姚玉萍，張 靖，張世卿，陳麗萍，李 丹，王書華

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，腹瀉是欠發(fā)達(dá)地區(qū)兒童的主要病因和死因，每年死于腹瀉相關(guān)疾病約156.6萬人[1]。而輪狀病毒引起的兒童腹瀉每年超過一億人次，有1/4～1/2需要住院治療，死亡率達(dá)6.1萬，亞洲大多數(shù)國(guó)家每年死于腹瀉的住院患兒中40%～50%由輪狀病毒引起[2]。埃塞俄比亞兒童腹瀉患病率約22%，因腹瀉死亡兒童占兒童死亡總?cè)藬?shù)的13%左右，其患病率高與所處環(huán)境的衛(wèi)生條件有關(guān)[3]。據(jù)報(bào)道，2017年，5歲以下兒童約23%存在發(fā)育不良，發(fā)育不良與水、衛(wèi)生狀況和腸道健康相關(guān)，是飲食攝入不足及反復(fù)感染的結(jié)果，衛(wèi)生條件改善后腹瀉發(fā)生率降低、發(fā)育不良隨之下降[4]。我國(guó)部分省份的腹瀉發(fā)病率顯示：每人0.17～0.70次/年，年齡在5歲以下人群則為每人2.50～ 3.38次/年[5]。城市發(fā)病率低于農(nóng)村，此與家庭衛(wèi)生條件及個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣相關(guān)[6]。2013—2019年浙江省十一市的公共衛(wèi)生事件顯示，腹瀉疫情發(fā)生大多與病毒感染相關(guān)，主要與諾如病毒、流感病毒、沙門菌等相關(guān)，且有學(xué)校聚集現(xiàn)象[7]。

1 腹瀉病因及病理機(jī)制

腹瀉病因可分為感染性和非感染，感染由病毒、細(xì)菌、寄生蟲等引起，非感染性由藥物、食物、過敏等引起[8]。腹瀉按病理機(jī)制可分為腸動(dòng)力紊亂性腹瀉、滲透性腹瀉、滲出性腹瀉和分泌性腹瀉，單獨(dú)或共同引起消化功能障礙、吸收和分泌紊亂，使消化道內(nèi)水和電解質(zhì)運(yùn)輸障礙，最終導(dǎo)致胃腸道的乳糖和食物的分解不充分、消化液消化酶分泌異常，未充分消化的乳食與過多的水混雜排出體外，從而引發(fā)腹瀉[9]。

2 鋅制劑的運(yùn)用

急性腹瀉治療指南建議，兒童的急性感染性腹瀉不僅需要補(bǔ)液還應(yīng)注重補(bǔ)充鋅。發(fā)生急性腹瀉時(shí)，鋅隨大便丟失過多而致負(fù)平衡，足量補(bǔ)鋅(<6月齡患兒10 mg/d，>6月齡患兒20 mg/d，療程為10～14 d)對(duì)治療和預(yù)后均具有一定作用。單質(zhì)鋅10 mg相當(dāng)于葡萄糖酸鋅70 mg和硫酸鋅50 mg，臨床上應(yīng)注意換算以達(dá)到規(guī)定劑量[10]。牛傳志等[11]對(duì)100例腹瀉患兒進(jìn)行研究，在補(bǔ)液條件下對(duì)照組運(yùn)用蒙脫石散保留灌腸，試驗(yàn)組比對(duì)照組多給予患兒口服葡萄糖酸鋅，得出兩組有效率分別為100.00%、80.00%，試驗(yàn)組的有效率、證候積分、清蛋白和血紅蛋白水平較對(duì)照組更有優(yōu)勢(shì)。蒙脫石散對(duì)損傷的腸道黏膜具有修復(fù)和保護(hù)作用，還可以吸附病原體而減少對(duì)機(jī)體的侵襲；葡萄糖酸鋅可促進(jìn)細(xì)胞再生而修復(fù)腸道，調(diào)節(jié)腸黏膜對(duì)鈉、水的吸收而使腸道內(nèi)水、電解質(zhì)含量下降，改善糞質(zhì)，同時(shí)引起腸黏膜邊緣酶數(shù)量變化使產(chǎn)生的免疫球蛋白增加從而提高免疫，緩解癥狀[12]。

