劉文丹 鄒琰 杜偉峰

惡性淋巴瘤是一種起源于淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織的血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，起病較隱匿， 進(jìn)展迅猛且易誤診或漏診[1]，對(duì)人類健康和生命造成嚴(yán)重威脅，因此早期診斷顯得格外重要。隨著醫(yī)療水平的迅速發(fā)展,借助血清腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行疾病的早期檢測,已成為醫(yī)學(xué)研究方向的熱點(diǎn)[2]。血清腫瘤標(biāo)志物在淋巴瘤診斷及病情監(jiān)測、復(fù)發(fā)及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值得到普遍重視，其中惡性腫瘤特異生長因子(TSGF)、乳酸脫氫酶(LDH)、糖類抗原125、血清鐵蛋白(SF)較常用，其與淋巴瘤分期、國際預(yù)后指數(shù)、腫瘤侵襲傾向、腫瘤負(fù)荷、腫瘤增殖活性具有密切相關(guān)性[3-5]?；诖耍狙芯客ㄟ^分析淋巴瘤患者的血清腫瘤標(biāo)志物(TSGF、LDH、CA125、SF)的水平變化及聯(lián)合檢測，探討上述指標(biāo)在淋巴瘤患者的早期診斷與分型預(yù)測中的臨床價(jià)值和效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月至2018年3月收治的門診及住院初診為淋巴瘤患者107例為淋巴瘤組，患者經(jīng)臨床及組織病理活檢確診為淋巴瘤,其中男66例，女41例；平均年齡(42.9± 13.1)歲；病理分型：霍奇金淋巴瘤36例，非霍奇金淋巴瘤71例。需排除合并有上呼吸道感染、發(fā)熱等炎癥干擾的淋巴瘤患者。另選取同期我院健康體檢者133例為對(duì)照組，其中男78例，女55例；平均年齡(44.2± 10.1)歲。2組年齡和性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 采集受試者空腹靜脈血，2 h內(nèi)離心分離血清，并提取上清液送檢采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)及 電化學(xué)發(fā)光法 (ECLIA) 對(duì)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測，試劑為廠家提供的相應(yīng)配套試劑。腫瘤標(biāo)志物及其參考范圍：TSGF：<64 U/ml,CA125：0～35 U/ml，血清鐵蛋白(SF)22～336 μg/L。

2 結(jié)果

2.1 淋巴瘤組和健康對(duì)照組患者血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比較 淋巴瘤組與健康對(duì)照組血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比較

2.2 ROC曲線分析TSGF、LDH、CA125、SF輔助淋巴瘤診斷效能 通過MedCalc軟件繪制ROC曲線分析TSGF、LDH、CA125、SF輔助淋巴瘤的診斷價(jià)值。通過MedCalc軟件分別得到單項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)的ROC曲線圖，分別計(jì)算出各腫瘤標(biāo)志物的靈敏度、特異度、約登指數(shù)、曲線下面積和最佳截?cái)嘀?。通過ROC曲線分析，對(duì)于LDH最佳截?cái)嘀禐?78，靈敏度為79.37%，特異度75.91%；對(duì)于TSGF曲線下面積為0.726，靈敏度為86.71%，特異度65.80%。見圖1，表2。

圖1 TSGF、CA125、LDH、SF診斷淋巴瘤的ROC曲線

表2 TSGF、LDH、CA125和SF的診斷價(jià)值

2.3 ROC曲線分析TSGF、LDH、CA125、SF三者或四者聯(lián)合輔助淋巴瘤診斷效能分析 MedCalc軟件進(jìn)行Logistic回歸，生成預(yù)測指標(biāo)后再進(jìn)行ROC曲線分析，比較AUC分析單/多指標(biāo)聯(lián)合輔助淋巴瘤診斷效能。結(jié)果顯示，TSGF、LDH、CA125、SF三者或四者聯(lián)合輔助淋巴瘤診斷，AUC比各項(xiàng)單指標(biāo)檢測均明顯增加(P<0.01)。三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測組合相互比較，以 TSGF+ LDH+SF組合AUC值最大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。四項(xiàng)指標(biāo)組合與TSGF+ LDH+SF組合比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明三/四個(gè)指標(biāo)聯(lián)合優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測，TSGF、LDH、SF聯(lián)合為推薦最佳組合，但未發(fā)現(xiàn)此最佳組合(TSGF+ LDH+SF)聯(lián)合應(yīng)用CA125后能增加AUC值面積。見表3。

表3 TSGF、LDH、CA125、SF聯(lián)合輔助淋巴瘤診斷的效能分析

2.4 TSGF、LDH、CA125、SF對(duì)于不同病理類型淋巴瘤的輔助診斷效能 確診為淋巴瘤的患者，按病理類型進(jìn)行效能分析?；羝娼鹆馨土龈黜?xiàng)指標(biāo)的AUC面積無明顯差異(P<0.05)；非霍奇金淋巴瘤，CA125的AUC面積最大，與TSGF、LDH、SF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4，圖2。

