、設(shè)計(jì)置入劑量，能保證最佳放射治療效果[10]。125I粒子屬于一種低能量放射性核素，半衰期約60d，有效放射半徑1.7cm，體內(nèi)有效作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)120d。低能量使其治療射線穿透組織不到1cm，幾乎不損傷周圍正常組織。靶區(qū)內(nèi)高放射劑量持續(xù)照射能有效抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞[11]。125I粒子植入治療也被稱為“粒子刀”、“立體伽瑪?shù)丁?，可達(dá)到手術(shù)刀式的“靶向”治療效果。李聰?shù)萚12]研究報(bào)道，手術(shù)聯(lián)合125I粒子植入治療口腔頜面ACC患者，3年局部控制率、無(wú)瘤生存率分別為90.0%、73.9%，本文研究中，隨訪3年，觀察組ACC患者緩解率、疾病控制率分別為82.93%、92.86%，說(shuō)明手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療ACC患者效果值得肯定。

ACC發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，但可以肯定是，ACC屬于一種具有高度生長(zhǎng)發(fā)育轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤。VEGF可通過(guò)增強(qiáng)血管通透性等途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與新生毛細(xì)血管網(wǎng)的建立。也可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖等途徑，促進(jìn)新生毛細(xì)胞血管的形成[13]。bFGF為成纖維細(xì)胞有絲分裂原，可通過(guò)促進(jìn)血管生成等途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。MMP-9可通過(guò)降解細(xì)胞外基膜、誘導(dǎo)VEGF釋放等途徑，促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲[14]。相關(guān)研究表明，ACC患者血清VEGF、bFGF、MMP-9含量異常升高，且升高程度與ACC病理分級(jí)明顯相關(guān)[15]。125I粒子照射射線能直接作用于生物大分子，促進(jìn)生物大分子的電離，破壞具有生命功能的核酸、蛋白質(zhì)和酶等機(jī)體物質(zhì)。也可通過(guò)作用于水產(chǎn)生一系列輻射分解產(chǎn)物，間接作用于生物大分子，誘導(dǎo)其物理與化學(xué)變化。同時(shí)電離輻射也可誘導(dǎo)腫瘤供血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，阻斷腫瘤血供，造成局部性壞死?；A(chǔ)研究表明，125I能有效抑制涎腺ACC模型大鼠成瘤細(xì)胞中MMP-2、VEGF的表達(dá)[16]。本文研究中，治療6個(gè)月，觀察組患者血清VEGF、bFEG、MMP-9含量低于對(duì)照組，郭潔等[17]將125I粒子置入應(yīng)用于肝癌切入術(shù)后患者(30例)，也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道，說(shuō)明手術(shù)聯(lián)合125I粒子可能通過(guò)降低血清VEGF、bFEG、MMP-9含量，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的目的。

本文研究結(jié)果表明，手術(shù)聯(lián)合125I粒子治療可能通過(guò)降低血清VEGF、bFEG、MMP-9含量，抑制腫瘤生長(zhǎng)等途徑，達(dá)成提高口腔涎腺ACC患者臨床療效的目的。需要指出的是，本文僅僅分析了手術(shù)聯(lián)合I粒子治療影響ACC患者相關(guān)生長(zhǎng)因子的表象，尚缺乏具體路徑的深入分析，同時(shí)也缺乏臨床療效與VEGF、bFEG、MMP-9的相關(guān)性分析，需要后續(xù)研究中不斷完善。