2.1 輪狀病毒性腹瀉

輪狀病毒性腹瀉因輪狀病毒主要作用于小腸細(xì)胞，使消化糖類的酶的數(shù)量及活性均降低，糖類聚集因滲透作用致腸內(nèi)水分增多；此外，病毒刺激細(xì)胞分泌，破壞其結(jié)構(gòu)，減少吸收，腸腔的糖類、水液及電解質(zhì)集聚而成瀉[13]。鄧衍圣等[14]治療輪狀病毒腸炎，對(duì)照組予蒙脫石散、微生態(tài)制劑(如培菲康)、消旋卡多曲顆粒治療，治療組加用葡萄糖酸鋅，治療組在總有效率、治療時(shí)間、縮短病程等方面均優(yōu)于對(duì)照組。消旋卡多曲可抑制外周腦啡肽酶，減緩腸道內(nèi)腦啡肽的降解、減少水和電解質(zhì)分泌入腸道。鋅制劑的主要作用是增強(qiáng)機(jī)體免疫、促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞再生、調(diào)節(jié)消化酶、修復(fù)腸道黏膜、改善腸道吸收功能。蔣茂林等[15]對(duì)甘草鋅治療病毒性腹瀉進(jìn)行研究，兩組均進(jìn)行對(duì)癥支持治療及雙歧桿菌三聯(lián)活菌片，對(duì)照組加服蒙脫石散，治療組加服甘草鋅合蒙脫石散，結(jié)果治療組的療效、鋅水平、免疫指標(biāo)、腸道乳酸桿菌及雙歧桿菌水平均高于對(duì)照組，而體內(nèi)炎性因子指標(biāo)及大腸埃希菌水平較對(duì)照組低，因此可以認(rèn)為鋅劑的應(yīng)用通過促進(jìn)人體免疫的恢復(fù)、提高有益菌水平、降低致病菌水平從而輔助治療腹瀉。大腸埃希菌主要產(chǎn)生腸毒素引起分泌增加形成水樣瀉，鋅可降低致病性大腸桿菌毒力因子的表達(dá)，減少細(xì)菌對(duì)細(xì)胞的黏附作用，降低其致病性[16]。

2.2 抗生素相關(guān)性腹瀉

抗生素運(yùn)用范圍廣泛，治療病種繁多，但也易引起不良反應(yīng)，其中就包括抗生素相關(guān)性腹瀉?？股叵嚓P(guān)性腹瀉是由于抗生素的不當(dāng)使用或長(zhǎng)期使用引發(fā)的腹瀉，主要是抗生素破壞了腸道的屏障作用、打破了腸道微生態(tài)平衡，腸道代謝紊亂而發(fā)生腹瀉[17]。曲華等[18]對(duì)比不同鋅劑治療抗生素相關(guān)性腹瀉的效果，在控制飲食、補(bǔ)液、運(yùn)用微生態(tài)制劑和腸黏膜保護(hù)劑等基礎(chǔ)上，治療組、對(duì)照組分別予鋅硒寶片和葡萄糖酸鋅治療，療效對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在預(yù)防腹瀉復(fù)發(fā)及嘔吐等癥狀消失時(shí)間方面，鋅硒制劑更具優(yōu)勢(shì)。朱云霏[19]的研究是以4組對(duì)比，分別是：基礎(chǔ)治療的δ組，基礎(chǔ)治療合新型益生菌制劑布拉氏酵母菌散的α組，基礎(chǔ)治療合賴氨葡鋅顆粒的β組，基礎(chǔ)治療、布拉氏酵母菌散合賴氨葡鋅顆粒的γ組。結(jié)果顯示，γ組的聯(lián)合治療效果較好。布拉氏酵母菌散可調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕炎癥、恢復(fù)腸道屏障而止瀉，賴氨葡鋅具有保護(hù)消化道黏膜、提高機(jī)體免疫、調(diào)節(jié)消化相關(guān)激素分泌的作用，故兩藥合用的效果更好。

2.3 遷延性腹瀉

持續(xù)時(shí)間超過兩周未滿兩月的腹瀉為遷延性腹瀉，與酶、免疫因素、感染、藥物等有關(guān)，原因較復(fù)雜，主要機(jī)制為腸黏膜的持續(xù)性損傷，可伴隨其他疾病發(fā)生。趙亮等[20]治療遷延性腹瀉時(shí)，兩組均予基礎(chǔ)治療，治療組另加用葡萄糖酸鋅口服液，對(duì)兩組的免疫指標(biāo)進(jìn)行觀察分析。結(jié)果顯示，治療組外周血的CD4+、CD4+/CD8+水平明顯較高，CD8+水平明顯較低，血清IgG、IgA、IgM水平較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明血清T細(xì)胞亞群值及免疫球蛋白量均趨于良性發(fā)展，促進(jìn)機(jī)體免疫功能，利于病原的去除。劉春蘭[21]觀察了鋅硒寶合微生態(tài)制劑治療遷延性腹瀉，對(duì)照組予常規(guī)治療合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上服鋅硒寶片。結(jié)果治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，其血清CD3+、CD4+水平高于對(duì)照組，治療組患兒免疫水平優(yōu)于對(duì)照組，表明鋅硒寶片可改善機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，從而促進(jìn)腹瀉恢復(fù)。對(duì)于遷延性腹瀉，口服鋅制劑不僅可以使機(jī)體腹脹癥狀迅速緩解，還利于體內(nèi)鋅水平恢復(fù)，從而預(yù)防缺鋅的不利影響[22]。