表4 TSGF、LDH、CA125、SF輔助不同病理類型淋巴瘤的診斷效能

霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤

3 討論

惡性淋巴瘤是來源于造血淋巴組織的一組異質(zhì)性腫瘤，雖然部分類型表現(xiàn)為惰性，但是幾乎所有淋巴瘤均具有惡性潛質(zhì)[6]。惡性淋巴瘤的確診主要依據(jù)組織病理學(xué)，腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞免疫表型等數(shù)據(jù)才能對(duì)惡性淋巴瘤作出較為合理有效的診斷[7]，近年，一些血清腫瘤標(biāo)志物成為學(xué)者研究的熱點(diǎn)[8]。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物作為無創(chuàng)性檢測手段，在淋巴瘤的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估等方面起到重要作用。

TSGF是臨床檢驗(yàn)惡性腫瘤的指標(biāo)之一，在惡性腫瘤形成和生長的初期,TSGF通過促進(jìn)腫瘤病灶周圍毛細(xì)血管生成來促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的形成、生長和增殖[9]。 相關(guān)研究表明TSGF可以作為惡性血液病的腫瘤標(biāo)記物,并對(duì)惡性血液病診斷鑒別及臨床化療療效評(píng)估均有一定的參考價(jià)值[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤患者血清TSGF水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，揭示了血清TSGF水平與淋巴瘤具有緊密的關(guān)系，與相關(guān)文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致。

CA125是卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的重要腫瘤標(biāo)志物，在部分惡性腫瘤中也有不同升高，在淋巴瘤患者的診斷及病情評(píng)估中同樣有效。 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在非霍奇金淋巴瘤患者中骨髓受累及國際預(yù)后指數(shù)等與血清CA125 水平升高相關(guān)，CA125 的水平升高與疾病侵襲性密切相關(guān)[12]。本研究結(jié)果證明惡性淋巴瘤患者血清CA125水平高于健康體檢者。且在不同病理類型的淋巴瘤輔助診斷效能的比較中，CA125輔助非霍奇金淋巴瘤的效能最佳，與文獻(xiàn)報(bào)道[12]一致。

LDH 在機(jī)體發(fā)生惡性腫瘤病變時(shí)，其血清含量也會(huì)異常升高，這與腫瘤細(xì)胞糖酵解作用增強(qiáng)具有一定的相關(guān)性，且其表達(dá)水平和非霍奇金淋巴瘤腫瘤負(fù)荷大小關(guān)系密切，與非霍奇金淋巴瘤患者臨床分期存在顯著正相關(guān)關(guān)系[13]。本研究也顯示，惡性淋巴瘤患者血清LDH顯著升高，與文獻(xiàn)報(bào)道[14]基本一致。LDH水平增高提示腫瘤負(fù)荷增大，可作評(píng)估淋巴瘤病情的一個(gè)輔助診斷指標(biāo)。

SF 是一種由肝臟合成的糖蛋白，為惡性腫瘤的輔助性評(píng)估指標(biāo)， 在多數(shù)腫瘤的病情進(jìn)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸中均起著重要作用[15]。SF 現(xiàn)已成為輔助診斷眾多惡性腫瘤(如肝癌、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等)的指標(biāo)之一，對(duì)于腫瘤性疾病的病情及預(yù)后評(píng)估有重要意義[16]。

本研究根據(jù)TSGF、LDH、CA125、SF的ROC曲線面積大小，發(fā)現(xiàn)上述血清標(biāo)志物均對(duì)淋巴瘤具有一定的診斷價(jià)值，且在本試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了適當(dāng)?shù)淖罴呀財(cái)嘀?，?duì)淋巴瘤的診療具有顯著的促進(jìn)作用。

TSGF、LDH、CA125、SF輔助淋巴瘤診斷，聯(lián)合使用更能顯著提高對(duì)淋巴瘤診斷的效能。通過 ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)， TSGF+ LDH+SF三指標(biāo)聯(lián)合診斷淋巴瘤的價(jià)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一指標(biāo)的診斷價(jià)值。

另外，本實(shí)驗(yàn)中通過TSGF、LDH、CA125、SF對(duì)于不同病理類型的淋巴瘤輔助診斷效能的比較，發(fā)現(xiàn)CA125對(duì)于非霍奇金淋巴瘤診斷的針對(duì)性，聯(lián)合檢測CA125優(yōu)勢在于對(duì)于非霍奇金淋巴瘤輔助診斷效能最佳。因此也是聯(lián)合應(yīng)用四指標(biāo)的重要原因。國家生物醫(yī)學(xué)分析中心也建議，當(dāng)病理類型未知時(shí)， 檢測所有相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，本實(shí)驗(yàn)推薦聯(lián)合應(yīng)用四項(xiàng)指標(biāo)。