丁立瑩, 周晶晶, 徐海燕, 仲飛燕, 楊紅生, 陳海生

南通大學附屬海安醫(yī)院(海安市人民醫(yī)院)胸外科(江蘇南通 226600)

肺癌是發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤，對人們的生活質量和生命均有嚴重的影響[1]。肺癌可分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細胞肺癌，NSCLC占肺癌的80%～85%，其較為常見的病理類型是腺癌和鱗癌[2]。據報道，NSCLC具有細胞分裂慢的特點，但由于早期缺乏典型癥狀，80% NSCLC患者確診時已處于中晚期，而中晚期患者中約有40%～50%患者已存在轉移性病灶[3]。目前，手術治療是NSCLC的主要治療方式，臨床調查顯示，NSCLC術后感染發(fā)生率約為10%～20%[4]。有研究顯示，老年NSCLC患者，由于自身抵抗力差，術中侵入性操作多，術后康復時間長，其術后醫(yī)院感染風險明顯增加[5]。目前研究較多的是logistic回歸模型分析影響NSCLC患者術后醫(yī)院感染的危險因素，可篩選影響NSCLC患者術后醫(yī)院感染的高危因素[6]。但尚不能個體化精準預測NSCLC患者術后醫(yī)院感染風險。列線圖模型可個體化精準預測某類不良事件發(fā)生概率，NSCLC患者術后醫(yī)院感染列線圖模型可為早期實施預防醫(yī)院感染措施提供理論支持[7]。因此，本研究將探討NSCLC患者術后醫(yī)院感染的危險因素，并構建個體化預測非小細胞肺癌術后醫(yī)院感染的列線圖模型，為臨床識別此類患者的術后感染及開展相應護治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2018年6月至2021年6月本院收治的NSCLC患者428例為建模組，其中，男262例、女166例，年齡40～80歲、平均(60.50±9.88)歲，TNM分期為Ⅰ期132例、Ⅱ期167例、Ⅲ期129例，病理分型為腺癌178例、鱗癌250例。以2019年12月至2021年12月本院收治的NSCLC患者184例為驗證組。本研究經本院倫理委員會批準同意(NO.201805104)，患者及家屬知情同意。

納入標準：(1)經病理學試驗確診為NSCLC并行手術治療者；(2)術前未見感染者；(3)入院前1個月無抗生素用藥史者。

排除標準：(1)合并肝、腎功能障礙者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)長期TNM分期為Ⅳ期者；(4)有精神疾病用藥史者。

感染診斷標準：患者醫(yī)院感染診斷依據2001年發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標準》[8]。依據術后醫(yī)院感染發(fā)生情況，將患者分為醫(yī)院感染組62例，非醫(yī)院感染組366例。

1.2 臨床資料收集 收集入組患者人口學資料(性別、年齡、體質指數、吸煙史、飲酒史)、臨床資料(高血壓、高脂血癥、糖尿病、TNM分期、病理類型、手術時間、術中失血量、侵入性操作、術前新輔助化療次數及是否進行術前新輔助免疫治療等)、實驗室指標(白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、C-反應蛋白、球蛋白、白蛋白、血紅蛋白)數據。

1.3 病原菌鑒定 收集術后醫(yī)院感染患者術后感染部位的樣本，采集后立即送檢，用全自動微生物鑒定儀(JD6K3402)檢測病原菌分布情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，計數資料以例描述，兩組間比較采用2檢驗。Logistic回歸分析影響NSCLC術后醫(yī)院感染的危險因素。將確定的危險因素引入R3.6.3軟件及rms程序包，構建預測NSCLC術后醫(yī)院感染的列線圖模型。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗與校準曲線評估其一致性，繪制受試者工作特征(ROC)曲線及計算ROC曲線下面積(AUC)評估其區(qū)分度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 建模組醫(yī)院感染病原菌分布 建模組428例NSCLC患者中，發(fā)生術后醫(yī)院感染的有62例，發(fā)生率為14.49%，從62例術后醫(yī)院感染患者感染部位分離出86株病原菌，其中主要為革蘭陰性菌(54株，占62.79%)，見表1。

表1 建模組醫(yī)院感染病原菌分布

2.2 建模組和驗證組臨床資料比較 建模組和驗證組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 建模組和驗證組臨床資料比較 例