2.4 慢性腹瀉

易伴發(fā)生長(zhǎng)發(fā)育障礙、營(yíng)養(yǎng)不良等，且病程超過2個(gè)月的腹瀉為慢性腹瀉[8]。董靜等[23]研究慢性腹瀉的治療，對(duì)照組口服布拉氏酵母菌散劑，治療組予賴氨葡鋅顆粒合布拉氏酵母菌散劑，治療2周后進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)治療組有效率優(yōu)于對(duì)照組，在緩解乏力、改善食欲等的治療時(shí)間方面更具優(yōu)勢(shì)；兩組均能使白細(xì)胞介素(IL)-8、IL-10、C反應(yīng)蛋白降低，且治療組IL水平更低。結(jié)果提示治療后炎癥趨于緩解，疾病好轉(zhuǎn)。

3 小 結(jié)

兒童缺鋅發(fā)生率高，危害較大[24]，但人體內(nèi)的鋅不能進(jìn)行儲(chǔ)存，只能通過食物攝入經(jīng)胃腸吸收維持動(dòng)態(tài)平衡，因此缺鋅能很快通過血清鋅指標(biāo)反映出來。當(dāng)兒童攝食不均衡或患病時(shí)引起鋅吸收障礙，打破身體的鋅平衡即可引起體內(nèi)鋅含量不足[25]，而體內(nèi)鋅含量不達(dá)標(biāo)者易發(fā)生腹瀉，而暴瀉及久瀉會(huì)引起鋅丟失過多、進(jìn)食減少鋅攝入不足從而加重低鋅狀況；因此，在腹瀉治療方面，除了予以常規(guī)補(bǔ)充電解質(zhì)外，還需補(bǔ)鋅來輔助治療。鋅制劑的應(yīng)用可降低腹瀉的次數(shù)，減少總體便量，縮短腹瀉的持續(xù)時(shí)間，降低持續(xù)性腹瀉的發(fā)生率，改善腹瀉對(duì)人體帶來的不利影響。鋅制劑主要用于治療輪狀病毒性腹瀉，目前常用鋅制劑包括葡萄糖酸鋅、葡萄糖鋅鈣、甘草鋅，以及鋅硒制劑。臨床上常配合其他藥物共同使用，單獨(dú)應(yīng)用較少，主要從調(diào)節(jié)消化酶、腸道屏障、免疫，影響腸道通透性，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞功能和電解質(zhì)平衡等方面來治療腹瀉。鋅制劑不僅用于治療各種類型的腹瀉，也對(duì)腹瀉的預(yù)防有效。鋅與腹瀉兩者之間相互影響，其關(guān)系主要涵蓋以下幾個(gè)方面。

3.1 腹瀉對(duì)鋅水平的影響

腹瀉患兒的血清鋅敏感度高，體內(nèi)免疫球蛋白水平、血清鋅和發(fā)鋅水平均低于同齡正常兒童[26]?；几腥拘愿篂a兒童血液中的T淋巴細(xì)胞亞群較正常兒童低，給予補(bǔ)鋅治療后，T細(xì)胞亞群值較對(duì)照組變化明顯，表明補(bǔ)鋅可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞亞群值趨于正常，而T細(xì)胞參與人體的細(xì)胞免疫，所致清除體內(nèi)病原，利于腹瀉康復(fù)[27]。各種原因所致腹瀉均會(huì)引起消化功能減弱，鋅吸收不良、排出增多，從而導(dǎo)致血清鋅元素水平的下降[28]。慢性及遷延性腹瀉者的腸黏膜長(zhǎng)期受致病因素刺激，腸道免疫系統(tǒng)處于過度刺激狀態(tài)，腸道內(nèi)部發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，通透性增強(qiáng)，炎癥狀態(tài)加劇，引發(fā)包括鋅在內(nèi)的物質(zhì)吸收不良致使機(jī)體營(yíng)養(yǎng)匱乏，而營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)又影響了腸道細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，形成惡性循環(huán)[4]。