2.3 建模組NSCLC患者術后醫(yī)院感染的單因素分析 醫(yī)院感染組年齡為61～80歲、有糖尿病、侵入性操作、術前新輔助化療>2次、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期、接受術前新輔助免疫治療的比例明顯高于非醫(yī)院感染組(P<0.05)。醫(yī)院感染組年齡為61～80歲、糖尿病、侵入性操作、TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期、術前新輔助化療>2次及術前接受新輔助免疫治療是醫(yī)院感染的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 建模組NSCLC患者術后醫(yī)院感染的單因素分析 例

2.4 建模組NSCLC患者術后醫(yī)院感染的多因素logistic回歸分析 將NSCLC患者術后是否發(fā)生醫(yī)院感染作為因變量(未感染=0，感染=1)，將單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標(年齡、糖尿病、侵入性操作、TNM分期、術前新輔助化療次數、術前是否進行新輔助免疫治療)作為自變量，變量賦值方式見表4。多因素分析結果顯示，年齡為61～80歲、糖尿病、侵入性操作、術前新輔助化療>2次、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期、接受術前新輔助免疫治療是NSCLC患者術后醫(yī)院感染的危險因素(P<0.05)，見表5。

表4 變量賦值方式

表5 建模組NSCLC患者術后醫(yī)院感染的多因素分析

2.5 預測建模組NSCLC患者術后醫(yī)院感染的列線圖模型建立 使用R軟件構建NSCLC患者術后醫(yī)院感染的列線圖預測模型。各因素對NSCLC患者術后醫(yī)院感染的影響以分值形式呈現，年齡為61～80歲，24.5分；糖尿病，45分；侵入性操作，100分；TNM分期Ⅱ～Ⅲ期，24分，術前新輔助化療>2次，68.5分；術前新輔助免疫治療，26.5分。假如1例患者年齡為61～80歲(24.5分)，糖尿病(45分)，侵入性操作(100分)，術前新輔助化療≤2次(0分)，無術前新輔助免疫治療(0分)，即患者總分為169.5分，于總分坐標169.5分處做垂線，對應的預測概率約為52%，則該NSCLC患者術后醫(yī)院感染的預測值為52%，見圖1。

圖1 列線圖預測模型

2.6 預測NSCLC患者術后醫(yī)院感染的列線圖模型驗證 繪制ROC曲線評估模型的區(qū)分度，建模組AUC為0.738(95%CI：0.668～0.808)，驗證組AUC為0.894(95%CI：0.828～0.959)，區(qū)分度較優(yōu)。見圖2～3。NSCLC患者術后醫(yī)院感染列線圖預測模型的校準曲線。預測值與實際值基本一致，且Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，建模組2=7.151，P=0.520；驗證組2=8.668，P=0.371，一致性較好，見圖4～5。

圖2 建模組ROC曲線

圖3 驗證組ROC曲線

圖4 建模組校準曲線

圖5 驗證組校準曲線

3 討論

手術切除病灶是NSCLC治療的重要方法，早期NSCLC、轉移性晚期NSCLC等均可用手術延長患者的生存時間[9]。近年來，隨著手術操作技術的進步，外科手術從全肺切除發(fā)展為袖式肺葉切除，又進一步發(fā)展為保留健全的肺葉組織[10]。但手術可引起肺彈性回縮力降低等病理性改變，導致患者咳嗽不暢、痰液淤積在肺部，最終引起肺部感染[11]。本研究顯示，NSCLC患者術后醫(yī)院感染發(fā)生率為14.49%，術后感染以革蘭陰性菌為主，在分離培養(yǎng)病原菌后，銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌排位前4，與陳雙喜等[6]報道一致。