3.2 鋅對(duì)腸道結(jié)構(gòu)方面的屏障作用

鋅間接參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等過程，對(duì)于維持細(xì)胞膜及細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性有一定作用，缺鋅情況下無法進(jìn)行細(xì)胞增殖[29]。腸道功能的正常發(fā)揮離不開腸道屏障，腸道屏障可阻止病原經(jīng)腸道侵襲人體。其中腸道的機(jī)械屏障需要鋅參與，鋅以細(xì)胞間的緊密連接方式來加強(qiáng)腸道屏障，降低細(xì)胞通透性。鋅穩(wěn)態(tài)失衡影響腸上皮細(xì)胞，可致腸道屏障破壞，進(jìn)而影響腸道菌群；缺鋅會(huì)引起腸上皮細(xì)胞功能障礙引發(fā)腹瀉。補(bǔ)鋅可使腸道上皮細(xì)胞的凋亡減少、增殖增加[30]，維持腸道完整性，調(diào)節(jié)腸道菌群，減少腹瀉發(fā)生，改善免疫；同時(shí)防止腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)從而減少了細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入體循環(huán)而誘發(fā)身體其他部位感染[16]。Purnasari等[31]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鋅可以增加腸黏膜厚度、絨毛高度，改善大鼠營(yíng)養(yǎng)水平，增加下頜下腺中顆粒曲管細(xì)胞數(shù)量，而該細(xì)胞中含有的活性肽可促進(jìn)上皮細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞增殖，可作用于小腸黏膜，調(diào)節(jié)其運(yùn)動(dòng)、分泌及局部血液循環(huán)等[32]。

3.3 鋅對(duì)腸道免疫的作用

鋅通過調(diào)節(jié)腸道lgA分泌而改善免疫[12]。營(yíng)養(yǎng)不良、疾病等原因?qū)е律眢w缺鋅均會(huì)使促炎細(xì)胞因子水平增加，降低機(jī)體的免疫能力使感染風(fēng)險(xiǎn)增加。鋅離子參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，缺鋅會(huì)使免疫系統(tǒng)傳導(dǎo)信號(hào)受限，產(chǎn)生細(xì)胞因子受到影響。鋅缺乏引起淋巴細(xì)胞不足。自然殺傷細(xì)胞活性下降、單核細(xì)胞毒性增加，并對(duì)中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞的成熟及功能發(fā)揮產(chǎn)生不利影響，影響機(jī)體清除病原的能力[33-34]。

3.4 鋅對(duì)消化酶的影響

人體200種酶的合成需要鋅參與，鋅可作用于80多種酶的活化，鋅對(duì)人體的重要性在于它在酶代謝過程中的作用，人體內(nèi)多種酶的輔因子均有鋅，鋅參與構(gòu)成部分酶的結(jié)構(gòu)、使酶活化，調(diào)節(jié)各器官系統(tǒng)功能。酶活性受到鋅影響，體內(nèi)鋅含量不足，則消化相關(guān)的酶活性降低，胃腸吸收障礙[35]。大鼠鋅缺乏使食欲減退及體質(zhì)量下降，影響空腸黏膜刷狀緣肽酶活性下降而使消化道消化吸收蛋白質(zhì)的能力減弱[36]。浙江大學(xué)的一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中，將處于生長(zhǎng)期的大鼠分別予低鋅、足量鋅、高鋅喂養(yǎng)，各組比較發(fā)現(xiàn)低鋅組體質(zhì)量增加及攝食量均較少。在酶活性方面：乳糖酶、蔗糖酶、脂肪酶活性不受鋅水平的影響，麥芽糖酶活性與鋅水平有一定關(guān)系。缺鋅對(duì)蛋白酶、淀粉酶活性有抑制作用，蛋白酶和淀粉酶用于消化蛋白質(zhì)和碳水化合物，二者作為身體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其消化吸收不足則影響身體能量供應(yīng)和生長(zhǎng)發(fā)育[37]。

適量補(bǔ)充鋅對(duì)腸道微生物具有保護(hù)作用，從而維持正常腸道菌群的作用。然而，膳食中過量補(bǔ)充鋅會(huì)顯著增加了艱難梭菌毒素水平，加重梭狀芽孢桿菌感染，促進(jìn)病原菌的生長(zhǎng)繁殖，并使其活性增強(qiáng)、致病力增加，超過宿主蛋白的鋅結(jié)合能力，破壞機(jī)體的免疫機(jī)制，從而引發(fā)疾??；此外，鋅金屬味較重、口感欠佳，口服時(shí)易發(fā)生嘔吐；因此臨床上應(yīng)盡可能滿足鋅的治療需求又不產(chǎn)生不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，兒童日需2～5 mg的膳食補(bǔ)充劑量，對(duì)于6個(gè)月齡以上的腹瀉者相較于20 mg的治療劑量，5或10 mg劑量更佳，同樣可達(dá)到治療效果并降低的嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率[38]。故臨床上應(yīng)嚴(yán)格控制鋅制劑的應(yīng)用劑量、選擇合適的劑型，來減少對(duì)機(jī)體產(chǎn)生負(fù)面影響。