本研究對建模組多因素logistic回歸分析顯示年齡為61～80歲、糖尿病、侵入性操作、術前新輔助化療>2次、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期、術前進行新輔助免疫治療是NSCLC患者術后醫(yī)院感染的危險因素。高齡患者組織器官出現功能性退化，且支氣管黏膜防御能力也降低，在病原菌較多的醫(yī)院中，抵抗能力較低，加之患者經受侵入性操作可能較多，因此易發(fā)生醫(yī)院感染[12]。糖尿病患者體內長期處于高糖狀態(tài)，高血糖環(huán)境不僅為腫瘤細胞生長提供營養(yǎng)，同時可減弱肺巨噬細胞合成溶菌酶的能力，加劇機體慢性免疫損傷，降低機體對病原菌消滅和清除的能力[13]。還有研究指出，糖尿病患者可能存在不同程度的微循環(huán)血流供應障礙，影響機體應對炎癥的能力，并可降低傷口愈合的速度，因此對于糖尿病患者應該提高預防術后感染的意識[14]。在術前，部分中晚期NSCLC患者常接受術前新輔助化療，主要目的是減少腫瘤負荷，提高腫瘤的切除率并提高患者的生存率，而化療會同時殺傷造血干細胞，導致骨髓分泌造血干細胞受限，從而影響機體免疫功能；隨著患者化療周期增加，化療藥物的毒不良反應會進一步損傷機體免疫功能，因此術前新輔助化療是患者術后醫(yī)院感染的高危因素[15]。TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期的NSCLC腫瘤較大(最大徑>3 cm)且伴區(qū)域淋巴結轉移，通常合并阻塞性肺炎，并且區(qū)域淋巴結轉移通常意味著更長的手術時間以及更多的侵入性手術操作，因此術后醫(yī)院感染的發(fā)生概率更高[16]。近年，臨床上對于NSCLC晚期患者開展了術前新輔助免疫治療，免疫治療較化療有著更好的療效和更低的毒性，但免疫檢查點抑制劑對T細胞功能的激活會導致炎癥性不良事件的發(fā)生，有時可累計全身多個系統(tǒng)和器官(如免疫性肺炎、免疫性腸炎、皮膚相關不良反應等),同劉新志等[17]在結直腸癌患者接受術前新免疫治療圍術期及術后并發(fā)癥發(fā)生率升高的結論相近，在本研究中我們發(fā)現接受術前新輔助免疫治療的NSCLC患者術后有著更高的醫(yī)院感染發(fā)生率，并納入最終列線圖預測模型中。

本研究基于年齡、糖尿病、侵入性操作、術前新輔助化療次數、TNM分期、術前新輔助免疫治療等5項影響因素，構建預測NSCLC患者術后醫(yī)院感染的列線圖模型。列線圖可將多個影響因素進行整合，并將患者術后醫(yī)院感染的影響因素以分值形式量化，將各影響因素的量化分值相加總和與結局事件發(fā)生概率相對應，可預測患者術后醫(yī)院感染的概率，因此在臨床上有較大的預測價值[18]。列線圖顯示，年齡為61～80歲、糖尿病、侵入性操作、術前新輔助化療次數>2次、TNM分期Ⅱ～Ⅲ期、術前新輔助免疫治療分別對NSCLC患者術后醫(yī)院感染貢獻24.5、45、100、68.5、24和26.5分的影響權重。本研究對NSCLC患者術后醫(yī)院感染列線圖預測模型進行內外部驗證，顯示，建模組的AUC為0.738，驗證組的AUC為0.894，表明模型預測區(qū)分度良好。建模組、驗證組校正曲線預測值與實際值基本一致，表明模型一致性較好。

綜上所述，本研究基于年齡、糖尿病、侵入性操作、術前新輔助化療次數、TNM分期，術前新輔助免疫治療構建NSCLC患者術后醫(yī)院感染的列線圖模型，一致性、區(qū)分度及臨床適用性較好，為臨床識別此類患者術后醫(yī)院感染與及時開展相應的護治提供參考。但該項研究中模型構建及驗證均在同一醫(yī)學中心，且為回顧性分析，結果難免存在一定偏倚，后續(xù)需聯合多中心進行前瞻性研究以進一步驗證相關結論。

利益相關聲明：所有作者聲明，在課題研究和論文撰寫過程中不存在利益沖突，課題經費支持沒有影響論文觀點和對研究數據客觀結果的統(tǒng)計分析及其報道。

作者貢獻說明：丁立瑩負責數據分析整理以及論文撰寫、修改；周晶晶、徐海燕負責指導及論文審閱；仲飛燕負責數據收集及協助論文審閱；楊紅生負責分析、解釋數據；陳海生負責技術或材料支持、指導、支持性貢獻。